Onco-Hématogie Pédiatrique, CHU d’Angers

Onco-Hématogie Pédiatrique, CHU d’Angers
École Doctorale 420 : Santé Publique Paris Sud 11, Paris Descartes Inserm U 1153, équipe EPOPé Difficultés méthodologiques de l’analyse des délais diagnostiques : exemple des cancers de l’enfant Séminaire annuel de l’Ecole Doctorale Pierre Louis de Santé Publique Saint-Malo, le 21 octobre 2015 Jean-François BRASME Onco-Hématogie Pédiatrique, CHU d’Angers Je remercie l’Ecole doctorale de me faire l’honneur de présenter mon travail de thèse, réalisé sous la direction du Pr Martin Chalumeau, dans l’unité inserm 11 53, et portant sur les DD des K de l’e: j’en exposerai ici notamment les difficultés méthodologiques.

Parents : « la maladie a-t-elle été diagnostiquée à temps ? »
Paul, 7 ans Janvier 2010 : asthénie, baisse du rendement scolaire, changement de maîtresse Février : - Vomissements. Médecin traitant : examen normal, gastrite virale ? - Vomissements persistants : troubles psycho-somatiques ? Primpéran® - Céphalées et troubles de la marche : dyskinésie au Primpéran® ? Mars : dysurie et paraplégie. IRM en urgence : tumeur de la fosse postérieure, métastases spinales, compression médullaire. Chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie crânio-spinale. Juin 2015 : séquelles intellectuelles et neurologiques. Parents : « la maladie a-t-elle été diagnostiquée à temps ? » Médecin traitant : « le délai diagnostique a-t-il pu être responsable de l’apparition de métastases ? » Je me permets d’entrer dans le vif du sujet avec cet exemple de parcours diagnostique : celui de Paul, 7 ans, … ### FAIRE + COURT !!! On voit ici que le DD dépend de nombreux paramètres: - le patient, de par la nature des symptômes, leur évolution et leur expression; - les parents, de par le contexte social, familial et l’interprétation des symptômes amenant ou non à une consultation; - le médecin – son expérience, la prescription d’examens et leur délai de réalisation.

Cancers de l’enfant 1 enfant sur 440 avant ses 15 ans Lacour, Eur J Cancer Prev 2010 19% des décès des enfants > 1 an en Europe Lyons, Curr Paediatr 2005 Diagnostic après plusieurs semaines ou mois de symptômes : aggravation de la maladie ? - Remords et culpabilité des parents et médecins Dixon-Woods, Lancet 2001 - Perte de confiance, conflits, 1ère cause de poursuites judiciaires Najaf-Zadeh, Arch Dis Child 2010 - Priorité pour les associations de parents : On estime qu’un enfant sur 440 en France va développer un cancer avant l’âge de 15 ans, ces cancers étant à l’origine de 19% des décès des enfants de plus de 1 an. Le diagnostic est souvent posé après une période de plusieurs semaines, voire plusieurs mois d’évolution des symptômes. Ces DD sont suspectés responsables d’une aggravation de la maladie: + la tumeur aurait eu le temps d’évoluer, + il s’agirait d’une forme étendue, infiltrant les organes de voisinage ou donnant des métastases. Ces délais pourraient donc diminuer les chances de guérison, ou nécessiter un traitement + lourd, pourvoyeur de séquelles. C’est pourquoi ces délais sont à l’origine d’un remord douloureux pour les parents et les médecins, d’une culpabilité voire d’une perte de confiance dans le système de soins, et de conflits. Les retards au diagnostic de cancers sont ainsi la 1ère cause de poursuites judiciaires pour erreur diagnostique en pédiatrie en France. Enfin, plusieurs associations de parents considèrent ce problème comme prioritaire.

Objectifs: Distribution, déterminants et conséquences des délais diagnostiques des cancers de l’enfant I. REVUE SYSTEMATIQUE DE LA LITTERATURE Brasme JF et al. Lancet Oncology, 2012;13:e Delays in diagnosis of paediatric cancers: a systematic review of determinants and consequences and a comparison with expert testimony in lawsuits. L’objectif général de mon travail était de produire des connaissances sur les DD des cancers de l’enfant : distribution, déterminants potentiels et conséquences éventuelles sur l’extension de la maladie, la survie et les séquelles. Nous avons d’abord réalisé une revue systématique de la littérature, puis nous nous sommes orientés vers les tumeurs ayant les délais les + longs: tumeurs cérébrales et tumeurs osseuses. Nous commençons donc par la revue systématique de la littérature.

RESULTATS : 98 études incluses (22 619 patients)
RESULTATS : 98 études incluses ( patients). Déterminants non-spécifiques des délais: Délais plus longs pour enfants plus âgés Délais variables selon type de tumeur : Délais variables selon premier médecin consulté : pédiatre ou urgentiste < médecin généraliste Pas de relation mise en évidence entre délai et : profession des parents / revenus de la famille / habitat zones urbaines vs rurales Evolution des délais au cours du temps : p > 0,1 leucémies lymphomes non hodgkiniens tumeurs rénales neuroblastome 2 à 3 semaines maladie de Hodgkin rhabdomyosarcome rétinoblastome tumeurs osseuses sarcomes des tissus mous tumeurs cérébrales 6 à 8 semaines 2 à 4 mois Je vous épargne le processus de recherche ayant abouti aux 98 études finalement incluses, représentant au total un effectif de patients. - en ce qui concerne les déterminants non spécifiques des DD, la grande majorité des études rapportaient des délais significativement + longs pour les enfants + âgés - les délais étaient significativement associés aux types de tumeurs. Délai court pour les leucémies, LNH, tumeurs rénales et neuroblastome. Intermédiaire pour la maladie de Hodgkin, les RMS et le rétinoblastome. Long pour les tumeurs cérébrales, les tumeurs osseuses et les sarcomes des tissus mous. - les délais étaient différents en fonction du 1er médecin consulté: + courts pour les pédiatres ou les urgentistes que pour les généralistes - il n’était pas retrouvé de relation entre délai et facteurs sociaux tels que profession des parents, revenus de la famille ou zones urbaines versus rurales - enfin, il n’était pas mis en évidence de diminution du DD au cours de la période couverte par les études, période qui s’étend sur plus de 40 ans : ni pour la plupart des études ayant individuellement étudié ce point, ni par nos propres analyses, en régression quantile, regroupant plusieurs études.

Délai long / issue défavorable: cas du Rétinoblastome
Délais longs associées à : extension locale, énucléation, cécité métastases, survie diminuée Délai long ≠ issue défavorable: cas des tumeurs cérébrales Déterminants : Type histologique ++ Conséquences ? Longs délais significativement associés avec : Tumeurs de bas grade ou d’histologie favorable Absence de métastases Survie meilleure ou pas de relation avec survie épendymome, carcinome plexus choroïdes 4 semaines 8 semaines 4 à 6 mois médulloblastome, gliomes de haut grade gliomes de bas grade Je ne vais pas m’étendre sur chaque type de cancer, mais je prendrai 2 exemples. D’abord, celui du rétinoblastome. Plusieurs études sur les conséquences des délais retrouvaient une association forte (odds ratio > 3) entre délai long et maladie + grave: invasion locale + importante, séquelles à type de cécité, voire métastases et décès. Ce type de relation entre délai long et issue défavorable était bien établie pour le rétinoblastome et certaines autres tumeurs. ### !!!!! Autre exemple: celui des tumeurs cérébrales. Leur délai médian était très variable en fonction des types tumoraux: maximum pour les gliomes de bas grade et minimum pour les épendymomes et les carcinomes des plexus choroïdes. Concernant d’éventuelles conséquences, un délai long était significativement associé à des caractéristiques tumorales favorables: tumeur d’histologie favorable ou de bas grade, absence de métastases. Enfin, un délai long était soit associé à une survie paradoxalement meilleure, soit non associé à une différence de survie. Cette absence de relation entre délai et gravité concernait la plupart des tumeurs cérébrales et osseuses : pour ces tumeurs, un délai long n’était pas associé à une aggravation de la maladie. Au contraire, une association paradoxale avec un pronostic favorable était parfois rapportée.

Expertises judiciaires au cours des plaintes
dont décès précoces = 5 (9%) décès = 16 (28%) séquelles = 26 (45%) vivants sans séquelles 81 dossiers, 59 avec expertise âge médian 10 ans, délai médian 6 mois 28% décès (9% précoces), 72% vivants, 45% avec séquelles littérature concordante pas de données discordante “pas de conséquences” 25% 23% 7% “conséquences négatives” 20% 18% 32% 43% Les données de la littérature ont ensuite été comparées aux expertises réalisées lors des procédures judiciaires déposées pour retard au diagnostic de cancer chez l’enfant. Parmi ces 81 procédures judiciaires, 59 d’entre elles comportaient une expertise. L’âge médian était de 10 ans. Le délai médian de 6 mois. Concernant le devenir des patients, 28% étaient décédés, 72% étaient vivants, dont 45% avec des séquelles. ### !!!!! Les conclusions des expertises judiciaires au sujet des conséquences des délais étaient concordantes avec la littérature dans 32% des cas. En revanche, ces conclusions étaient discordantes dans 25% et non soutenues dans 43% des cas. Par ex, l’expert concluait à l’absence de conséquences du délai, alors que la littérature soit montrait une relation entre délai et issue défavorable, soit ne présentait pas de données. Inversement, parfois l’expert concluait à des conséquences péjoratives alors que la littérature retrouvait soit une absence de relation, soit même une relation inverse. Ces discordances posent la question du niveau de preuve scientifique de ces expertises. Il est recommandé que les expertises soient fondées sur des preuves, mais les experts peuvent aussi s’appuyer sur leurs propres expériences. D’autre part, les procédures judiciaires peuvent avoir été suscitées par d’autres éléments que la seule longueur du délai : par exemple, un délai objectivement court peut être vécu comme un retard s’il y a eu une négligence, comme un résultat d’examen non récupéré. Mais surtout, les conclusions tirées de l’analyse d’une cohorte de patients peuvent ne pas être applicables à l’échelle individuelle pour un patient donné. Par exemple, pour un patient décédé d’une hypertension intracrânienne secondaire à une tumeur cérébrale, avant qu’un traitement n’ait pu commencer, l’expert a conclu que le diagnostic aurait pu être fait 2 mois auparavant et que ce retard avait contribué au décès. Les conclusions épidémiologiques quant à l’absence de relation entre délai et survie ne sont probablement pas applicables à ce cas individuel. experts

