Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez) sa prise en charge actuelle Pr. Pierre Colonna Société Algérienne d’Hématologie et de Transfusion Sanguine. 9ème Congrès, Tlemcen: 10-12 mai 2012 Introduction Bases du traitement Modalités thérapeutiques Traitements ciblés ? Conclusion Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez) sa prise en charge actuelle Introduction définition et nosologie les syndromes myéloprolifératifs Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Du 19ème siècle (description par Vaquez)... Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

...en passant par le 20ème siècle (nosologie)... . Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood. 1951;6:372-375. Philadelphia chromosome negative myeloproliferative disorders: classification based on William Dameshek. Illustration by Debra Tyler. Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 ...au 21ème siècle : caractérisation moléculaire) Nature Reviews Cancer 7, 673-683 (September 2007) Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

World Health Organization (WHO) Classification of Myeloid Malignancies (Blood 2007;110:1092–1097) 1. Acute myeloid leukemia (AML) and related precursor neoplasmas 2. Myeloproliferative neoplasms (MPN) Classic myeloproliferative neoplasms Chronic myelogenous leukemia , BCR-ABL1 positive (CML) Polycythemia vera (PV) Primary myelofibrosis (PMF) Essential thrombocythemia (ET) Nonclassic myeloproliferative neoplasm Chronic neutrophilic leukemia (CNL) Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (CEL-NOS) Mastocytosis Myeloproliferative neoplasm, unclassifiable (MPN-U) 3. Myelodysplastic syndromes (MDS) 4. MDS/MPN 5. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA,c PDGFRB,c or FGFR1c Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 Caractérisation moléculaire des syndromes myéloprolifératifs classiques 1. Acute myeloid leukemia (AML) and related precursor neoplasmas 2. Myeloproliferative neoplasms (MPN) Classic MPN Nonclassic MPN Chronic neutrophilic leukemia (CNL) Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (CEL-NOS) Mastocytosis Myeloproliferative neoplasm, unclassifiable (MPN-U) 3. Myelodysplastic syndromes (MDS) 4. MDS/MPN 5. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFR A or B,c or FGFR1c Chronic myelogenous leukemia BCR-ABL1 positive Polycythemia vera négative JAK2V617F 96% Primary myelofibrosis JAK2V617F 65% Essential thrombocythemia JAK2V617F 55% Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez) sa prise en charge actuelle Bases du traitement critères du diagnostic facteurs de risque & classement à visée thérapeutique buts et évaluation du traitement Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Critères diagnostiques (OMS 2008) (Leukemia 2008;22:437-438) Majeurs 1. Hémoglobine >18.5 g -16.5 g ou Ht dans le percentile 99 (âge, sexe, altitude) ou Hb > 17-15 augmentation 2 g sans carence martiale ou masse globulaire >25% normale 2. présence d’une mutation de JAK2 (V617F+++ ou exon 12 ou ...) Mineurs BM: prolifération des 3 lignées Taux d’EPO subnormal prolifération spontanée de colonies érythroïdes endogènes 1+1 ou 1+2 = Polyglobulie Vraie

Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 Evolution de la Polyglobulie vraie Etude ECLAP: J Clin Oncol 2005;23:2224-2232 Main outcome events during follow-up (median 2.8 years) in 1638 patients All causes of mortality 164 (10.0) Vascular 8.2% Fatal thrombosis 4.1 Cardiac disease 2.6 Ischemic stroke 0.8 Pulmonary embolism 0.4 Other vascular death 0.3 Hemorrhagic death 0.4 Cancer 6.6% Fatal cancer 3.3 Acute leukemia/myelofibrosis 1.3 Other cancers 2.0 Other cause 2.2% Nonfatal thrombosis 169 (10.3) Arterial 9.6% Arterial thrombosis 5.3 Myocardial infarction 0.9 Stroke 1.4 Transient ischemic attack 2.0 Peripheral arterial thrombosis1.2 Venous 11.3% Venous thrombosis 5.4 Deep vein thrombosis 2.3 Pulmonary embolism 0.8 Superficial thrombophlebitis 2.8 Patients with 2 or more events of different types can appear more than once Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Facteurs de risque Certains : Age >60 + antécédents cardio-vasculaires Probables : Facteurs de risque cardio-vasculaire (HTA, hypercholestérolémie, diabète, tabagisme) Possibles : Hyperleucocytose >15.000 (Blood 2007;109:2446-2452) Rapport JAK2 mutant/JAK2 sauvage (Hematology 2010:129-134) Discutables (Etude ECLAP) Hématocrite >50% Hyperplaquettose >1.500.000 Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 Classement pragmatique selon le risque vasculaire Blood 2007;109:5104-5111 >60 ans + antécédents de thrombose Facteurs de risque cardio-vasculaire Risque OUI indifférent ELEVE NON INTERMEDIAIRE FAIBLE Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Buts et évaluation du traitement ELN consensus JCO 2011;29:761-770 But initial : diminuer le risque vasculaire sans augmenter le risque de transformation Evaluation Type de réponse Réponse complète Hte <45 sans saignée Et plaquettes ≤400.000 ET leucocytes ≤10.000 ET rate normale en imagerie ET pas de symptômes fonctionnels Réponse partielle OU au moins 3 des critères ci-dessus Echec Absence de réponse partielle Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez) sa prise en charge actuelle Modalités thérapeutiques traitement de fond complications cas particuliers Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Traitement de fond : consensus actuel Faible risque Saignées (Ht -> 45%) Aspirine (75-100 mg/j) Risque élevé ou compliance faible, ou réponse partielle/nulle Traitement cytoréducteur : Hydroxyurée +++ (15-20 mg/Kg/j) Interféron (intolérance à HU, <40 ans, grossesse, prurit incoercible) Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 Faible risque : les saignées ne sont pas leucémogènes comme la cytoréduction PVSG-01 : survie médiane (causes de mortalité) saignées seules 13.8 y (thromboses) saignées + 32P 11.8 y (leucémie aiguë) saignées + chlorambucil 8.9y (leucémie aiguë) Semin Hematol 1986; 23:132-143 Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 Faible risque : l’aspirine améliore la probabilité de survie sans thrombose ECLAP N Engl J Med 2004; 350:114-124 Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 Risque élevé : avantages de l’Hydroxyurée néanmoins associée à un faible risque leucémique à 10-20 ans ECLAP Blood 2005 105: 2664-2670 Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Seconde ligne : interféron-alpha INF-pégylé α2a 34/37 RC 7 RC moléculaires 8-18 mois Interféron-alpha CI: affections thyroïdiennes, psychiatriques posologie : 3 M ui/jour jusqu’à Ht<45% puis adaptation des doses Inconvénients: coût, tolérance immédiate et à terme efficacité : Interféron α2b 50% des cas (Ann Hematol 2000;79:103-109) Interféron pégylé (Blood 2008;112:3065-3042) cf. ci-contre Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 Complications Hémorragies rares; cutanéo-muqueuses, digestives; qd plq>1.500.000 arrêter tout Traitement antithrombose, corriger la thrombocytose (HU) ac. tranexamique (Exacyl*) Accidents thrombo-emboliques suivre les recommandations habituelles (Héparine BPM puis AVK) divergences sur la durée du traitement érythromélalgie : aspirine 300-500mg/j puis 100 mg/j Prurit résistant antihistaminiques interféron Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Cas particulier : grossesse ELN JCO 2011;29:761-770 Pregnancy Risk Therapy Low-risk pregnancy High-risk pregnancy* 1. hematocrit should be kept to < 45% or midgestation- specific range, whichever is lower; 2. low-dose aspirin; 3. prophylactic dose LMW heparin after delivery until 6 weeks postpartum As above, plus: 1. If previous major thrombosis or severe pregnancy complications: low molecular weight heparin throughout pregnancy (stop aspirin if bleeding complications) 2. If platelet count > 1,500 × 109/L: consider interferon alfa 3. If previous major bleeding: avoid aspirin and consider interferon alfa to reduce thrombocytosis Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez) sa prise en charge actuelle XXIème siècle, siècle des traitements ciblés ? Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Protéines kinases : naissance de la famille JAK et fonction du puîné Pourquoi le nom de JAK ? 1989 Wilks recherche des CSF : il isole des enzymes à 2 sites kinases: nommés “just another kinase”s, mais publié sous le nom de “janus-kinase” (AF Wilks: The Jak kinases: Not just another kinase drug discovery target [Review Article] Stem Cell Development Biology, 2008;19:319-328) Fonction : phosphorylation sur plusieurs voies de signalisation; nécessaire à l’érythropoièse (embryons de souris knock-out) Variant JAK2V617F (Janus kinase 2; 9p24) : mutation prévalente dans les syndromes myéloprolifératifs Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Signaling pathways activated by JAK2 Blood reviews 2011;25:53-63 Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Effets de JAK2 et de JAK2V617F Weinberg, Vascular Medicine 27/04/2010 Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Caractérisation actuelle des syndromes myéloprolifératifs classiques intérêt diagnostique des mutations de JAK2 1. Acute myeloid leukemia (AML) and related precursor neoplasmas 2. Myeloproliferative neoplasms (MPN) Classic MPN Nonclassic MPN Chronic neutrophilic leukemia (CNL) Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (CEL-NOS) Mastocytosis Myeloproliferative neoplasm, unclassifiable (MPN-U) 3. Myelodysplastic syndromes (MDS) 4. MDS/MPN 5. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFR A or B,c or FGFR1c Chronic myelogenous leukemia BCR-ABL1 positive Polycythemia vera négative JAK2V617F 96% Primary myelofibrosis JAK2V617F 65% Essential thrombocythemia JAK2V617F 55% Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

