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La dyslipidémie et les maladies liées au vieillissement: protection par les acides gras oméga-3 Marine HANSE Séminaire RP2E 28 janvier 2010 EA4422 LIPIDES.

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1 La dyslipidémie et les maladies liées au vieillissement: protection par les acides gras oméga-3 Marine HANSE Séminaire RP2E 28 janvier 2010 EA4422 LIPIDES ET NEURODEGENERESCENCE DANS LA MALADIE DALZHEIMER

2 La maladie dAlzheimer - pathologie Normal Alzheimer Le peptide amyloïde-beta (Aβ)

3 La maladie dAlzheimer – facteurs de risque –Age –Sexe –Activité physique –Consommation dalcool et de tabac –Facteurs génétiques (1%) –Problème dhoméostasie lipidique => Obésité Chen et al, J Formos Med Assoc., 2009

4 Lhoméostasie lipidique – la phase postprandiale AGL Chylomicrons (CM) FOIE AGL Lipides alimentaires AGL Cœur Résidus de CM Muscle squelettique aux tissus périphériques par le système lipasique – hydrolyse des triglycérides en acides gras libres (AGL) au foie par les récepteurs lipoprotéiques Tissu adipeux Distribution des lipides alimentaires sous formes des chylomicrons

5 Dysrégulation de lhoméostasie lipidique – la dyslipidémie AGL Chylomicrons (CM) FOIE AGL Lipides alimentaires AGL Cœur Résidus de CM Muscle squelettique Tissu adipeux Excès des lipides stocké dans le tissu adipeux augmentation de masse grasse Dépôt lipidique au niveau aorte formation de plaques athérosclérotique Dysfonctionnement de la captation hépatique des lipides dorigine alimentaire

6 Lhoméostasie lipidique – le rôle dun nouveau récepteur hépatique le lipolysis stimulated lipoprotein receptor LSR AGL Chylomicrons (CM) FOIE AGL Lipides alimentaires AGL Cœur Résidus de CM Muscle squelettique Caractérisation dun nouveau modèle de souris qui exprime quun allèle du gène lsr : LSR +/- Tissu adipeux LSR TG (µg/fraction) N ° de fraction Chylomicrons VLDL LDL Contrôle LSR +/-

7 La souris LSR +/- un nouveau modèle animal de la dyslipidémie Temps (h) TG plasmatique (mg/dl) Repas LSR +/- Contrôle * ** *** clairance des lipides de la circulation lipides (triglycérides et cholestérol) dans le plasma masse corporelle et masse grasse avec lâge ou sous régime hyperlipidique Perte de lhoméostasie lipidique nouveau modèle de la dyslipidémie Yen et al, J. Biol. Chem., 2008 La lipémie post-prandiale LSR +/- :

8 Objectif I Comment influer sur la dyslipidémie Étude des facteurs nutritionnels ou endogènes régulant lexpression de LSR hépatique A.La leptine, une hormone sécrétée par le tissu adipeux A.Les acides gras oméga 3

9 A. La leptine module lexpression de LSR au niveau hépatique Stenger et al. en révision Immunoblot Leptine (ng/mL) LSR Erk1/2 pErk1/2 α-amanitine L PP JAK2 PP p-AKTp-ERK lsr transcription activation PD98059 nucleus LSR ObRb LSR Immunohistologie Contrôle 10 ng/mL leptine α-amanitine α -amanitine +10 ng/ml leptin Produite par le tissus adipeux Hormone de satiété Taux plasmatiques élevés chez les sujets obèses effet modulateur de lexpression protéique de LSR in vitro et in vivo

10 B. Les acides gras oméga 3 – le DHA (acide docosahexaénoïque) Oméga-3 C22:6 Huile de poisson gras (saumon, sardine, thon) Effet hypolipémiant effet modulateur de lexpression protéique de LSR in vitro Contrôle DHA (80µM) DHA µM LSR Immunoblot Immunohistologie

