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Pathophysiology of Epilepsy Alfred Meurs Neurology UZ Gent BELGIUM IBRO-Sponsored Symposium on Epilepsy Ndera Hospital, Kigali, Rwanda September 23, 2013.

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1 Pathophysiology of Epilepsy Alfred Meurs Neurology UZ Gent BELGIUM IBRO-Sponsored Symposium on Epilepsy Ndera Hospital, Kigali, Rwanda September 23, 2013

2 Crise epileptique: ensemble de signes et symptomes transitoires, due a une decharge anormale, excessive et/ou hypersynchronisee dun groupe de neurones Fisher et al., Epilepsia 2005 excitation inhibition

3 ionique electrique neurotransmission chimique reseau neuronal organisation excitation vs. inhibition

4 Canaux ioniques voltage-dependants dans lepilepsie

5 neurone cellule excitable traitement et transmission dinformation gradients entre compartiment intra- et extracellulaire ouverture / fermeture canaux ioniques voltage-dependants alterations transitoires du potentiel membranaire potentiels locaux: PPSE & PPSI potentiel daction

6 3 Na + 2 K + ATP Gradients a travers la membrane dun neurone en repos K+K+ potentiel de repos: - 70 mV Na + K+K+ Na + extracellulaire K + intracellulaire gradiënt electrique = IC negatif

7 potentiels locaux – PPSE & PPSI INPUT

8 Iones – transmission electrique dinformation dans un neurone PPSI PPSE PPSI seuil de depolarisation -55mV -70mV temps PPSE potentiel membranaire PPSE

9 Le potentiel daction & les canaux ioniques voltage-dependants

10 Le potentiel daction – role des canaux ioniques voltage-dependants EC IC Na + EC IC EC IC K+K+ canaux potassiques voltage-dependants canaux sodiques voltage-dependants gedesactiveerd geactiveerd geïnactiveerdgeactiveerdgeïnactiveerd + gedesactiveerd periode refractaire

11 Role des canaux ioniques voltage-dependants dans lepilepsie

12 pointe interictale Correlat cellulaire dune pointe interictale: shift paroxysmal depolarisant potentiel membranaire Temps PDS

13 Canaux sodiques voltage-dependants – role dans lepilepsie

14 Wallace et al., Nat Gen 1998 SCN1A (Na v ) pore du canal ionique GEFS+ mutation alteration de la fonction Syndrome de Dravet (SMEI) mutation SCN1B ( β 1) GEFS+ role dans le gating du canal mutation Canaux sodiques voltage-dependants – role dans lepilepsie

15 PHT, CBZ, LTG, OXC, TPM site daction de MAEs Na + AED nombre de canaux disponibles Tijd Canaux sodiques voltage-dependants – role dans lepilepsie

16 K v x.x K+K+ EC IC Canaux potassiques voltage-dependants – role dans lepilepsie

17 Benign Familial Neonatal Convulsions mutatie KCNQ2 (K v 7.2)KCNQ3 (K v 7.3) M-type K + channels K v 7.2 K v 7.3 K v 7.2 repolarisation apres PA potentiel de repos Canaux potassiques voltage-dependants – role dans lepilepsie

18 retigabine site daction de MAEs AED EC IC EC IC K+K+ excitabilitee neuronale Canaux potassiques voltage-dependants – role dans lepilepsie

19 Canaux calciques voltage-dependants – lien entre potentiel daction & neurotransmission

20 modulation negative HVA VGCCs liberation de neurotransmetteurs lamotrigine, topiramate, oxcarbazepine en felbamate gabapentine, pregabaline ~ 2 subunit P/Q & N-type VGCCs Canaux calciques voltage-dependants – lien entre potentiel daction & neurotransmission

21 Neurotransmission et Epilepsie

22 Neurotransmission – transmission dinformation entre neurones synthese stockage dans vesicules liberation interaction avec recepteurs recapture et/ou degradation transport vesiculaire potentiel daction - VGCC - exocytose (pre-, post- ou extrasynaptique) transporteur (neuronal ou glial) ou enzymes

23 NT G-protëin coupled receptor (recepteur metabotrope) ligand-activated ion channel (recepteur ionotrope) Neurotransmission – transmission dinformation entre neurones

24 Na + Ca 2+ Na + AMPA/kainateNMDA PPSE rapide PPSE lent AMPA NMDA EC IC

25 Na + Ca 2+ Na + AMPA/kainateNMDA PPSE rapide PPSE lent EC IC domoic acid NMDA

26 AMPA/kainateNMDA EC IC felbamatetopiramate Na + Ca 2+ Na +

27 EC IC Cl - PPSI GABA A neurosteroïde benzodiazepine picrotoxine GABA fenobarbital valproate topiramate vigabatrin tiagabine

28 EC IC GABA A 2 mutation fonction dysinhibition GEFS+ ~ picrotoxine

29 EC IC Cl - PPSI GABA A GABA KCC2 Cl - K+K+ developpement Cl - PPSE Cl -

30 Glutamate et GABA – epilepsie durant le developpement

31 Neuropeptides et epilepsie Neuropeptide Y Somatostatin Galanin Angiotensin Dynorphin A CRF Substance P

32 Reseaux Neuronales et Epilepsie

33 reorganisation du reseau neuronale dans lepilepsie temporale + SH crises complex partieles +/- generalisation secondaire sclerose hippocampale

34 gyrus dentatus (granule cells) hilus (mossy cells) ECCA3CA1 basket cells GLU GABA GLU interneurones inhibitoires Le reseau neuronale hippocampale

35 gyrus dentatus (granule cells) hilus (mossy cells) ECCA3CA1 basket cells GLU GABA GLU interneurones inhibitoires sclerose hippocampale GLU basket cells dormant basket cellmossy fibre sprouting circuit recurrent excitatoire Reorganisation du reseau neuronale dans lepilepsie temporale

36 le reseau thalamo-corticale dans lepilepsie absence absence = perte passagere de letat de conscience pointes-ondes 3 Hz

37 Reseau thalamo-corticale dans le sommeil noyeau thalamique reticulaire neurones thalamocorticales cortex activation tonique veille = activation rythmique sommeil = T-type LVA VGCCs

38 T-type low-voltage activated Ca 2+ channels - 70 mV - 90 mV GABA / IPSP - 50 mV Ca mV

39 IPSP - 70 mV - 55 mV T-type VGCC T-type VGCC Ca 2+ K + Cl - noyeau thalamique reticulaire neurones thalamocorticales GABA GLU pointes-ondes 3 Hz fusseaux

40 Reseau thalamo-corticale dans lepilepsie absence

41 nucleus reticularis thalami thalamic relay neurons cortex activation tonique veille = activation rythmique sommeil = conscience veille + 3 Hz PO = ethosuximide valproate vigabatrin tiagabine Reseau thalamo-corticale dans lepilepsie absence

42 reseaux souscorticales dans lepilepsie

43 Reseaux souscorticales dans lepilepsie substantia nigra pr colliculus superior midline thalamus GABA GLU stimulation du nerf vague (VNS) DBS

44 Merci


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