Discussion : limites méthodologiques des études
mortalité élevée si délai très court (=maladie très agressive) Faibles effectifs de patients : puissance statistique insuffisante Recrutement hospitalier monocentrique : biais de sélection Facteurs de confusion (analyses multivariées : 1/3 des études) Délai diagnostique : variable continue: or dichotomisée / seuil arbitraire  perte de puissance et biais cf. délai / mortalité des cancers de l’adulte : relation en U Tørring, Eur J Cancer 2013 mortalité augmente si délai + long (=maladie + évoluée) Les limites méthodologiques des études étaient les suivantes : - beaucoup reposaient sur un effectif de patients insuffisant pour offrir une puissance statistique correcte - la plupart des études étaient issues d’un recrutement hospitalier monocentrique, exposé à un biais de sélection - beaucoup d’études ne réalisaient pas d’analyses multivariées de la relation délai / survie, malgré la présence de facteurs de confusion #### !!!!! - la majorité des études ont mesuré le délai comme une durée, donc une variable continue: mais cette variable continue était quasiment toujours traitée comme une variable binaire, après dichotomisation autour d’un seuil - par exemple autour de la médiane du délai, ou autour d’un seuil arbitraire (1 mois par exemple). Or cette dichotomisation peut aboutir à une perte de puissance, et la détermination du seuil de dichotomisation peut conduire à un biais. Cela a été bien montré concernant les cancers de l’adulte: quand on traite la variable délai en continu, on voit apparaître une relation en U entre délai et survie. ### La mortalité était élevée pour les patients ayant un délai très court (probablement du fait d’une maladie très agressive), ### + faible pour les patients ayant un délai intermédiaire ### et augmentait à nouveau pour les patients ayant un délai long (probablement du fait d’une maladie + évoluée). Or cette relation en U n’est pas visible quand on dichotomise la variable délai, comme pour le font malheureusement la plupart des études pédiatriques. Cette méthodologie inadaptée jette donc un doute sur l’absence de relation rapportée entre délai et survie. mortalité + faible si délai intermédiaire

Conclusion du chapitre 1
Pour certains cancers, association claire avec le pronostic Pour d’autres, pas d’association mise en évidence : la longueur du délai dépend surtout de la biologie et extension de la tumeur, et non l’inverse : Manque de rigueur dans la méthodologie des études Tumeurs cérébrales - délais les + longs Tumeurs osseuses - relations paradoxales avec le pronostic ? études ad hoc délai court = maladies “agressives”: néphroblastome, leucémies, LNH… délai long = maladies “lentes”: ex.: gliomes de bas grade En guise de conclusion de ce chapitre: - pour certains cancers, on retrouve une association claire entre délai long et maladie + grave - pour d’autres, il n’y a pas d’association mise en évidence, et il semble que la longueur du délai dépende surtout de la biologie et de l’extension de la tumeur, et non l’inverse: les délais courts correspondant aux maladies les + agressives. ### !!!!! Cependant, la méthodologie des études présente plusieurs limites, et les résultats parfois paradoxaux entre délai long et issue favorable méritaient d’être explorés. Nous avons ainsi réalisé des études concernant les tumeurs pour lesquelles les délais rapportés sont les plus longs : tumeurs cérébrales et tumeurs osseuses.

REVUE SYSTEMATIQUE DE LA LITTÉRATURE
II. Délais diagnostiques des tumeurs cérébrales : l’exemple du MEDULLOBLASTOME Brasme JF et al. PLoS One, 2012;7:e33415. Long time to diagnosis of medulloblastoma in children is not associated with decreased survival or with worse neurological outcome. Brasme JF et al. European Journal of Pediatrics, 2012;171:25-32. Interval between onset of symptoms and diagnosis of medulloblastoma in children: distribution and determinants in a population-based study. Brasme JF et al. European Journal of Cancer, 2014;50: (lettre) Evidence of increasing mortality with longer time to diagnosis of cancer: is there a pediatric exception ? Nous passons donc maintenant à l’étude des DD d’une des tumeurs cérébrales les plus fréquentes de l’enfant : le médulloblastome.

Objectifs Population & Méthodes
Distribution, déterminants et conséquences des délais diagnostiques du médulloblastome de l’enfant Tumeur cérébrale, âge ans: gravité fonction de exérèse, métastases, type histologique Guérison possible (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie) mais séquelles Etude de cohorte rétrospective, 1990 à 2005, multicentrique en population (Ile-de-France), exhaustivité / Registre National Relations entre délai et : - caractéristiques cliniques et tumorales (histologie, métastases, extension locale) - exérèse, survie, séquelles neurologiques, QI Analyses univariées, stratifiées, multivariées : régression logistique, modèle linéaire multiple délai = variable prédite ou prédictive : en continu +/- polynôme fractionnaire Population & Méthodes Le médulloblastome est une tumeur du cervelet, survenant chez des enfants de moins de 10 ans. La guérison est possible: mais parfois au prix de séquelles neurologiques et cognitives. Le traitement nécessite une chirurgie dans l’idéal complète de la tumeur primitive, suivie d’une chimiothérapie et souvent d’une radiothérapie, sauf chez les enfants de moins de 5 ans, où la radiothérapie est pourvoyeuse de séquelles + sévères. Nous avions donc pour objectif de décrire la distribution et les déterminants potentiels des DD du médulloblastome, ainsi que leurs conséquences éventuelles sur l’extension tumorale, la survie et les séquelles : en nous basant sur une étude de cohorte des enfants traités entre 1990 et 2005, en Ile de France, avec un recrutement en population, dont l’exhaustivité a été vérifiée à partir du Registre National des K de l’e. Nous avons analysé les relations entre… par le moyen d’analyses… Le délai était considéré soit comme une variable prédite (afin de rechercher les déterminants potentiels des délais), soit comme une variable prédictive (afin d’étudier les conséquences éventuelles des délais). La variable délai était systématiquement traitée comme une variable continue, éventuellement après transformation en polynôme fractionnaire du degré le + faible, en cas d’écart à la linéarité. Nous avons aussi présenté les résultats avec le délai dichotomisé autour de la médiane, pour + d’intelligibilité.

Distribution des délais diagnostiques
Délai au diagnostic mesuré pour 166 patients (98%) Médiane = 65 jours (EIQ , extrêmes ) Pas de diminution au cours du temps (p > 0,2) Pas de différence entre les départements (p > 0,2) Ce diagramme présente la distribution des délais, avec le nombre de patients en ordonnée, et la longueur du délai en abscisse. Parmi les 170 patients éligibles, la variable délai a pu être déterminée pour 98% soit 166 cas. La médiane était de 65 jours, avec un EIQ à 31 et 121 jours. Nous n’avons pas retrouvé de différence significative selon les départements, ni de diminution du délai au cours des 15 années couvertes par notre période d’étude.

Déterminants potentiels des délais
Age : enfants + jeunes = délai + court : médiane 55 jours si moins de 5 ans vs 77 jours, p = 0,03 Symptômes d’allure psychologique (27%) = délai + long : médiane 90 vs 60 jours, p = 0,001 baisse du rendement scolaire, tristesse, anxiété, troubles du comportement Histologie desmoplasique = délai + long : médiane 112 vs 61 jours, p=0,01 Les déterminants potentiels des délais étaient essentiellement l’âge, la présence de symptômes d’orientation psychologique et le sous-type histologique. Les patients de moins de 5 ans avaient un délai + court, leur délai médian était de 55 jours, contre 77 pour les enfants de plus de 5 ans (la relation était également significative lorsque l’âge était traité en variable continue). Les signes d’allure psychologique étaient fréquents puisque retrouvés chez près d’1 patient sur 3: baisse du rendement scolaire, tristesse, troubles du comportement ou anxiété. Ils étaient associées à un délai + long : la médiane du délai était de 91 jours en présence de ces signes, contre 60 en leur absence. Enfin, le délai était + long en cas d’histologie desmoplasique (sous-type favorable) : la médiane du délai était de 112 jours en cas de tumeur desmoplasique et de 61 jours en cas d’histologie standard.

médiane = 91 vs 31 jours p < 0.001 (uni et multivarié)
Délai diagnostique et métastases médiane = 91 vs 31 jours p < (uni et multivarié) (n = 103) (n = 62) Les enfants ayant une tumeur métastatique avaient un délai + court que ceux ayant une tumeur localisée : leur délai médian était de 31 jours, contre 91 jours pour les tumeurs localisées. La différence restait significative en analyses multivariées, après ajustement sur les facteurs prédictifs du délai : âge, signes psychologiques, et type histologique.

délai long = survie meilleure :
survie à 10 ans : 60 vs 47 % - risque relatif = 1,8 [1,2 – 2,8] ; p = 0,02 % survie 100 80 60 40 20 délai > 65 jours La survie était significativement inférieure en cas de délai + court : la survie à 10 ans était de 60% en cas de délai + long que la médiane, contre 47% en cas de délai + court délai < 65 jours Années post-diagnostic 15

Délais diagnostiques et survie
Caractéristiques survie à 10 ans (%) Risque relatif ajusté [IC 95%] analyse multivariée p Délai < médiane ≥ médiane 47 60 1,5 [0,8 - 2,5] 0,17 Age < 5 ans > 5 ans 45 57 1,7 [1,0 - 2,8] 0,04 Tumeur métastatique localisée 43 59 1,3 [0,7 - 2,2] 0,4 Histologie standard desmoplasique 48 72 1,7 [0,9 - 3,4] 0,12 Exérèse incomplète ou pas d’exérèse complète 44 68 1,6 [0,9 - 2,6] 0,09 On retrouvait par ailleurs une survie significativement meilleure pour les patients de plus de 5 ans, ceux ayant une tumeur non métastatique, ceux ayant un type desmoplasique et ceux ayant une exérèse complète. Une analyse multivariée a été réalisée, après ajustement de la relation délai - survie, dans un modèle de Cox : en analyse multivariée, l’association délai / survie n’était plus significative. On peut donc conclure que l’association paradoxale délai long / survie meilleure était due à des facteurs de confusion: les délais longs sont ceux de tumeurs localisées, d’histologie favorable, et d’enfants + âgés, c’est-à-dire que les délais longs sont associés aux facteurs de bon pronostic.

