Gestion des toxicités rénales Dr. Vincent Launay-Vacher, PharmD des thérapies ciblées Dr. Vincent Launay-Vacher, PharmD Service ICAR - SiteGPR® GH Pitié-Salpêtrière Paris

Liens d’intérêt 5 dernières années Industrie : Bayer-Schering, Boehringer-Ingelheim, Daïchi-Sankyo, Fresenius Medical Care, Gilead, Ipsen, Janssen, Leo Pharma, Pierre Fabre, Pfizer, Roche, Teva, Vifor Pharma (directs et/ou indirects) Autorités : HAS, INCa (directs et/ou indirects) Principes et Définitions1 : Les liens d’intérêts peuvent susciter des conflits d’intérêts Tout lien d’intérêts ne constitue pas un conflit d’intérêts 1Haute Autorité de Santé. Guide des déclarations d’intérêts et de gestion des conflits d’intérêts. Juillet 2013

Gestion des toxicités rénales des thérapies ciblées

Brana I et al. Renal toxicities of molecular targeted agents (MTA) Brana I et al. Renal toxicities of molecular targeted agents (MTA). ESMO 2014, Abstract 475P

Troubles hydro-électrolytiques Insuffisances rénales (aiguës) Protéinuries/Syndromes néphrotiques Brana I et al. Renal toxicities of molecular targeted agents (MTA). ESMO 2014, Abstract 475P

Thérapies ciblées & Rein Anti-Angiogéniques Anti-EGFR Anti-HER2 Inhibiteurs de mTOR Thérapies ciblées sur BRAF Thérapies ciblées sur ALK « Immunothérapies ciblées »

Thérapies ciblées & Rein Ciblés sur le VEGF circulant Anticorps monoclonal Bévacizumab Protéine de fusion (“récepteur soluble”) Aflibercept Ciblés sur les récepteurs membranaires du VEGF Inhibiteurs de Tyrosine Kinases Sunitinib Sorafénib Axitinib …/… Ramucirumab Anti-Angiogéniques

Thérapies ciblées & Rein ont tous le même profil de tolérance réno-vasculaire : Microangiopathies Thrombotiques (MAT) Hypertension artérielle (HTA) Protéinurie (Pu) +/- Hématurie (Hu) +/- Insuffisance rénale (diminution du DFG) : exceptionnel Anti-Angiogéniques Launay-Vacher V et al. Anticancer Drugs 2009

Voie du VEGF au niveau rénal : Synthèse de VEGF Récepteurs au VEGF Rôle(s) de la voie du VEGF au niveau rénal : Signalisation épithelium podocytaire Régulation Ca intracellulaire Sélectivité macromolécules Uprégulation NO synthase Rétention hydrosodée Vasorelaxation endothéliale …/… Yogi AV et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010; Breen EC. J Cell Biochem 2007; Kelly RJ et al. Target Oncol 2009

Microangiopathie Thrombotique Pas de profil de patient “à risque” connu Pas de mesures de prévention Nécessite l’arrêt du traitement Contre-indique (en l’état des connaissances) la reprise du traitement : Par le même anti-angiogénique Par un autre anti-angiogénique Caractéristiques : Hypertension sévère Protéinurie (ou syndrome néphrotique) Insuffisance rénale Anémie Thrombocytopénie Doit faire discuter l’indication d’une ponction biopsie rénale Des cas de MAT modérées au niveau systémique associées à des lésions intra-rénales majeures Vigneau C et al. Nephrol Ther 2013

HTA, Pu, Hu Incidences et Sévérités sont variables : En fonction du cancer traité Suivant l’antiangiogénique administré Diffèrent entre les essais thérapeutiques et la vraie vie… Résultats de l’étude MARS (Management of Antiangiogenics’ Renovascular Safety) Étude prospective, non-interventionnelle, multicentrique 1124 Patients naïfs de tout antiangiogénique Indication à un traitement antiangiogénique Libre choix du médicament antiangiogénique Bilan rénovasculaire initial complet AVANT de démarrer le traitement Suivi rénovasculaire régulier pendant 1 an : Avant chaque administration de Bévacizumab Toutes les 3-4 semaines pour les ITK oraux

MARS Study Treatments Breast1 CRC2 Lung3 Ovarian4 Kidney5 Bevacizumab Management of Antiangiogenics Renovascular Safety Treatments Breast1 CRC2 Lung3 Ovarian4 Kidney5 Bevacizumab 402 195 101 79 18 Sunitinib 7 4 3 2 112 Sorafenib - 1 Pazopanib Axitinib Aflibercept Total patients 409 200 105 85 137 1Gligorov J et al. SABCS 2013; 2Ray-Coquard I et al. ASCO GI 2014; 3Goldwasser F et al. ECCO-ESMO 2013; 4Launay-Vacher V et al. ASCO 2013; 5Ray-Coquard I et al. ASCO GU 2014

