DR QUETANT SÉBASTIEN CRCM ADULTE GRENOBLE SFM, LE 28/11/2013 Un virus qui nous joue des tours après la greffe… Mr N.K. 21 ans

Avant la greffe, en 2009 Mucoviscidose F508del/F508del Sur le plan respiratoire : Colonisation chronique à Pseudomonas Aeruginosa muqueux Antibiodépendance VEMS < 30% th depuis 2007 EFR 2009 : VEMS à 17 %, CVF à 32% et VR à 409% Hypoventilation alvéolaire depuis 2007 : sous VNI GDS en 2009 : Pa O2 à 7.33 kPa et PaCO2 à 6.71 kPA Sur le plan nutritionnel : Dénutrition sévère avec BMI à 14.9 (Poids 39,5 kg pour 1,63 m) Pas de nutrition entérale sur gastrostomie en pré greffe. Ostéoporose traitée par biphosphonate Pas de diabète

Traitements Tableau de son traitement pré greffe

Imagerie pré greffe

Bilan pré greffe Réalisé entre juillet et septembre 2009  Pas de contre indication stricte sur le plan médical et psychiatrique  Limitation liée à l’état nutritionnel  Sérologie EBV négative, Sérologie CMV positive  ETT : pas d’HTAP Inscription sur liste de greffe le 03/09/2009 en Urgence régionale

Greffe bi-pulmonaire le 10/12/2009 Délai attente : 98 jours Donneur « idéal » : 26 ans, 1 m64, 75 kg, EBV -/ CMV-, Pa mmHg sous 100%.. Pas de CEC, pas de dysfonction primaire du greffon Complications péri opératoire : Saignement post op avec polytransfusion + reprise au bloc à J1 pour hémostase, Extubation à J1, suite simple sur le plan oxygénation avec PaO2 /FiO2 > 300. Persistance d’une acidose hypercapnique malgré VNI (Pa CO2 11 kPA) dans un contexte de mécanique ventilatoire altérée (absence de contraction diaphragmatique), Réintubation à J +4 et trachéotomie à J +6, Réalisation d’une gastrostomie à J +12 Sortie en service de pneumologie J +31

Hospitalisation en pneumologie Ré autonomisation progressive Nutrition entérale mal supportée, poids à 41 kg Pas de rejet aigu sur les BTB Pas d’anomalies sur le scanner thoracique Persistance dysfonction diaphragmatique, nécessitant poursuite de la VNI nocturne Monitoring PCR EBV - /PCR CMV : négative de M1 à M3 Inclusion dans le protocole BASALT : surveillance de l’immunosuppression par les AUC pour la gestion du Cellcept et Prograf

Evolution du poids post greffe

Evolution VEMS post greffe

RP post greffe

Traitement post greffe

Avril 2010, M5 post greffe Hospitalisation en urgence  AEG, Rachialgies intenses  Sepsis : fièvre à 39, tachycardie, frissons Biologie « inquiétante »  Anémie à 72 g/l normocytaire agénérative  Lymphopénie à 0,2 G/l  CRP 183 mg/l  ASAT 237 (N 10-42), ALAT 334 (8-48)  LDH élevées ++ à 1089 UI/l  PCR EBV « explosive » copies/6 log

Imagerie rachidienne

Scanner thoraco-abdomino-pelvien Scintigraphie FDG : hyperfixation ganglionnaire sus et sous diaphragmatique, hépatique, ostéomédullaire, pleuropulmonaire bilatérale

Évaluation histologique Ponction biopsie hépatique :  Pathologie lymphoproliférative avec forte expression EBV > Copies/5 log Biopsie ganglion cervical :  Diagnostic de lymphoprolifération post-transplantation polymorphe. Pas d’aspects monomorphes de lymphome malin non Hodgkinien B diffus à grandes cellules Myélogramme :  Présence de lymphocytes de grandes tailles suspects de cellules lymphomateuses, PCR EBV à copies/ml