Délai / survie : pas de relation en U
Les résultats des analyses étaient similaires lorsque le délai était traité comme une variable continue après transformation par polynôme fractionnaire, ou ordinale après division du délai en 5 quintiles. Ce schéma représente le risque de mortalité en fonction de la longueur du délai. Le point de référence correspond à un odds ratio à 1 : il est placé au niveau de la médiane du délai, à 50% sur l’axe des abscisses. Les points « 0 » et « 100 » représentent les délais les plus courts et les délais les plus longs. En noir, j’ai rappelé la relation en U observée pour les cancers des adultes. Avec la même méthodologie, on voit que le risque de mortalité était + grand pour les patients ayant un délai plus court et ensuite diminuait, en analyse uni variée (en bleu) comme multivariée (en rouge): on n’observe donc pas de relation en U comme pour les cancers des adultes.

Délai diagnostique et séquelles
Suivi médian = 7 ans Pas de relation entre délai et séquelles neurologiques (p > 0,2) : examen normal (30%) vs dysmétrie modérée (36%) vs handicap (33%) QI paradoxalement + élevé si délai + long (uni et multivariées) : QI Le suivi médian était de 7 ans. L’examen neurologique des 96 survivants était strictement normal pour 30% des patients, retrouvait une dysmétrie modérée pour 36%, et un déficit neurologique avec handicap pour 33% des patients. Nous n’avons pas mis en évidence de relation significative entre le délai et les séquelles neurologiques. ### !!!!! Quant au QI, il était paradoxalement associé : un délai + long correspondait à un QI + élevé. Cette relation paradoxale délai long / QI meilleur persistait en analyse multivariée, après ajustement notamment sur l’âge, les champs et la dose de radiothérapie. délai diagnostique (semaines)

Délai diagnostique long = maladie moins grave : - Métastases moins fréquentes - Histologie desmoplasique - Survie, séquelles neuro, QI : non aggravées si délai long  Déterminant principal = agressivité de la tumeur : Tumeurs "agressives" = séméiologie bruyante  diagnostic rapide ≠ Tumeurs indolentes = signes progressifs  long délai diagnostique Confirmation biologique : Ramaswamy, Pediatr Blood Cancer 2014: Duration of the pre-diagnostic interval in medulloblastoma is subgroup dependent Au total, on observe donc plutôt une relation inverse entre DD et gravité de la maladie : … ### !!!!! Ces relations paradoxales peuvent s’expliquer par la progression tumorale. Les tumeurs de croissance rapide et métastatique donneraient lieu à des formes cliniques de séméiologie récente mais intense, amenant à une consultation et à un diagnostic rapide, bien que la tumeur soit déjà très évoluée. A l’inverse, les tumeurs de croissance lente et localisée correspondraient à des formes cliniques où les signes, discrets et installés progressivement, conduisent à une longue durée d’évolution avant diagnostic. C’est donc plutôt la gravité qui fait le délai, et non l’inverse. Par exemple, les métastases ne sont pas la conséquence des délais longs, mais plutôt la cause de délais courts. Ces hypothèses ont été validées, après nos travaux, par une étude retrouvant une association entre délai et facteurs biologiques de mauvais pronostic.

REVUE SYSTEMATIQUE DE LA LITTÉRATURE
Délais diagnostiques des tumeurs cérébrales : l’exemple du MEDULLOBLASTOME Délais diagnostiques des tumeurs osseuses : l’exemple du SARCOME D’EWING Brasme JF et al. J Clin Oncol, 2014;32: Time to diagnosis of Ewing tumors in children and adolescents is not associated with metastasis or survival: a prospective multicenter study of 436 patients. Nous passons donc maintenant à l’étude des DD d’une des tumeurs osseuses les plus fréquentes de l’enfant : le sarcome d’Ewing.

Les sarcomes d’Ewing Objectifs
2e tumeur osseuse de l’enfant (âge: ans) Possibilité de guérison, mais gravité si : métastases mauvaise chimiosensibilité volume tumoral important / non opérable Chimiothérapie adaptée à la réponse histologique +/- Radiothérapie +/- Chirurgie Les sarcomes d’Ewing sont une des tumeurs osseuses de l’enfant les plus fréquentes, survenant plutôt chez le grand enfant et l’adolescent. Le schéma thérapeutique consiste en … La guérison est possible, mais le pronostic reste encore réservé pour les patients atteints de tumeur métastatique, ou chimiorésistante, ou de tumeur volumineuse et non opérable. ### !!!!! Notre objectif était donc d’étudier le DD des sarcomes d’Ewing de l’enfant, à partir d’effectifs importants et multicentrique, et en tenant compte des facteurs de confusion. Objectifs Délai diagnostique des sarcomes d’Ewing de l’enfant : distribution, déterminants et conséquences (opérabilité, survie)

Patients & Méthodes 2 essais prospectifs nationaux, EW 88 & EW 93 :
France, , Ewing osseux, 455 patients ≤ 21 ans (~ 83% des cas nationaux) Oberlin, Br J Cancer 2001; Gaspar, Eur J Cancer 2012 Relations entre délai diagnostique et : - caractéristiques démographiques, cliniques et tumorales - devenir : chirurgie, réponse histologique à la chimiothérapie, survie Analyses uni- & multivariées (idem médulloblastomes) Nous avons étudié les données issues de 2 essais cliniques prospectifs multicentriques de la Société Française des Cancers de l’Enfant : EW 88 et EW 93. Les patients inclus avaient un Ewing osseux, traité en France entre 1988 et 2000. Il y avait 455 patients de moins de 21 ans, ce qui correspondait approximativement à 83% des cas en France à cette période, d’après le Registre des cancers de l’enfant. Nous avons étudié les associations entre délai, caractéristiques des patients et caractéristiques tumorales, et devenir, c-à-d possibilités chirurgicales, réponse histologique à la chimiothérapie et survie. La méthodologie était similaire à celle utilisée pour le médulloblastome : en particulier, traitement systématique de la variable délai comme une variable continue, par l’utilisation éventuelle de polynômes fractionnaires.

Distribution des délais diagnostiques
Délai au diagnostic mesuré pour 436 patients (96%) Médiane = 10 semaines (EIQ 1 – 5 mois) Diagnostic > 1 mois : 72 % patients > 6 mois : 19 % patients Distribution des délais diagnostiques nombre de patients médiane = 10 semaines Ce diagramme représente la distribution des DD, avec le nombre de patients en ordonnées, et la longueur du délai en abscisse. La variable délai a pu être déterminée pour 96% des patients soit 436 cas. La médiane était de 10 semaines, avec un EIQ à 1 et 5 mois. Le diagnostic était porté après 1 mois d’évolution des symptômes pour 72% des patients et après 6 mois pour 19% des patients. délai diagnostique

1988-1999 : pas de diminution au cours du temps (p > 0,2)
délai diagnostique médian Nous n’avons pas mis en évidence de diminution significative du DD au cours du temps, sur la durée de l’étude, comme illustré par ce diagramme. La durée du délai n’était pas significativement différente en fonction du centre d’oncologie pédiatrique, ni en fonction des 8 zones du territoire français. Pas de différence entre les régions de France (ZEAT: p > 0,2)

Délai diagnostique + long pour les adolescents
enfants ≥ 12 ans (= 52%): médiane = 13 semaines 20 40 60 80 100 120 140 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 âge délai diagnostique médian enfants < 12 ans (= 48%): médiane = 6 semaines Voici un diagramme représentant l'association entre DD, en ordonnée, et âge, en abscisse. Les patients + âgés avaient un délai + long, aussi bien en analyse uni que multivariée. Le DD médian était de 6 semaines pour les enfants de moins de 12 ans, alors qu'il était de 13 semaines pour les enfants + âgés. p < 0,0001 analyses uni & multivariées (localisation, douleur)

Délai et localisation de la tumeur
(total = 436) (%) délai diagnostique médian (jours) extrémités (mains, pieds) 17 (4%) 193 bassin 105 (24%) 95 membres 190 (44%) 66 côtes, vertèbres 107 (25%) 53 crâne 16 31 Le délai était associée à la localisation de la tumeur, en analyse uni et multivariée. Les patients ayant une tumeur de la main ou du pied, ou pelvienne avaient un délai particulièrement long, en médiane de 193 jours et 95 jours, respectivement. Les patients ayant une tumeur des membres, des côtes ou des vertèbres avaient un délai + court. ### !!!!! Nous n’avons pas retrouvé d’association indépendante entre délai et type de symptôme. p < 0, analyses uni & multivariées (âge, douleur) Délai et type de signes cliniques: NS

Analyses stratifiées par localisation tumorale: idem
Délais et gravité: pas d’association retrouvée Volume tumoral Métastases Opérabilité, type de chirurgie Exérèse complète vs. incomplète Réponse histologique à la chimiothérapie Survie Analyses stratifiées par localisation tumorale: idem Age et localisation tumorale = facteurs indépendants liés au délai : différences de biologie de la tumeur ? d’interprétation des symptômes ? Pas d’association retrouvée avec gravité ou séquelles Conclusion du chapitre 3 En ce qui concerne la gravité de la maladie: nous n’avons pas retrouvé d’association indépendante avec le volume de la tumeur, la présence de métastases, les patients opérables ou non opérables, le type de traitement chirurgical (résection non-mutilante versus amputation), ou encore le caractère complet de l’exérèse, et enfin la réponse histologique à la chimiothérapie. Aucun de ces marqueurs de gravité n‘était associée de manière significative avec le délai. Les résultats étaient similaires lorsque les analyses étaient stratifiées par localisation tumorale. Nous n’avons pas non plus retrouvé de relation significative entre délai et survie, ni de relation en U entre délai et survie. ### !!!!! L’âge et la localisation de la tumeur étaient donc les principaux facteurs associés indépendamment au DD : peut-être du fait de différences dans la biologie de la tumeur, ou dans la nature des symptômes. Mais en terme de conséquences, nous n’avons pas retrouvé d’association significative avec les éléments de gravité.