JAK2 : intérêt pour la démarche diagnostique (bcr-abl négatif) A. Tefferi: Am. J. Hematol. 2011;86:293–301 Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Modèle moléculaire hypothétique de transformation leucémique Model of leukemic transformation in MPD. Some patients develop JAK2V617F+ AML after JAK2V617F+ MPD, consistent with a JAK2V617F+ progenitor that undergoes leukemic transformation. However, some patients with JAK2V617F+ MPD transform to a JAK2V617F− AML, consistent with a “pre-JAK2” clone, which is susceptible to leukemic transformation. Illustration by Debra Tyler. Levine R L , Gilliland D G Blood 2008;112:2190-2198 Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 ©2008 by American Society of Hematology

Autre modèle moléculaire hypothétique de transformation leucémique Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

JAK2 : Intérêt thérapeutique dans les syndromes myéloprolifératifs Rationnel: Fréquence de la mutation JAK2V617F Autres mutations (MPL, LNK) en son absence Mutations de JAK2, MPL & LNK induisent des syndromes myéloprolifératifs chez la souris La voie JAK-STAT est importante dans l’expression cytokinique Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Anti-JAK : incertitudes sur leur mode d’action Fibrose médullaire & taux de JAK2V617F net chez la souris, mais pas chez les patients Effet ciblé et effet non ciblé: certains anti-JAK2 agissent aussi sur JAK1 les anti-JAK2 « spécifiques » agissent aussi bien sur JAK2V617F que sur JAK2 sauvage Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Anti-JAK2 : le ruxolitinib dans la myélofibrose primitive 2008 phases I, Phase III publiés en 2011, Agrément FDA 26/11/2011 Phase III publiés en 2012 (NEJM 01/03/2012) : COMFORT-1 & 2 (COntrolled MyeloFibrosis Study with Oral JAK2 inhibitor Treatment), environ 1/3 de MF post-polycythémie vraie, dose 15mgx2/jour Résultats Effets positifs : sur les SG et le volume de la rate Effets nuls : sur la fibrose et l’anomalie moléculaire Effets indésirables : anémie & thrombopénie Pas d’effet sur la survie par rapport au meilleur traitement disponible (best available treatment) Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Anti-JAK2 : le ruxolitinib dans la polyglobulie vraie Phases I/II : molécule Nb de pts Résultats effets secondaires CEP-701 39(PV27) rate 15/18 tox digestive, saignées 3/5 thromboses 5cas INCB018424 73 (34PV) RC 45% pas de grade 4 RP 52% 6 arrêts (3 EI) Phase III en cours pour PV HU résistance/intolérance : (ruxolitinib vs. best available treatment) Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Les anti-JAK2 : conclusion provisoire Amélioration des SG et de la splénomégalie Amélioration de l’hémogramme et diminution des saignées Pas d’amélioration de la fibrose ni de réduction de JAK2 muté Amélioration clinique en présence ou non de JAK2V617F Effets secondaires habituels : anémie, thrombopénie, troubles digestifs Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012

Bibiographie succinte G. Finazzi, T. Barbui. How I treat patients with polycythemia vera. Blood 2007;109:5104-5111 J.J.Kiladjian. Syndrome myéloprolifératifs Philadelphie-négatifs. Hématologie 2007;13(spécial 1): 55-58 A. Tefferi ,W. Vainchenker. Myeloproliferative Neoplasms: Molecular Pathophysiology, Essential Clinical Understanding, and Treatment Strategies. J Clin Oncol 2011;29:573-582. A. Tefferi. JAK inhibitors formyeloproliferative neoplasms: clarifying facts from myths. Blood 2012;119:2721-2730 Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012