Syndrome Lymphoprolifératif Post Transplantation (PTLD) Ac anti CD 20 : Mabthéra 375 mg/m2 toutes les semaine pdt 1 mois puis 1 fois par mois pdt 4 mois soit 8 injections au total. Baisse de l’immunosuppression et arrêt du protocole BASALT  Baisse prograf de 2 mg à 0,5 mg pour taux résiduel à 5  Baisse Cellcept de 4 g à 1 g/j  Baisse cortancyl de 15 à 10 mg/j

Contrôle Négativation rapide de la PCR EBV Amélioration clinique ++, disparition des douleurs rachidiennes. Rémission complète sur le plan de radiologique et scintigraphique. Surveillance mensuelle PCR EBV et contrôle TDM + Scinti FDG tous les 6 mois rassurant Immunoglobuline polyvalente 0,4 g/kg par mois à dose substitutive sur hypogammaglobulinémie aggravée par le Mabthéra Pas de complications infectieuses

Scanner Thoracique après 8 injections de Mabthéra

Evolution de la charge virale EBV

La vie de photographe reprend !

Fin novembre 2012, 2 ans et 11 mois post greffe Pas d’asthénie mais perte de poids de 3 kg (44 à 41 kg) Lombalgie et radiculalgie L5 droite lancinante et persistante, pas de déficit sensitivo-moteur Pas de signes fonctionnels respiratoires PCR EBV sang : négative Pas de syndrome inflammatoire biologique, LDH basse à 248 UI/l

Imagerie lombaire Masse latéro-rachidienne droite en L5 très suspecte, invasive localement

Biopsie vertébrale sous scanner Prolifération myo-fibroblastique L'hybridation in situ EBV est très positive sur la quasi-totalité des cellules tumorales Prolifération musculaire lisse associée à EBV  Pronostic ?  Possibilités thérapeutiques ?

Traitement Exérèse complète de la lésion vertébrale en mars 2013 Introduction d’un inhibiteur m TOR (Certican – Everolimus) dans l’immunosuppresion pour ses vertus « anti prolifératives » Bonne évolution clinique, reprise de poids, présence d’un contingent cellulaire du corps vertébral de L5 stable sur les IRM de contrôle

PTLD et Greffe pulmonaire Incidence supérieure autres greffe d’organe  Niveau d’immunosuppression plus élevé  Quantité de tissu lymphoïde dans l’organe greffé plus importante Entre 10% et 20% des greffés dans les cohortes anciennes Incidence divisée par 2 dans les cohortes plus récentes  Amélioration de la gestion de l’immunosuppression  Monitoring EBV  Utilisation prophylaxie anti CMV ? Kremer, JLT 2011

PTLD et Greffe pulmonaire Majorité des cas dans la 1 ère année post greffe Facteurs de risques :  Séronégativité EBV pré greffe chez le receveur ++  RR x 20 ( Robert M, AJRCCM 1996)  25% des séronégatifs EBV font un PTLD (Muchtar, Transplantation 2013)  Rejet aigu (Cohen, AJRCCM 2000) Meilleure pronostique des formes précoces (<2 ans)

PTLD chez les mucos greffés Incidence supérieure aux autres indications de greffes  23% dans une cohorte pédiatrique, 8.6% dans cohorte adulte  Patients plus jeunes = taux de séronégativité EBV plus élevé. Sauerissig MG, Clin transplant 2011  8 PTLD sur 93 mucos greffés  Délai médian d’apparition : 6 mois  7 patients sur 8 sont séronégatifs  Survie équivalente aux patients sans PTLD

Traitement / Prévention Baisse de l’immunosuppression ++ Anticorps anti CD 20 (Rituximab) en 1 ère intention  Expérience issue des greffes rénales et hépatiques  Quelques cas décrits en transplantation pulmonaires  Le taux de rémission complète est bon : 5 sur 6 dans la séries de Knoop, Clin Transplant 2006 Monitoring PCR EBV ++ régulière en post greffe surtout si  Patient séronégatif en pré greffe.  Mismatch EBV : R - / D +

Tumeurs musculaires lisses post transplantation ++ rares, 3cas décrit dans la littérature post LT dont 1 après un PTLD Potentiel de malignité incertain, patients vivants à 16 mois de suivi. Efficacité de la prise en charge chirurgicale sans recours à une chimiothérapie.

Conclusion Mieux vaut une bonne mononucléose avant la greffe !