Discussion générale : l’ajustement
Délai Diagnostique Survie / Séquelles métastases Il faut ajuster ? seules 1/3 des études Non : sur facteurs intermédiaires Oui : sur autres facteurs de confusion Mais possible ajustement incomplet et confusion résiduelle volume tumoral extension locale type histologique A l’issue de ces travaux, nous avons pris conscience des difficultés méthodologiques particulières à l’étude des délais, notamment concernant la question de l’ajustement. Lorsqu’on étudie la relation délai/survie, ou + généralement délai et devenir du patient (survie ou séquelles), il faut tenir compte des facteurs de confusion, c’est-à-dire liés à la fois au délai et au devenir: par exemple, métastases, extension locale ou type histologique. Or seule une étude sur 3, dans notre revue de la littérature, avait réalisé une analyse multivariée délai/survie. Mais la présence de ces analyses multivariées ne suffit pas forcément à se départir des biais, compte-tenu des relations parfois complexes entre délai et facteurs pronostiques. En effet, la situation est différente selon que ces facteurs agissent comme des facteurs de confusion ou des facteurs intermédiaires. ##### !!!!!!!! Dans l’exemple du rétino, on observe une association entre délai long et métastases, et entre délai long et survie diminuée. Si on ajuste la relation délai/survie sur métastases, elle disparaît car entièrement expliquée par la présence de métastases, qui sont ici un facteur intermédiaire, causal : les délais longs donnent des métas, les métas diminuent la survie. Si la relation délai/survie disparaît en analyse multivariée, cela ne signifie pas qu’il n’y a pas de relation réelle. Donc si l’on considère un facteur comme intermédiaire, l’ajustement n’est pas souhaitable. A l’inverse, prenons l’exemple du médulloblastome : si l’on retrouve une association entre d’une part délai long et histologie favorable, et d’autre part entre histologie favorable et survie augmentée, il faut ajuster sur le type histologique : afin d’apprécier si l’association délai/survie est indépendante ou non du type histologique. Dans ce genre de situation, l’ajustement est nécessaire. Mais il n’est pas toujours évident d’identifier lesquels des facteurs de confusion sont des facteurs intermédiaires. Enfin, parfois l’ajustement ne suffit pas ! Une relation paradoxale entre délai long et issue favorable peut persister après ajustement – comme, dans notre étude sur le médulloblastome, la relation délai/QI. Il n’y a pas de lien causal possible : si on attend de faire le diagnostic, cela ne peut pas augmenter le QI des survivants. C’est donc que l’ajustement a été incomplet : on ne dispose pas de tous les facteurs de confusion, et il persiste de la confusion résiduelle - par exemple sur la biologie de la tumeur. biologie de la tumeur ...?...

Conclusion générale (1)
Délais stables depuis plus de 40 ans Déterminants : - caractéristiques tumorales - type de symptômes - âge Conséquences variables, relations complexes avec la gravité  déculpabiliser parents & médecins  éclairer expertises judiciaires En conclusion, nous avons montré à partir d'une revue systématique et de 2 études en population: - que les DD des cancers de l’e étaient stables depuis plus de 40 ans; les principaux déterminant étaient les caractéristiques tumorales, comme le type histologique ou la localisation de la tumeur ; le type de symptômes ; et l’âge, avec un délai + important pour les adolescents dans quasiment toutes les études; - la relation entre délai et conséquences est complexe, mais il n’est pas mis en évidence d’association avec la gravité, en tout cas pour certains types de tumeurs. Cette information a un intérêt pour déculpabiliser parents & médecins, en dédramatisant la perception des conséquences des délais: en effet, les parents éprouvent souvent le remord d’avoir négligé les symptômes initiaux.

Il faut de toute façon réduire les délais diagnostiques : abréger les symptômes (douleurs,…) conséquences du délai à l’échelle individuelle ≠ collective éviter conséquences psychologiques, conflits et procédures Comment raccourcir ces délais? Algorithmes de décisions cliniques ? Formation médicale continue, accessibilité des soins Ecoute des parents ("guts feelings") Dixon-Woods: Lancet 2001 Perspectives de recherche: Conséquences psychologiques « Délais au diagnostic des cancers de l’enfant : témoignages des patients, des parents et des médecins traitants. » Financement: Institut National du Cancer Mais quelles que soient les relations entre délai et gravité, ces délais doivent être réduits : - d’abord, une orientation précoce en milieu spécialisé permet tout simplement d’abréger les symptômes, en particulier les douleurs ensuite, les conclusions à l’échelle épidémiologique peuvent, comme on l’a vu, ne pas être applicables à l’échelle individuelle enfin, un diagnostic rapide pourrait limiter les conséquences psychologiques des DD, en évitant l’amertume d’une longue période d’errance aboutissant finalement au diagnostic d’une maladie grave. L’effet le + néfaste et le + constant des DD pourrait bien être leur impact psychologique. #### !!!! Alors comment raccourcir les DD des cancers de l’enfant ? Compte-tenu de leur rareté à l’échelle d’un médecin de 1er recours, et de la non-spécificité de beaucoup des symptômes, la difficulté c’est d’identifier les enfants qui nécessitent des investigations, en s’aidant d’un cortège de signes et d’un examen clinique approfondi. Ainsi, des algorithmes de décision clinique ont été proposés. Par exemple, les recommandations britanniques du Children’s Brain Tumour Research Centre, ont pour objectif de réduire les délais des TC. Pour chaque symptôme, il est décrit des caractéristiques devant amener à une imagerie: par exemple, céphalées de novo persistantes +de 4 semaines chez un e de - de 4 ans. Ces recommandations n’ont toutefois jamais été évaluées. D’autres mesures + générales pourraient contribuer à réduire ces délais : formation médicale continue incluant la séméiologie des K de l’e, organisation et accessibilité optimale du système de soins. Enfin, l’écoute attentive des symptômes rapportés par les parents est aussi un élément important: il a été montré que les intuitions cliniques des parents étaient souvent d’excellents prédicteurs. En termes de perspective de recherche, la question des conséquences psychologiques pourrait être explorée à travers les témoignages d’enfants atteints de cancer, de parents et de médecins de 1er recours, à partir d’interviews et de questionnaires via internet. Ce projet a reçu un financement de l’Institut National du Cancer.

Remerciements Institut Gustave Roussy : D. Valteau-Couanet, J. Grill, N. Gaspar, O. Oberlin Registre National des Tumeurs Solides de l'Enfant : B. Lacour Neurochirurgie Pédiatrique (Necker, Bicêtre, Foch, Rotschild) : C. Sainte-Rose, S. Puget, N. Aghakhani, S. Gaillard, O. Delalande Canadian Medical Protective Association : E. Amyot, D. Le Blanc Institut Curie : F. Doz MACSF : R. Amalberti, C. Bons-Letouzey CHU de Lille : A. Martinot Université d’Amsterdam : M. Morfouace U953 / U1153, Paris : M. Chalumeau, P.Y. Ancel, F. Goffinet Financement : 2011 – 2014 : Allocation doctorale, Ecole Doctorale ED 420, Université Paris Sud 2014 : 1er Prix Nezelof de l’Association pour l'Etude de la Pathologie Pédiatrique Conflits d’intérêts : aucun. Je remercie l’ensemble des personnes ayant permis la réalisation de ces travaux. Je vous remercie de votre attention.

METHODES : inclusion des études
double vérification PRISMA guidelines (Moher, PLoS Med 2009) & Centre for Reviews and Dissemination guidance for undertaking reviews (University of York, 2008) n ≥ 20, enfants ≥ 70%, pays développés, anglais / français, jusque 2012 Boluyt, 2008 Arch Pediatr Adolesc Med Nous avons inclus les études, publiées ou non, jusqu’en 2012, portant sur les DD des principaux cancers pédiatriques: études écrites en anglais ou en français, menées dans des pays développés, comportant au moins 20 patients et concernant une population majoritairement pédiatrique. ### !!!! Les articles ont d’abord été recherchés sur PubMed avec la combinaison des termes indiqués ici: c-à-d d’un ensemble de mots-clés ayant trait premièrement au DD, deuxièmement au cancer et troisièmement à l’enfant enfin, d’autres termes étaient des termes d’exclusion. Le but de cette combinaison était de privilégier la sensibilité et d’identifier le maximum d’études. Des recherches supplémentaires ont été faites à partir de EmBeize, Science citation index et Google Scholar. L’inclusion des études et l’extraction des données a été faite indépendamment par 2 investigateurs.

METHODES : analyses Pour l’ensemble des cancers :
- évolution des délais au cours du temps (régression quantile, pondérée sur effectif) déterminants communs Par type de tumeur : - distribution, moyenne pondérée des médianes - % délai du médecin / délai total : - déterminants - relations avec extension, survie, séquelles ( - méta-analyse quantitative si exposition et issue similaires pour une même tumeur) Diagnostic 1ere consultation 1er symptôme Délai total Délai du patient Délai du médecin Le DD total était défini comme l’intervalle de temps entre 1er symptôme et diagnostic. Il pouvait se décomposer en délai du patient, intervalle entre 1er symptôme et 1ère consultation, et délai du médecin, intervalle entre 1ère consultation et diagnostic. ### !!!! L’évolution des délais au cours du temps a été analysée par régression quantile, de façon stratifiée par type de tumeur, et pondérée sur l’effectif de chaque étude. La distribution des délais a été analysée pour chaque type de tumeur, en calculant la moyenne des médianes; la moyenne des moyennes; tous ces calculs étant pondérées par les tailles des échantillons de chaque étude. Nous avons aussi calculé la proportion du délai du médecin par rapport au DD total. Ensuite, pour chaque type de tumeur, nous avons réuni les données concernant les déterminants des délais longs et leurs éventuelles conséquences. Nous avions envisagé une méta-analyse quantitative de la relation délai/survie, mais cela n’a pas été réalisable compte-tenu de l’hétérogénéité des données. (délai exprimé différemment selon les études (médiane, moyenne, proportion de patients diagnostiqués avant telle longueur de délai…), paramètres étudiés différents (métastases, survie, extension locale…), populations différentes de par l’âge, le type de tumeur ou le traitement reçu)

METHODES : comparaison aux expertises
2 bases de données nationales : - Sou Médical - Groupe MACSF ~ 60% des médecins en France - Canadian Medical Protective Association ~ 95% des médecins au Canada Critères d’inclusion : - procédures judiciaires pour retard au diagnostic d’un cancer - entre 1995 et 2011 - patients < 21 ans au diagnostic - présence d’une expertise Analyse descriptive & comparaison qualitative à la littérature Les données de la littérature ont ensuite été comparées aux expertises réalisées lors des procédures judiciaires déposées pour retard au diagnostic de cancer chez l’enfant. Nous avons utilisé 2 bases de données nationales : Le Sou Médical-Groupe MACSF, 1er assureur médical français privé, qui couvre environ 60% des médecins en France, et la Canadian Medical Protective Association, qui couvre environ 95% des médecins au Canada. Nous avons sélectionnés les procédures concernant les patients de moins de 21 ans, ayant été déposées entre 1995 et 2011 et ayant fait l’objet d’une expertise. Les avis d’experts ont été comparés qualitativement, au cas par cas, avec les conclusions de la revue systématique de la littérature.