MARS Study Baseline: before anti-VEGF treatment is started Breast1 Management of Antiangiogenics Renovascular Safety Baseline: before anti-VEGF treatment is started Cancer AntiVEGF N Hypertension Proteinuria All grades Grade 3 All Grades Breast1 Bevacizumab 402 12.4% 0.8% 23.9% - CRC2 195 26.2% 2.1% 30.6% Lung3 101 23.8% 2.0% 16.0% Ovarian4 79 16.5% 36.0% Kidney5 Sunitinib 112 43.8% 5.5% 15.6% HTN Abnormal figures (3 measures) Same material and procedure for all centres/patients Grade defined according to NCI-CTCAE v4 Pu Urinary dipstick Whatever the tumour, HTN and/or Pu present in a significant number of patients before treatment 1Gligorov J, et al. SABCS 2013; 2Ray-Coquard I, et al. ASCO GI 2014; 3Goldwasser F, et al. ECCO-ESMO 2013; 4Launay-Vacher V, et al. ASCO 2013; 5Ray-Coquard I, et al. ASCO GU 2014

MARS Study Management of Antiangiogenics Renovascular Safety ‘de novo’ event: event that occured during follow-up in a patient who was normal for this abnormality at baseline Cancer AntiVEGF N Hypertension Proteinuria All grades Grade 3 All Grades Breast1 Bevacizumab 402 16.8% 8.3% 61.7% 4.6% CRC2 195 16.1% 4.0% 78.2% 1.0% Lung3 101 22.1% 11.7% 72.1% - Ovarian4 79 21.2% 7.6% 56.8% 2.3% Kidney5 Sunitinib 112 21.4% 14.3% 75.0% 4.5% HTN Abnormal figures (3 measures) Same material and procedure for all centres/patients Grade defined according to NCI-CTCAE v4 Pu Urinary dipstick Whatever the anti-VEGF and whatever the tumour, ‘de novo’ HTN and/or Pu frequently occur under treatment 1Gligorov J, et al. SABCS 2013; 2Ray-Coquard I, et al. ASCO GI 2014; 3Goldwasser F, et al. ECCO-ESMO 2013; 4Launay-Vacher V, et al. ASCO 2013; 5Ray-Coquard I, et al. ASCO GU 2014

HTA et Pu ont dans certaines situations, un caractère pronostique Launay-Vacher V, et al. ASCO 2014

Thérapies ciblées & Rein Tous les antiangiogéniques entraînent des effets rénovasculaires Quel que soit le type de tumeur Quelle que soit la nature pharmacologique du médicament Le caractère pronostique de ces effets rénovasculaires (HTA, Pu) reste discuté Anti-Angiogéniques

Thérapies ciblées & Rein Anti-Angiogéniques Anti-EGFR Anti-HER2 Inhibiteurs de mTOR Thérapies ciblées sur BRAF Thérapies ciblées sur ALK « Immunothérapies ciblées »

Thérapies ciblées & Rein Thérapies ciblées sur le récepteur 1 à l’EGF : EGFR-1 Anticorps monoclonaux Cétuximab Panitumumab …/… Inhibiteurs de Tyrosine Kinases Erlotinib Afatinib Anti-EGFR

Thérapies ciblées & Rein Anti-EGFR Anti-EGFR Toxicité rénale Cétuximab 2% d’insuffisances rénales1 Hypomagnésémies fréquentes (% variables) Panitumumab Pas d’effets rénaux dans les Phases I/II2 Phase III3 : Hypomagnésémies 12%, Hypokaliémies 10% Erlotinib Pas d’effets rénaux Afatinib Pas de données 1Harari PM et al. Endocr Relat Cancer 2004; 2Rowinsky EK et al. J Clin Oncol 2004; 3Vermorken JB et al. Lancet Oncol 2013

Thérapies ciblées & Rein Anti-Angiogéniques Anti-EGFR Anti-HER2 Inhibiteurs de mTOR Thérapies ciblées sur BRAF Thérapies ciblées sur ALK « Immunothérapies ciblées »

Pas d’effets rénaux connus Thérapies ciblées & Rein Thérapies ciblées sur le récepteur 2 à l’EGF : EGFR-2 ou HER2 Anticorps monoclonal Trastuzumab Pertuzumab Inhibiteur de Tyrosine Kinases Lapatinib Anti-HER2 Pas d’effets rénaux connus

Thérapies ciblées & Rein Anti-Angiogéniques Anti-EGFR Anti-HER2 Inhibiteurs de mTOR Thérapies ciblées sur BRAF Thérapies ciblées sur ALK « Immunothérapies ciblées »

Thérapies ciblées & Rein Thérapies ciblées sur le mammalian Target Of Rapamycin Temsirolimus Everolimus …/… Inhibiteurs de mTOR

Thérapies ciblées & Rein Inhibiteurs de mTOR Anti-EGFR Toxicité rénale Temsirolimus Hypophosphatémies Grades 3-4 : 6 à 18% des patients1 Évérolimus Phases I/II2 : 22% HTA et 23% Pu (Grades 2-3) 12% Hypophosphatémies 4% Hyponatrémies 1 cas d’IRA Phase III3 : 50% d’élévations de SCR 1Atkins MB et al. J Clin Oncol 2004; 2Hainsworth JD et al. Cancer Invest 2013; 3Motzer RJ et al. Cancer 2010.

