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Propriétés fondamentales du Vert d indocyanine D.U. angiographie & pathologies rétiniennes Lariboisière, 1998-1999 T Desmettre, Centre d Imagerie & de.

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1 Propriétés fondamentales du Vert d indocyanine D.U. angiographie & pathologies rétiniennes Lariboisière, T Desmettre, Centre d Imagerie & de Laser

2 INTRODUCTION l Littérature Ophtalmo & Hépato-biliaire 1960 à 1970 Spectres dexcitation & démission IR Molécule de grande taille Fixation aux protéines plasmatiques Questions sur les propriétés fondamentales du colorant fluorescent l Regain dintérêt apporté par la numérisation l Description dune nouvelle sémiologie

3 INTRODUCTION l Pharmacocinétique l Caractéristiques spectrales l Rendement de fluorescence l Affinité Influence sur la compréhension des images ICG en ophtalmo (?) Progrès récents

4 Le Vert dIndocyanine l 775 daltons (fluorescéine sodique : 337 daltons) l Motifs polycycliques hydrophobes l Chaîne polycarbonée l Groupements sulfates hydrophiles Structure de la molécule Molécule amphiphile Affinité pour les lipoprotéines Elimination biliaire

5 Chaine polycarbonée Groupement polycyclique Groupement Sulfate Amonium quaternaire Daprès

6 Aspects pharmacocinétiques l Rapidité délimination : ½ vie 3 à 4 minutes - Cherrick 4,8 min (humain) - Ott 5,2 min (porc) - Flock 2,4 min (rat) Comportement in vivo

7 Concentration plasmatique d ICG en fonction du délai après injection Time (min)

8 Aspects pharmacocinétiques l Décroissance exponentielle en deux phases : - Phase rapide (t ½ : 2 à 4 minutes) - Phase lente (t ½ : environ 1 heure) l Modélisation peu utile lors détudes comportant des temps précoces l Le deuxième terme intervient de façon prépondérante aux temps tardifs Ces résultats concernent des études sur des gros vaisseaux

9 Modélisation de la cinétique délimination plasmatique de lICG

10 Propriétés spectrales l Spectre dabsorption dépend de la nature du solvant et de la concentration du colorant l Phase aqueuse : formation de polymères dont la proportion augmente avec la concentration dICG Spectre d absorption - Solution aqueuse

11 Spectre d'absorption de l'ICG en fonction de la concentration dans leau Lambda max (nm) Coefficient dextinction molaire (cm-1/M)

12 Propriétés spectrales l Liaison aux protéines : induit un décalage du spectre dabsorption de lICG vers les infrarouges l Solution plasmatique : décalage de 25 nm, de 780 vers 805 l La liaison aux protéines gêne la formation des polymères : linfluence de la concentration est moindre quen solution aqueuse Spectre d absorption - Solution plasmatique

13 Spectre d'absorption de l'ICG en fonction de la concentration plasmatique Lambda max (nm) Coefficient dextinction molaire (cm-1/M)

14 Propriétés spectrales l Benson : émission max à 820 nm l Hollins : émission max à 810 nm Spectre démission - Solution aqueuse

15 Propriétés spectrales l Décalage après injection iv : 826 à 834 nm (Desmettre 1996, Mordon 1998, Ito 1998) l Variations de la position du pic démission en fonction du délai après injection Spectre démission - Solution plasmatique

16 Décalage (shift) du spectre démission en fonction du temps après injection

17 Affinités de la molécule l Décalage du spectre démission après injection i.v. l Réhaussement de lintensité de fluorescence après injection i.v. l Même phénomènes in vitro lors de lincubation avec des liposomes ou des micelles l Caractère amphiphile de la molécule Phénomènes observés

18 Affinités de la molécule l Phospholipides de lendothélium vasculaire ? (Mordon, Microvasc Research 98) l Phospholipides circulants (HDL) (Yoneya, IOVS 98) l Phospholipides des drusen (Chang, Ophthalmology 98) Interaction avec les stuctures phospholipidiques

19 Rendement de fluorescence l Rendement de fluorescence de lICG est 25 fois inférieur à celui de la fluorescéine sodique (Fox 1960)

20 Rendement de fluorescence l Caractère additif de la lumière de fluorescence infrarouge l Extinction de la fluorescence (Quenching) l Interactions de la lumière de fluorescence avec les particules du solvan