RESULTATS : identification des études
Ce diagramme de flux montre qu’à partir de la pré-sélection de références, le texte intégral de 378 études éligibles a été examiné, pour finalement en retenir 98. Plus de la moitié des études ont été publiées après l’année 2000. Les 98 études portaient au total sur un effectif de patients. 22619 patients 56% publication ≥ 2000

Délai total Délai du patient Délai du médecin
Diagnostic 1ere consultation 1er symptôme Délai total Délai du patient Délai du médecin La part du délai imputable au médecin représentait en moyenne 28% du délai diagnostique total, mais de façon variable selon les types de tumeurs. Le délai du médecin était minimal pour les leucémies, représentant 14% en moyenne du délai total; et maximal pour les sarcomes d’Ewing, atteignant 67% du délai total.

Tumeurs cérébrales : des délais parmi les plus longs
1ère cause de tumeur solide chez l’enfant Médulloblastome = tumeur de la fosse postérieure, enfants de 1 à 8 ans Gravité fonction de exérèse, métastases, type histologique et biologique Guérison possible (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie) mais séquelles Causes des délais longs : symptômes non spécifiques. Autres ? Thulesius, Acta Oncol 2000 Conséquences : pas de relation avec survie ? Kukal, Eur J Pediatr 2008 : 57 patients, 1980 – 2004 Relation inverse avec métastases ? Halperin, Cancer 2001 : 108 patients, 1974 – 1999 Relations avec extension locale, exérèse ou séquelles = ? Les tumeurs cérébrales sont la 1ère cause de tumeur solide chez l’enfant. Le médulloblastome est une tumeur du cervelet, survenant chez des enfants de moins de 10 ans: la guérison est possible, mais parfois au prix de séquelles neurologiques et cognitives. Le traitement nécessite une chirurgie dans l’idéal complète de la tumeur primitive, suivie d’une chimiothérapie et souvent d’une radiothérapie, sauf chez les enfants de moins de 5 ans, où la radiothérapie est pourvoyeuse de séquelles + sévères et tend à être remplacée par une chimiothérapie + intensive. Nous avons vu que les tumeurs cérébrales sont, parmi les tumeurs de l’enfant, celles qui présentent un DD des plus longs, allant en médiane de 2 à 4 mois. La principale raison avancée est la non spécificité des symptômes, mais les causes + précises ne sont pas identifiées. ### !!!!! Concernant les conséquences des délais longs, une étude rapportait l’absence de relation entre délai et survie, à partir de 57 patients pris en charge entre 1980 et 2004. Une autre étude montrait une relation inverse entre délai et métastases, à partir de 108 patients pris en charge entre 1974 et 99. Ces 2 résultats méritaient d’être confirmés, d’autant plus que ces études présentaient des limites: recrutement monocentrique, mélange de patients adultes et pédiatriques, effectifs faibles, période d’étude parfois ancienne et bilan d’extension incomplets ou obsolète sans IRM (scanner et myélographies), absence d’analyse multivariée, et aucune étude sur les relations avec l’extension locale, les possibilités chirurgicales ou les séquelles. - recrutement monocentrique, effectifs faibles - période ancienne, bilans incomplets ou obsolètes - pas d’analyse multivariée

Extension locale aggravée : pour tumeurs métastatiques
Métastases (n=62) Pas de métastases (n=103) Délai diag. médian p volume tumoral petit (< 1er tercile) intermédiaire (2e tercile) important (> 3e tercile) 23 33 49 0.005 71 118 94 0.10 extension locale (Chang) stade T 1 ou T2 T 3 A T 3 B T 4 13 27 41 45 0.01 139 76 80 95 0.15 infiltration du plancher du V4 non envahi envahi non opéré 24 44 29 0.006 92 87 96 0.29 résection tumorale complète (chirurgien et imagerie) incomplète 26 0.05 89 0.72 Pour les 103 patients ayant une tumeur localisée, nous n’avons pas retrouvé de différence significative de délai en fonction de l’extension locale. En revanche, pour les 62 patients ayant une tumeur métastatique, l’extension locale était + importante lorsque le délai avait été + long : volume tumoral + important, stade T + avancé, infiltration du 4e ventricule + fréquente, et finalement exérèse moins souvent complète.

Sarcomes d’Ewing : des délais parmi les plus longs
Relation inverse avec la présence de métastases ? Bacci, Oncol Rep 1999 : 873 patients, Conséquences = pas de relation avec la survie ? Goyal, Eur J Cancer 2004 : 35 patients, Relations avec les autres marqueurs de gravité = ? - monocentrique - mélange avec adultes - période ancienne - monocentrique - effectifs faible - délai dichotomisé - pas de multivarié Objectifs Le DD des sarcomes d’Ewing est l’un des plus longs parmi les cancers pédiatriques, avec des médianes rapportées allant de 3 à 6 mois. L’hypothèse qui vient naturellement à l’esprit est que de longs délais pourraient être associés à une aggravation de l'extension locale et métastatique, qui sont les facteurs pronostiques majeurs. Premièrement, une étude a montré que la présence de métastases était paradoxalement associée à un délai + court. Elle se base sur l’analyse des données de 873 patients, pris en charge en Italie entre 1972 et 2006. Deuxièmement, une étude portant sur 35 patients pris en charge au Royaume-Uni entre 1990 et 2002, ne retrouvait pas d’association entre délai et survie. Ces études présentent néanmoins plusieurs limites : recrutement monocentrique, mélange de patients adultes et enfants, périodes anciennes pour l’étude sur les métastases ; quant à l’étude sur la survie, ses effectifs sont faibles, elle ne présente pas d’analyses multivariées et le délai est dichotomisé. Tous ces résultats nécessitaient donc d’être confirmés. De plus, aucune de ces études n’analysait les relations entre délai et autres facteurs pronostiques tels que site des métastases, volume tumoral, possibilités chirurgicales ou réponse histologique à la chimiothérapie. ### !!!!! Notre objectif était donc d’étudier le DD des sarcomes d’Ewing de l’enfant et l’adolescent, à partir d’effectifs importants et multicentrique, et en tenant compte des facteurs de confusion. Délai diagnostique des sarcomes d’Ewing de l’enfant et l’adolescent : distribution, déterminants potentiels et conséquences éventuelles (possibilités chirurgicales, survie)

Délai et caractéristiques cliniques
Délai médian (jours) p (univarié) (multivarié) Age < 12 ans ≥ 12 ans 45 94 < 10-4 < 10-3 Sexe garçons filles 69 74 0,28 - Masse palpable absente présente 75 67 0,09 Douleur absente 46 76 0,001 0,08 Fièvre absente 70 66 0,30 Compression nerveuse absente 83 0,11 0,47 Compression médullaire absente 72 56 0,53 La présence de douleurs au moment du diagnostic était associée à une augmentation du délai en analyse univariée: le délai médian était de 76 jours en cas de douleurs au diagnostic, contre 46 en l’absence : mais cette association n’était plus significative après ajustement sur l’âge et la localisation de la tumeur. #### !!!! Nous n’avons pas retrouvé d’association entre délai et sexe, ou entre délai et type de symptôme: présence d’une tumeur palpable, fièvre, compression nerveuse périphérique ou médullaire ou de la queue de cheval.

Délais diagnostiques et gravité de la maladie
(total = 436) (%) Délai médian (jours) p (univarié) (multivarié) Volume tumoral < 200 ml ≥ 200 ml en variable continue 262 160 (62%) (38%) 64 85 0,02 0,05 0,63 0,60 Métastases absence presence 327 109 (75%) (25%) 66 86 0,13 0,20 pour chaque site de métastases (poumon, os, moelle): pas d’association (p > 0,1) Chirurgie opéré non opéré 274 162 (63%) (37%) 63 81 0,11 0,34 Type de chirurgie résection non-mutilante mutilante ou non opéré 264 172 (61%) (39%) 62 0,07 0,27 En ce qui concerne la gravité de la maladie: - premièrement, le délai était associée au volume de la tumeur en analyse univariée, mais pas après ajustement sur l'âge et la localisation (le volume était traité comme une variable continue, ou dichotomisée autour du seuil communément utilisé de 200 ml) - deuxièmement, le délai n’était pas différent en fonction de la présence ou du site des métastases : les patients ayant une tumeur métastatique avaient un délai médian de 86 jours, contre 66 jours en l’absence de métastases. - enfin, le délai n’était pas différent entre les patients opérés et les patients non opérés, ou en fonction du type de traitement chirurgical: résection non-mutilante versus amputation. Les résultats étaient similaires lorsque les analyses étaient stratifiées par localisation tumorale.