11 Les acides gras oméga 3 – le DHA (acide docosahexaénoïque) Neurones en apoptose (%) DHA - + Aβ AβAβ DHA + Aβ Voir poster A. Allouche (LIPIDOMIX) Oméga-3 C22:6 Huile de poisson gras (saumon, sardine, thon) constituant essentiel pour le maintient des fonctions cérébrales effets neuroprotecteurs Modèle cellulaire Modèle animal Souris Aβ Troubles cognitives DHA Protection de la capacité de mémoire Marqueur beta tubuline

12 Objectif II Caractériser les dysfonctions cognitives en relation avec laltération du statut et du métabolisme lipidique Questions à répondre: Souris LSR +/- dyslipidémiques – ont-elles des capacités cognitives diminuées lors du vieillissement ? Les souris LSR +/- sont-elles plus ou moins sensible à leffet toxique du peptide β-amyloïde? Quels facteurs nutritionnels influençant lhoméostasie lipidique pourraient impacter directement sur la capacité cognitive? Cholestérol, Acides gras – saturés (impact négatif) OU insaturés (oméga 3) (impact positif) Impact sur la fonction cognitive? cerveau LSR LSR tissu adipeux FOIE cœur - aorte CM Lipides alimentaires (DHA, cholestérol,…)

13 Perspectives Les résultats de ces travaux nous permettront : Déterminer le lien dyslipidémie troubles cognitifs / fonctions cérébrales lors du vieillissement –Linfluence des facteurs nutritionnels : oméga 3 (DHA, EPA) Élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques et/ou préventives pour la maladie dAlzheimer, basées sur le maintien, via lalimentation, dun statut lipidique adéquat, et ce plus particulièrement au cours du vieillissement stockage utilisation Homéostasie lipidique Alimentation: DHA Métabolisme lipides: LSR Fonctions cérébrales

14 Chercheurs et enseignants chercheurs: Directeur du laboratoire: PILLOT Thierry Directeur de thèse: YEN POTIN Frances OSTER Thierry OLIVIER Jean-Luc MALAPLATE-ARMAND Catherine KRIEM Badreddine Post-doctorants: STENGER Christophe YOUSSEF Ihsen Thésards: GARCIA Pierre DESBENE Cédric ALLOUCHE Ahmad AKBAR Samina HANSE Marine Ingénieurs et assistants: ESCANYE Marie-Christine KOZIEL Violette Techniciens: FISCHER Nicolas ROYER Laurent

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16 Toxicité du peptide β-amyloïde (Aβ) – modèle de la maladie dAlzheimer au stade précoce Neurones témoins Neurones exposés à Aβ In vitro, le peptide Aβ induit une mort cellulaire sur les cultures de neurones primaires de rats, se traduisant par une perte des fonctions synaptiques neuronales In vivo, linjection ICV du peptide Aβ chez la souris provoque une diminution des capacités mémorielles spatiales à court et long terme (Y-maze et piscine Morris) Live/dead

17 Objectif II Lobésité, un facteur de risque pour la maladie dAlzheimer est souvent associé avec une lipémie postprandiale élevée et la dyslipidémie Le maintien homéostasie lipidique est important pour la fonction neuronale Un régime riche en acides gras oméga 3 est associé avec une diminution de la risque de la maladie dAlzheimer Le DHA alimentaire diminue la dyslipidémie, et module lexpression protéique du LSR Questions à répondre: Les souris LSR +/- qui sont dyslipidémiques – ont-elles des capacités cognitives diminuées lors du vieillissement ? Quels facteurs nutritionnels qui influenent lhoméostasie lipidique pourraient impact directement sur la capacité cognitive? Acides gras – saturés (impact négatif) OU insaturés (oméga 3) (impact positif) Les souris LSR+/- - sont-elles plus ou moins susceptible à leffet toxique du peptide amyloïde beta? Étudier la relation entre la dyslipidémie et les fonctions cognitives


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