21 Rendement de fluorescence l Rayonnement dexcitation et démission IR de lICG nest pas ou peu absorbé par lhémoglobine l « Transparence » des structures contenant du sang pour les rayonnements IR l Caractère additif de la fluorescence des différentes couches vasculaire (croisements des vaisseaux) Caractère additif de la fluorescence IR

22

23 Rendement de fluorescence l Extinction de la fluorescence (quenching) l Pour des valeurs de concentrations plasmatiques dépassant mg/ml Rôle de la concentration

24 Quenching : extinction de lintensité de fluorescence en fonction de la concentration dICG

25 Rendement de fluorescence l La diffusion dun rayonnement sur des particules est influencée par la taille de ces particules l Diffusion de Mie l Diffusion de Mie : « forward Scattering » a un rendement relativement faible. Est favorisée par la présence des éléments figurés du sang (hématies) l Diffusion de Raleygh l Diffusion de Raleygh : isotropique a un rendement plus élevé. Est favorisée par la présence des petites molécules plasmatiques Mode de diffusion de la lumière de fluorescence

26 Rendement de fluorescence Mode de diffusion de la lumière de fluorescence Solution plasmatiqueSolution sanguine Augmentation du rendement de fluorescence, la diffusion de Raleygh prédomine Diminution du rendement de fluorescence, la diffusion de Mie prédomine

27 l La proportion entre les deux modes de diffusion sinverserait lors du passage dune solution plasmatique à une solution sanguine (Flower 95) l Cette inversion de proportion expliquerait quune solution plasmatique soit environ 6 fois plus fluorescente quune solution sanguine (Scheider 92) Rendement de fluorescence Mode de diffusion de la lumière de fluorescence

28 l Des variations de lhématocrite local au sein des capillaires pourraient influencer lintensité de fluorescence (Van der Biesen 1995) Rendement de fluorescence Mode de diffusion de la lumière de fluorescence

29 l Premières notions : confinement intravasculaire plus important que celui des molécules de fluorescéine l Flower 1994 : diffusion des molécules d ICG dans des conditions expérimentales. Influence sur la sémiologie des images en ophtalmo ? l Chang 1998 : diffusion vers le stroma choroïdien, accumulation au sein de lépithélium pigmentaire Diffusion des molécules dICG

30 l Fixation préférentielle sur les nvo ? l Baisse de lhématocrite local ? l Diminution de la fluorescence des tissus périvasculaires ? Aspects cliniques Imprégnation des néovaisseaux de la DMLA Pourquoi une certaine proportion des néovaisseaux occultes de la DLMA bénéficie telle de langiographie ICG ??

31 l Haut métabolisme des néovaisseaux l Hyperexpression des récepteurs aux lipoprotéines l Fixation des molécules dICG aux parois vasculaires par lintermédiaire de lipoprotéines ? Aspects cliniques Imprégnation des néovaisseaux de la DMLA Autre hypothèse

32 l Mode dillumination et de constitution des images différents l DEP apparaissent iso ou hyperfluorescents avec les rétinographes mais hypofluorescents avec les rétinographes l Flower (1998) : le slo élimine la lumière diffusée (diffusion isotropique de Raleygh) au contact des protéines du DEP Aspects cliniques Slo ou Rétinographe

33 l Structures moléculaires très différentes doù des propriétés physico-chimiques différentes l Fluorescéine l Fluorescéine : masse moléculaires plus petite, faible coefficient de partage (peu lipophile) l ICG l ICG : masse moléculaire deux fois plus importante, nature très amphiphile ICG / Fluorescéine sodique Structures moléculaires

34 l Fluorescéine l Fluorescéine : diffusion au travers des membranes, phénomène dépendant du pH l ICG l ICG : Peu détudes concernant la diffusion - Molécule généralement décrite comme confinée dans les vaisseaux mais pouvant diffuser - Affinité pour les phospholipides démontrée ICG / Fluorescéine sodique Passage transmembranaire

35 l Description dune sémiologie est beaucoup plus lente quelle ne la été pour la fluorescéine l Analyse de plusieurs couches vasculaires complique linterprétation l Fluorescence faible amplifiée peut être une source de confusion surtout pour les temps tardifs l La zone de recouvrement des filtres est peu connue par les utilisateurs Conclusion

36 l Caractère amphiphile, affinités complexes pour des éléments plasmatiques et les structures phospholipidiques l Métabolisme complexe ; différents mécanismes pour le rendement de fluorescence l Compréhension des images nest pas aussi intuitive que celle obtenues avec la fluorescéine l Progrès récents apportés par des études mixtes fondamentales et cliniques Conclusion


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