Patients ayant eu un traitement chirurgical
(total = 274) (%) Délai médian (jours) p Résection macroscopique complète incomplete 253 18 (93%) ( 7 %) 60 93 0,36 Marges de résection R0 : pas de résidu microscopique R1 : résidu microscopique R2 : résidu macroscopique 207 41 (78%) (15%) 61 0,60 Réponse histologique à la chimiothérapie 0% cellules viables 1 - 9% % ≥ 30% 98 69 34 52 (39%) (27%) (13%) (21%) 54 81 82 0,11 Parmi les 274 patients ayant été opérés, le délai n’était pas significativement différent en fonction du caractère macroscopiquement complet de l’exérèse, ou en fonction de la qualité des marges histologiques de résection. Enfin, la réponse histologique à la chimiothérapie n‘était pas associée de manière significative avec le délai. Bien qu’on observe des délais qui semblent augmenter avec la gravité : + longs en cas de résection incomplète ou de réponse histologique défavorable – ces différences n’étaient pas statistiquement significatives.

globale Délai dichotomisé à sa médiane : survie globale à 10 ans = 50 vs 56% RR = 1,22 [0,92 – 1,61] p = 0,17 Délai < médiane (70 jours) Délai > médiane (70 jours) La survie n‘était pas associée de façon significative avec le DD. La survie globale à dix ans était de 50% pour les patients ayant un délai + long que la médiane, contre 56% pour les patients ayant eu un délai + court. Cette différence n’était pas significativement différente. années

Délai dichotomisé au 75e percentile, en 4 quartiles ou en continu (uni et multivarié) : p > 0,20 Nous n’avons pas non plus retrouvé de relation significative délai / survie lorsque le délai était dichotomisé au 75e percentile, ou divisé en 4 quartiles, ou traité en continu, ou encore en analyse multivariée. La même méthodologie que celle décrite pour les cancers des adultes ne retrouvait pas de relation en U entre délai et survie.

Limites Mesure imprécise du délai ?  biais de classement, non-différentiel  perte de puissance ? Essais cliniques  biais de sélection ? (~ 83% population) Données un peu anciennes Age et localisation tumorale = facteurs indépendants liés au délai : différences de biologie de la tumeur ? d’interprétation des symptômes ? Pas d’association retrouvée avec métastases, chirurgie, survie Conclusion du chapitre 3 Les limites de notre étude sont d’abord la mesure potentiellement imprécise du délai, car le début des symptômes a pu être vague pour certains patients. Cette imprécision aurait pu donner lieu à un biais de classement, toutefois non-différentiel, faisant perdre de la puissance. Nos données étaient issues d’essais cliniques, ce qui pourrait conduire à un biais de sélection. Cependant, les critères d’inclusion n’étaient pas restrictifs, ce qui nous a permis d’inclure la majorité des patients en France durant la période d’étude, environ 83% d’après le Registre National. Les données étaient un peu anciennes, mais nous pouvons supposer que les résultats seraient probablement les mêmes actuellement. ### !!!!! L’âge et la localisation de la tumeur étaient donc les principaux facteurs associés indépendamment au DD : peut-être du fait de différences dans la biologie de la tumeur, ou dans la nature des symptômes. Par exemple, une tumeur iliaque à développement intra-abdominal pourrait donner de vagues douleurs abdominales et croître discrètement pendant plusieurs mois. En terme de conséquences, nous n’avons pas retrouvé d’association significative avec les principaux éléments de gravité de la maladie.

Comment raccourcir les délais diagnostiques des cancers de l’enfant ? Nombreuses consultations avant diagnostic Ahrensberg, PLoS One 2013  Algorithmes de décisions cliniques : Validité ? Formation médicale continue, accessibilité optimale du système de soins Ecoute des parents et de leurs intuitions ("guts feelings") : "Parents might be better than professionals at identification of some disabilities, and their knowledge might be more useful than checklists of signs and symptoms" Dixon-Woods, Lancet 2001 Alors comment raccourcir les DD des cancers de l’enfant ? Compte-tenu de leur rareté à l’échelle d’un médecin de 1er recours, et de la non-spécificité de beaucoup des symptômes, la difficulté réside dans l’identification des enfants qui nécessitent des investigations, en s’aidant d’un cortège de signes et d’un examen clinique approfondi. #### !!!! Plusieurs études ont montré une augmentation du nombre de consultations dans les semaines ou mois qui précèdent le diagnostic: il y a donc des opportunités diagnostiques à saisir. Ainsi, des algorithmes de décision clinique ont été proposés. Par exemple, les recommandations britanniques du Children’s Brain Tumour Research Centre, ont pour objectif de réduire les délais des TC. Pour chaque symptôme, il est décrit des caractéristiques devant amener à une imagerie: par exemple, céphalées de novo persistantes +de 4 semaines chez un e de - de 4 ans. Ces recommandations n’ont toutefois jamais été évaluées. D’autres mesures + générales pourraient contribuer à réduire ces délais : formation médicale continue incluant la séméiologie des K de l’e, organisation et accessibilité optimale du système de soins. Enfin, l’écoute attentive des symptômes rapportés par les parents est aussi un élément simple et important. Dixon-Wood écrit ainsi, dans son étude sur les témoignages de parents, que : … De façon similaire, il a été montré que dans le sepsis sévère de l’enfant, autre situation rare et grave, que les intuitions des parents étaient d’excellents prédicteurs cliniques.

Perspectives de recherche
Conséquences psychologiques : Délais au diagnostic des cancers de l’enfant et de l’adolescent : témoignages des patients, des parents et des médecins traitants. financement obtenu, Institut National du Cancer Relation délai / âge : Délais au diagnostic des cancers de l’adolescent : revue systématique et méta-analyse sur données individuelles European Network of Cancer Research in Children and Adolescents Procédures judiciaires : Déterminants tumoraux et médicaux des procédures judiciaires pour retard diagnostique des cancers de l’enfant Validité externe des recommandations : Performances des recommandations Headsmart pour la réduction des délais diagnostiques des tumeurs cérébrales de l’enfant : application a posteriori au médulloblastome En termes de perspective de recherche, - premièrement, la question des conséquences psychologiques pourrait être explorée à travers les témoignages d’enfants et d’adolescents atteints de cancer, de parents et de médecins de 1er recours, à partir d’interviews et de questionnaires via internet. Ce projet vient de recevoir un financement de l’Institut National du Cancer. - deuxièmement, une méta-analyse en données individuelles permettrait d’explorer la question des délais des adolescents. Ce projet se ferait au sein d’un groupe de travail européen, en collaboration avec l’équipe de Leeds. - troisièmement, concernant les déterminants des procédures judiciaires, nous pourrions étudier les caractéristiques des tumeurs ayant fait l’objet de procédures. Par exemple, les tumeurs osseuses représentent moins de 10% des cancers de l’enfant mais 20% des plaintes: les causes de cette surreprésentation seraient à explorer. Quant aux déterminants médicaux des procédures, ils pourraient être analysés par une étude cas - témoins, en comparant l’optimalité de la procédure diagnostique entre d’une part les cas ayant abouti à une plainte, et d’autre part des témoins appariés sur les facteurs de confusion. - enfin, nous pourrions, à travers notre population de patients atteints de médulloblastome, tester la validité externe des recommandations britanniques en évaluant la réduction de délai qu’aurait entrainée l'application de ces recommandations.

DELAI DIAGNOSTIQUE TOTAL
Définitions 1ers symptômes 1ère consultation diagnostic traitement Devenir : décès guérison / rémission +/- séquelles rechute DELAI DIAGNOSTIQUE TOTAL délai au traitement délai du patient délai du médecin début ‘‘biologique’’ de la maladie Le DD total était défini comme l’intervalle de temps entre 1er symptôme et diagnostic. Il peut se décomposer en « délai du patient », intervalle entre 1er premier symptôme et 1ère consultation, et « délai du médecin », intervalle entre 1ère consultation et diagnostic. Enfin, on distingue aussi le délai au traitement : intervalle entre 1er symptôme et traitement. Il faut distinguer le termes de délai diagnostique et de retard au diagnostic. Le retard préjuge d'une erreur et sa définition est subjective : considérer tel délai comme un retard dépend de la longueur du délai ou du contexte. C’est donc le terme délai que nous utiliserons, c’est-à-dire l’intervalle objectif entre 1er symptôme et diagnostic. délai diagnostique ≠ retard diagnostique

Les limites d’une revue de la littérature antérieure
Pas de méthodologie spécifique quant à l’identification, la sélection et l’analyse des données Non exhaustive (21 sur 64 études éligibles) Mélange d’études de pays développés ou de pays en développement Nombreux nouveaux résultats depuis 2007, notamment sur conséquences Une seule revue de la littérature avait été réalisée avant notre travail. Cependant, cette revue, publiée en 2007, n’avait pas suivi de méthodologie spécifique quant à l’identification, la sélection et l’analyse des données. Elle mélangeait les études issues de pays développés ou en développement. Elle n’était pas exhaustive : seul un tiers des études éligibles avaient été inclues. Enfin, elle indiquait que des études supplémentaires étaient nécessaires : justement, depuis cette revue, de nombreuses études avaient été menées, notamment concernant les conséquences de ces DD.

Leucémies Délai médian ≈ 3 semaines (délai du médecin ≈ 14%)
Myéloblastiques : délai + long que lymphoblastiques Déterminants : LAL : douleurs osseuses + NFS (sub)normale = délai + long de 2 semaines Conséquences : - hyperleucocytose, anémie : non significativement associés avec délai - atteinte du SNC, caractéristiques biologiques, cortico/chimio-sensibilité : pas de données - survie : LAL : survie diminuée si traitement > 3 jours après diagnostic (uni- et multivariées) LAM myélosarcome : risque augmenté de rechute et survie diminuée si délai au traitement > 12 semaines Dans une étude sur les LAL, les enfants qui présentaient au 1er plan des douleurs osseuses avaient souvent une numération sanguine quasi-normale et un DD + long (en médiane 2 semaines + long). Ni l’hyperleucocytose, ni l’anémie n’étaient significativement associées au DD. Nous n’avons pas retrouvé d’autres données sur les relations entre DD et autres facteurs pronostiques, tels que atteinte du système nerveux central, sous-types cytologiques, immunophénotypiques ou cytogénétiques, ou sensibilité au traitement initial. En ce qui concerne la survie, une étude sur les LAL montrait en analyse uni- et multivariée que la survie était significativement diminuée en cas de délai au traitement de plus de 3 jours après le diagnostic (la relation avec le DD lui-même n’était pas analysée). Enfin, une étude portant sur les sarcomes granulocytiques (ou myélosarcomes : localisations extra-médullaires de leucémies myéloblastiques, survenant parfois de façon isolée et précédant l’envahissement médullaire) montrait que lorsque le traitement était retardé de plus de 12 semaines, le risque de rechute était plus important et par conséquent la survie globale et sans récidive à 5 ans étaient significativement diminuées.