Thérapies ciblées & Rein Anti-Angiogéniques Anti-EGFR Anti-HER2 Inhibiteurs de mTOR Thérapies ciblées sur BRAF Thérapies ciblées sur ALK « Immunothérapies ciblées »

Thérapies ciblées & Rein Thérapie ciblée active sur les mélanomes métastatiques présentant une mutation du gêne BRAF (mutation V600E). Vémurafénib Dabrafénib => RCP : Renal failure in less than 1% of patients Thérapies ciblées BRAF

McArthur GA et al. Lancet Oncol March 2014 “Safety and efficacy of vemurafenib in BRAFV600E and BRAFV600K mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study” Essai clinique de développement/d’enregistrement : BRIM-3 : Résultat d’analyse étendue Pas de toxicité rénale

Larkin J et al. Lancet Oncol April 2014 “Vemurafenib in patients with BRAFV600 mutated metastatic melanoma: an open- label, multicentre, safety study” Pas de toxicité rénale

Launay-Vacher V et al. Cancer July 2014 6/8 sont des hommes 41 à 80 ans du DFG jusqu’à 8 ml/min Pu dans 4 cas / 8, <1g/jour Réduction de dose ou interruption de traitement pas toujours efficaces 3/8 sont décédés dans le cadre ou suite à ces toxicités rénales

Thérapies ciblées & Rein Anti-Angiogéniques Anti-EGFR Anti-HER2 Inhibiteurs de mTOR Thérapies ciblées sur BRAF Thérapies ciblées sur ALK « Immunothérapies ciblées »

Thérapies ciblées & Rein Inhibiteur de ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) : Crizotinib Pas d’effets rénaux dans le RCP, excepté une hypophosphatémie (3% tous grades, 2% grade 3) Pas d’effets rénaux dans les Phase I/II et dans la Phase III d’enregistrement1. Un cas rapporté d’IRA avec Hu et Pu2 SCR  de 0,8 à 2,6 mg/dl en 3 semaines de traitement par crizotinib Arrêt du traitement => SCR  à 1,6 mg/dl Réintroduction du crizotinib : SCR  à 3,8 mg/dl Thérapies ciblées sur ALK 1Shaw AT et al. N Engl J Med 2013; 2Gastaud L et al. Lung Cancer 2013

Thérapies ciblées & Rein Anti-Angiogéniques Anti-EGFR Anti-HER2 Inhibiteurs de mTOR Thérapies ciblées sur BRAF Thérapies ciblées sur ALK « Immunothérapies ciblées »

Thérapies ciblées & Rein Anti-CTLA-4 Ipilimumab …/… Anti-PD1 Nivolumab Lambrolizumab Anti-PDL1 MPDL3280A BMS-936559 (MDX-1105) « Immunothérapies ciblées »

Ipilimumab (Anti-CTLA-4) « Immunothérapies ciblées » Un risque de glomérulonéphrite est évoqué dans le RCP 6 cas de toxicités rénales1 « Immunothérapies ciblées » 1Izzedine H et al. Invest New Drugs 2014

Ipilimumab (Anti-CTLA-4) Un risque de glomérulonéphrite est évoqué dans le RCP 6 cas de toxicités rénales1 Nivolumab (Anti-PD1) Pas d’effets rénaux MAIS 3% d’hypophosphatémies (1% de grades 3-4)2 16,7% d’HTA et 16,7% de Pu3 Lambrolizumab (Anti-PD1) 2% d’insuffisances rénales4 MPDL3280A et BMS-936559 (Anti-PDL1) Pas de données « Immunothérapies ciblées » 1Izzedine H et al. Invest New Drugs 2014; 2Topalian SL et al. N Engl J Med 2012; 3Brahmer JR et al. J Clin Oncol 2010; 4Brahmer JR et al. N Engl J Med 2012

Gestion des toxicités rénales des thérapies ciblées La “gestion” des toxicités rénales des thérapies ciblées n’est pas aujourd’hui standardisée pas de guidelines ou référentiels Les toxicités rénales liées aux thérapies ciblées sont fréquentes La quasi-totalité des thérapies ciblées entraînent peut entraîner des toxicités rénales 1 élément de réponse pratique : Toxicités rénales liées aux immunothérapies ciblées => corticoïdes

Echanges Transversaux en Oncologie-Néphrologie autour du patient insuffisant rénal atteint de cancer Pré-inscriptions sur www.sitegpr.com Menu « En savoir plus » (http://www.sitegpr.com/page.php?pg=ETON)

Merci  ! Dr. Vincent Launay-Vacher vincent.launay-vacher@psl.aphp.fr Service ICAR - SiteGPR® - C-KIN - ETON

Merci  ! Dr. Vincent Launay-Vacher vincent.launay-vacher@psl.aphp.fr Service ICAR - SiteGPR® - C-KIN - ETON