Lymphomes Délai médian ≈ 5 semaines (délai du médecin ≈ 29 à 67%)
Non-Hodgkiniens plus court (4 semaines) que Hodgkin (7 semaines) Déterminants : non-Hodgkiniens : délai plus court si masse abdominale ou dyspnée Hodgkin : pas de différence selon les symptômes Conséquences : Hodgkin : EFS paradoxalement meilleure si traitement > 7 jours après diagnostic (uni et multivarié), mais pas de différence de survie globale Le DD médian des lymphomes, tous types confondus, était de 5 semaines; Il était significativement plus court pour LNH (médiane de 3 semaines) que pour les Hodgkin (médiane de 7 semaines). Le délai du médecin représentait 29 à 67% du DD total selon les études. Pour lesLNH, une étude retrouvait un délai + court en cas de masse abdominale ou de dyspnée, alors que pour les lymphomes de Hodgkin, le DD n’était pas significativement différent en fonction de la présentation clinique. En ce qui concerne la survie, une étude portant sur les Hodgkin montrait, en analyse uni- et multivariée, que la survie sans évènement était significativement meilleure en cas de délai au traitement de plus de 7 jours après le diagnostic, mais pas la survie globale (la relation avec le DD lui-même n’était pas analysée).

Neuroblastome Délai médian ≈ 3 semaines (délai du médecin ≈ 40%)
Métastatique vs localisé, nourrissons vs enfants : pas de données Déterminants : symptômes souvent non spécifiques masse abdominale = délai plus court Conséquences : pas de relation avec survie neuroblastome localisé avec compression médullaire : - pas d’association entre délai & traitement (chimio / neurochir / radiothérapie) - pas d’association entre délai & séquelles tardives (déformations du rachis, déficit moteur, troubles sphinctériens) Le DD médian des neuroblastomes, tous types confondus, était de 3 semaines. Le délai du médecin représentait en moyenne 40% du DD total. Nous n’avons pas retrouvé de données sur les relations entre DD et opérabilité, présence de métastases ou âge de survenue. Les symptômes étaient souvent non spécifiques. La présence d’une masse abdominale palpable était significativement associée à un DD plus court. Une étude ne mettait pas en évidence de relation significative entre délai et survie. Une autre étude portant sur les neuroblastomes localisés avec symptomatologie de compression médullaire au diagnostic ne montrait pas d’association significative entre DD et choix du traitement (chimiothérapie, décompression neurochirurgicale ou radiothérapie) ou séquelles tardives (déformations rachidiennes, déficit moteur ou sphinctérien).

Tumeurs rénales Délai médian ≈ 2 semaines (délai du médecin ≈ 45%)
Déterminants : pas de données Conséquences : délais longs = survie diminuée (uni et multivarié) La durée des DD était variable selon les études mais souvent courte (médiane de 2 semaines. Le délai du médecin représentait en moyenne 45% du DD total. ous n’avons pas retrouvé de données concernant les déterminants potentiels du DD. Une étude sur les néphroblastomes montrait une association significative entre longs délais diagnostiques et survie diminuée, en analyses uni- et multivariée.

Tumeurs osseuses Délai médian : Ostéosarcome ≈ 9 weeks Sarcome d ’Ewing ≈ 14 weeks Déterminants : - histoire de traumatisme initial = délai plus court - délai du médecin plus long si : localisation axiale pas de tumeur palpable pas de prescription de radio ou 1ère radio dite normale - symptômes parfois intermittents, diagnostics de "tendinite" - masse palpable dès la 1ère consultation : 39% des patients ayant un ostéosarcome 34% des patients ayant un sarcome d’Ewing Les délais étaient significativement plus longs pour le sarcome d’Ewing que pour l’ostéosarcome. Une histoire de traumatisme initial était retrouvée dans 26% des cas et associée à un délai plus court. La localisation axiale de la tumeur, l’absence de tumeur palpable, l’absence de prescription d’une radiographie ou une première radiographie dite normale étaient associées à un délai du médecin plus long. L’évolution de la symptomatologie des ostéosarcomes et surtout des sarcomes d’Ewing ne se faisait pas forcément vers une aggravation progressive mais au contraire souvent de façon intermittente, amenant le médecin à envisager à tort une affection bénigne. La tendinite était l’erreur diagnostique la plus fréquente. Une tumeur palpable était présente dès la première consultation pour seulement 39% des patients ayant un ostéosarcome et 34% de ceux ayant un sarcome d’Ewing.

Ostéosarcome Sarcome d’Ewing
Délai médian ≈ 9 semaines (délai du médecin ≈ 34%) Conséquences : pas de relation significative entre délai et : - métastases - réponse à la chimiothérapie (% de nécrose) - chirurgie délabrante - rechute - survie Délai médian ≈ 14 semaines (délai du médecin ≈ 67%) Pour l’ostéosarcome, le DD médian était de 9 semaines. Plusieurs études ne retrouvaient pas d’association significative entre délai et gravité de la maladie en termes de présence de métastases, réponse histologique à la chimiothérapie, chirurgie conservatrice, rechute ou survie. Pour le sarcome d’Ewing, le DD médian était de 14 semaines. Le délai du médecin constituait en moyenne 67% du DD total : c’est le type de tumeur pour lequel la part du délai du médecin était maximale. Sarcome d’Ewing

Sarcomes des tissus mous
Délai médian ≈ 8 semaines (délai du médecin ≈ 31%) Déterminants : - localisation de la tumeur : délai + long pour tumeurs des extrémités - nature des symptômes : pas d’association avec délai Conséquences : - délais longs associés avec volume tumoral plus important - atteinte ganglionnaire, stade IRS : pas de relation - délais longs associés avec survie diminuée Le DD médian des sarcomes des tissus mous était de 8 semaines. Le délai du médecin représentait en moyenne 31% du DD total. Seule une étude a analysé les déterminants potentiels du DD : elle rapportait que le DD était significativement différent selon la localisation de la tumeur (délai plus long pour les tumeurs des extrémités) et ne retrouvait pas d’association entre délai et nature des symptômes. En termes de conséquences éventuelles, la même étude ne retrouvait pas de relation avec l’envahissement ganglionnaire ou le stade d’extension de la maladie, mais montrait qu’un DD long était significativement associé à une tumeur plus volumineuse et à une survie diminuée.

Sarcomes des tissus mous "non-RMS"
Rhabdomyosarcomes Délai médian ≈ 6 semaines Déterminants : délai plus court si âge < 15 ans (médiane 5 vs 8 semaines) Conséquences : délais longs associés avec survie diminuée Sarcomes des tissus mous "non-RMS" Délai médian ≈ 13 semaines Déterminants : synovialosarcomes : délai plus long si localisation au niveau du genou ou du coude, si tuméfaction périarticulaire ou si raideur articulaire Délai / survie : relation en U Concernant spécifiquement les RMS, le DD était en médiane de 6 semaines. Le DD était significativement plus court pour les enfants de moins de 15 ans (médiane de 5 semaines) que pour les adolescents de 15 à 19 ans (médiane de 8 semaines). En ce qui concerne les conséquences potentielles, un long DD était significativement associé à une survie diminuée. Le DD médian des sarcomes des tissus mous hors rms était de 13 semaines. Une étude portant sur 35 cas de synovialosarcome montrait qu’un long DD était associé à certaines particularités cliniques : localisation de la tumeur au niveau du genou ou du coude, présence d’une tuméfaction péri-articulaire ou d’une raideur articulaire. Une autre étude portant sur tous types de sarcomes des tissus mous hors rhabdomyosarcomes rapportait une relation complexe entre délai et survie : le risque de décès augmentait d’abord avec la longueur du DD jusqu’à un pic d’environ 10 mois, puis diminuait progressivement.

Expertises : exemple des tumeurs osseuses
délai retard Voiçi l’exemple des tumeurs osseuses, pour lesquelles il y avait 12 dossiers de plaintes: portant essentiellement sur des ostéosarcomes et des sarcomes d’Ewing. Le premier patient par exemple, ayant eu un ostéosarcome tibial non métastatique, est vivant après une amputation du genou. Le délai diagnostique était de 15 semaines, mais l’expert a considéré que le diagnostic aurait pu être fait au bout de 5 semaines.

Expertises : exemple des tumeurs osseuses
Littérature: “pas de relation significative ou même relation inverse entre délai et issue” selon la moitié des experts (6/12): “Conséquences sur métastases, survie ou séquelles” Parmi les 12 plaintes concernant des tumeurs osseuses, les experts concluaient pour 6 d’entre elles à des conséquences péjoratives sur la taille de la tumeur, la présence de métastases, la survie ou les séquelles, alors que plusieurs études ne rapportaient pas de relation significative ou même une relation inverse entre délai diagnostique long et gravité de la maladie. ### !!! A noter que les tumeurs osseuses, qui représentent 5% des cancers de l’enfant, constituaient 20% des plaintes : cette sur-représentation est peut-être due au fait que les délais de ces tumeurs sont particulièrement longs, ou aux conséquences ressenties en terme de séquelles orthopédiques, pouvant aller jusqu’à l’amputation. Nous avons pour projet d’explorer les déterminants des procédures en comparant la distribution des caractéristiques des tumeurs entre d’une part les patients ayant fait l’objet d’une procédure, d’autre part celles observées dans l’épidémiologie des cancers de l’enfant. Tumeurs osseuses : 5% des cancers de l’enfant mais 20% des plaintes pour délai au diagnostic des cancers de l’enfant : sur-représentation dûe à délais très longs ? à conséquences ressenties ?  projet : Déterminants tumoraux des procédures judiciaires pour retard diagnostique des cancers de l’enfant

Expertises : exemple des tumeurs cérébrales
délai retard

Expertises : exemple des tumeurs cérébrales
Half (6/13) of experts: “Consequences on tumor size, traitement choice, survival or sequelae” Literature: “no significant relation ou even inverse relation between delay and outcome”

Discussion : discordances expertises / littérature
non soutenu = 43%  les expertises sont-elles “basées sur des preuves” ? Les experts peuvent aussi s’appuyer sur leurs propres observations et expériences. Les plaintes pour retard au diagnostic peuvent avoir d’autres causes que la longueur du délai (par ex. négligence du médecin traitant, …). Les conséquences individuelles peuvent différer des conséquences à l’échelle d’une cohorte de patients +++

Distribution: malpractice claims… (59 cases)
…vs literature: Epidemiology of childhood cancer, Kaatsch, 2010 P < 10-4

Brain tumors: value of a quantitative meta-analysis ?
study from study from 2009: no same treatments ! survival rate for 1976 measured with graphic approximations pools 2 independent studies, neither of which was statistically significant; does not provide more precise estimates nor raise statistical power sufficiently

= tiers facteur lié à la fois à l’exposition et à la maladie étudiées.
Facteur de confusion = tiers facteur lié à la fois à l’exposition et à la maladie étudiées. Exemple : Sexe masculin cancer bronchique <-> être un garçon augmente le risque de cancer bronchique ? En fait : Sexe masculin cancer bronchique tabagisme Le tabagisme est un facteur de confusion : L’association observée entre sexe masculin et cancer bronchique s’explique (aussi) par le fait que les hommes fument davantage.

Objectifs Population & Méthodes
Distribution, déterminants et conséquences des délais diagnostiques des médulloblastomes de l’enfant Etude de cohorte rétrospective, 1990 à 2005, multicentrique En population : Ile-de-France (exhaustivité / Registre National) Relations entre délai et : - caractéristiques cliniques et tumorales (histologie, métastases, extension locale) - exérèse, survie, séquelles neurologiques, QI Analyses univariées, stratifiées et multivariées : régression logistique, modèle linéaire multiple, Cox score de propension : P = 1 - ℮^-(C + aX + bY + cZ + …) Délai : variable continue +/- polynôme fractionnaire Population & Méthodes Sommelet, Arch Pediatr 2005 Nous avions donc pour objectif de décrire la distribution et les déterminants potentiels des délais diagnostiques du médulloblastome, ainsi que leurs conséquences éventuelles sur l’extension tumorale, la survie et les séquelles : en nous basant sur une étude de cohorte des enfants traités entre 1990 et 2005, en Ile de France, avec un recrutement en population, dont l’exhaustivité a été vérifiée à partir du Registre National des K de l’e. Nous avons analysé les relations entre… par le moyen d’analyses… Un score de propension à avoir un délai long a été établi par régression logistique, à partir des facteurs potentiellement prédictifs du délai, ce score étant ensuite utilisé comme variable d’ajustement dans le modèle de Cox (dans l’analyse multivariée de survie, modèle de Cox avec P en covariable numérique + autres variables: Age, Méta, Histo, Délai…). La variable délai était systématiquement traitée comme une variable continue, par l’utilisation éventuelle de polynômes fractionnaires en cas d’écart à la linéarité. Nous avons aussi présenté les résultats avec le délai dichotomisé autour de la médiane, uniquement pour + d’intelligibilité. X = signes psy Y = type histo Z = métastases …

Analyses qualitatives des délais longs (> 65 jours)
Symptômes initiaux non spécifiques : - vomissements, céphalées, strabisme… - symptômes d’allure psychologique ++ (35%) - signes d’appel neurologiques : tardifs (57%) ou absents (24%) Céphalées + vomissements : des signes "classiques" ? - association absente (25%) ou tardive (36%) - prédominance matinale : 65% - périodes de rémission spontanée des symptômes : 20% Normalité de l’examen neurologique (27%) ou du fond d’œil (42%) Pour les 83 patients ayant eu un délai supérieur à la médiane, les principales causes du retard au diagnostic étaient: - la non spécificité des symptômes initiaux, et notamment la grande fréquence des symptômes d’allure psychologique, alors que les signes d’appel neurologiques tels que ataxie étaient tardifs ou absents. - deuxièmement, l’association céphalées-vomissements était absente ou tardive, c-à-d survenait après plus de 30 jours d’évolution. La prédominance matinale de ces signes était très inconstante. Enfin, les symptômes n’évoluaient pas forcément vers l’aggravation, mais pouvaient au contraire être intermittents, voire régresser temporairement, ce qui égarait le diagnostic vers des pathologies digestives ou des céphalées bénignes. . - Enfin, l’examen neurologique ou le fond d’œil considérés comme normaux pour beaucoup de patients, ont contribué au délai diagnostique.

Déterminant principal = agressivité de la tumeur : Déculpabiliser parents & médecins Information pour expertises judiciaires lors des poursuites Ce qui ne dispense pas de réduire les délais : Se méfier de : - signes non spécifiques persistants ou multiples - signes “psychologiques” - examen neurologique “normal” “Be brain tumor aware” : Au total, le DD du médulloblastome semble surtout dû au génie biologique de la tumeur. Ces observations pourraient être utiles dans l’information délivrée aux parents au moment du diagnostic, voire dans les conclusions des expertises lors des procédures judiciaires. ### !!! Cela ne dispense pas de tenter de réduire ces DD. Les indications du scanner cérébral pourraient être élargies aux cas d’enfants présentant des symptômes non spécifiques mais multiples ou persistants. Cependant, les signes d’appel non spécifiques sont beaucoup plus fréquents que les tumeurs cérébrales de l’enfant, donc cette attitude aurait certainement une spécificité diagnostique faible pour un coût élevé.

Adolescence et cancer : une période à risque de retard au diagnostic ?
Délais + longs car types de tumeurs différents selon l’âge : - néphroblastomes, leucémies = enfants plus jeunes - gangliogliomes ou Ewing = enfants plus âgés mais effet âge existe aussi après stratification sur chaque tumeur : Biologie de la tumeur différente selon l’âge ? Jeunes enfants surveillés plus étroitement par leurs parents ? Jeunes enfants vus plus régulièrement par leur médecin ? Adolescents plus réticents à exprimer / s’occuper de leurs symptômes ?  Délais au diagnostic des cancers de l’adolescent : revue systématique et méta-analyse sur données individuelles (projet) Les DD étaient significativement plus longs pour les enfants plus âgés dans la quasi-totalité des études, y compris les nôtres. Cette relation délai – âge est d’abord liée au type histologique, qui diffèrent selon l’âge. Par exemple, des tumeurs de croissance lente, comme le gangliogliome ou certains sarcomes d'Ewing, sont plus fréquents chez les enfants de plus de 10 ans, alors que d’autres tumeurs de croissance rapide tels que le néphroblastome ou les leucémies surviennent plutôt chez les jeunes enfants. ### !!! Mais cette relation délai – âge persiste après stratification sur le type de tumeur, ce qui implique d’autres hypothèses : - biologie de la tumeur différente selon l’âge (par exemple les sarcomes d’Ewing des jeunes enfants pourraient avoir une évolutivité plus rapide) - surveillance plus attentive des jeunes enfants par leurs parents et consultations plus régulières par leur médecin - réticence de certains adolescents à prendre en charge leurs symptômes. Une méta-analyse en données individuelles permettrait d’explorer cette question et fait partie des perspectives de recherche de ce travail. Elle permettrait de montrer que cette relation délai-âge ne dépend pas que du type de tumeur, d’estimer la part respective entre délai du patient et délai du médecin, et d’étudier avec une forte puissance la relation délai/survie dans le sous-groupe des adolescents.

Discussion générale Ajustement : seulement 1/3 des études
délai diagnostique survie métastases volume tumoral extension locale type histologique A l’issue de nos travaux, nous avons pris conscience des difficultés méthodologiques particulières à l’étude des délais, notamment concernant la question de l’ajustement. Lorsqu’on étudie la relation délai/survie – ou plus généralement délai et devenir du patient, il faut tenir compte des facteurs de confusion, c’est-à-dire des facteurs liés à la fois au délai et à la survie. Or seule une étude sur 3, dans notre revue de la littérature, avait réalisé une analyse multivariée délai/survie. Mais la présence ou non de ces analyses multivariées ne suffit pas forcément à se départir des biais, compte-tenu des relations parfois complexes entre délai et facteurs pronostiques. En effet, la situation est différente selon que ces facteurs agissent comme des facteurs de confusion ou des facteurs intermédiaires. biologie de la tumeur … Ajustement : seulement 1/3 des études

Ajustement : les facteurs intermédiaires
Ne pas ajuster pour les facteurs intermédiaires : ex.: rétinoblastome l’effet du délai sur la survie est médié par un facteur intermédiaire causal : l’ajustement ferait disparaître une réelle association avec le délai Ajuster pour les facteurs de confusion : ex.: médulloblastome le manque d’ajustement pourrait être à l’origine d’un biais : car l’issue dépend aussi de l’âge - et d’autres facteurs long délai diagnostique métastases survie diminuée Dans ce premier exemple sur le rétino – bien qu’un peu désuet compte-tenu de la rareté des métastases de cette tumeur dans les pays développés, on observe une association entre délai long et métastases, et entre délai long et survie diminuée. Si on ajuste la relation délai/survie sur métastases, elle disparaît car entièrement expliquée par la présence de métastases, qui est ici un facteur intermédiaire, causal, expliquant cette relation délai/survie : les délais longs donnent des métas, les métas diminuent la survie. Si la relation délai/survie disparaît en analyse multivariée, cela ne signifie pas qu’il n’y a pas de relation réelle. Donc si l’on considère un facteur comme intermédiaire, l’ajustement n’est pas souhaitable: il ferait disparaître artificiellement une relation réelle. ##### !!!!!!!! A l’inverse, prenons l’exemple du médulloblastome : si l’on retrouve une association entre d’une part délai long et histologie favorable, et d’autre part entre histologie favorable et survie augmentée, il faut ajuster sur le type histologique. En effet, cet ajustement pourrait permettre d’apprécier si l’association délai - survie est indépendante ou non du type histologique. Dans ce genre de situation, l’ajustement est nécessaire. Mais il n’est pas toujours évident d’identifier lesquels des facteurs de confusion sont des facteurs intermédiaires. long délai diagnostique survie meilleure histologie desmoplasique

Ajustement : la confusion résiduelle
délai long pas de métastases QI meilleur moins de radiothérapie âge ? Mais parfois l’ajustement ne suffit pas ! Une relation paradoxale entre délai long et issue favorable peut persister après ajustement – comme, dans notre étude sur le médulloblastome, la relation délai / QI. Il n’y a pas de lien causal possible : si on attend de faire le diagnostic, cela ne peut pas augmenter le QI des survivants. C’est donc que l’ajustement a été incomplet : on ne dispose pas de tous les facteurs de confusion, et il persiste de la confusion résiduelle - par exemple sur la biologie de la tumeur. relation paradoxale délai long / issue favorable persistante après ajustement = ajustement incomplet : car pas de lien causal possible

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