Radiothérapie hypofractionnée des cancers de la prostate Pr Olivier CHAPET Service de Radiothérapie Oncologie Centre Hospitalier Lyon Sud France

Intérêts de la radiothérapie hypofractionnée - Réduction du nombre total de séances d’irradiation / augmentation dose journalière (>2Gy). - Amélioration de la qualité de vie pour les patients. - Réduction du coût des traitements. - Libération des capacités de traitement dans les centres. Si le rapport α/β est faible (particularité du cancer de la prostate) - Amélioration du rapport tumeur / tissus sains. - Meilleur contrôle de la tumeur ? Hypofractionnement modéré (<4Gy/f) ou radiothérapie stéréotaxique.

Il faut croire en un rapport α/β faible !!!!

5 4 3 2 1 Treatment Alpha/beta value On clinical datasets EBRT   Treatment Alpha/beta value On clinical datasets Leborgne et al. 2012 EBRT 1.8 [0.7-5.1] Arcangeli et al. 2012 1.5-1.82 Miralbell et al. 2012 1.4 [0.9-2.2] Proust – Lima et al. 2011 1.55 [0.46-4.52] Williams et al. 2007 EBRT & BT EBRT + BT: 2.6 [0.9, 4.8 ] EBRT only: 3.7 [1.1-∞] Yeoh et al. 2006 2.2 [-6.0-10.6] Bentzen and Ritter 2005 Valdagni data: 8.3 [0.7-16] Lukka data: 1.12 [-3.3-5.6] Chappell et al. 2004 1.44 [1.22-1.76] Fowler et al. 2001 1.49 [1.25-1.76] King & Fowler 2001 On Linear Quadratic 1.8 Brenner & Hall 1999 1.5 [0.8 – 2.2] Models incorporating cells population heterogeneity Brenner et al. 2002 EBRT + boost HDR 1.2 Gy [0.03- 4.1 Gy] King & Mayo 2000 4.96 [4.1-5.6] Brenner and Hall 2000 2.1 Models incorporating the effect of repopulation of clonogenic cells Shaffer et al. 2011 > 30 Nickers et al 2010 EBRT + HDR orLDR 3.41 Kal 2003 3.1-3.9 Wang et al. 2003 EBRT + HDR 3.1 [1.5-5.7] Fowler et al. 2003 1.2-1.5 [2.56-4.26] 5 4 3 2 1

Données des études non randomisées ?

Dose per fraction of 3Gy (57Gy to 60Gy) Study Nb pts Dose BED (α/β = 6Gy) BED (α/β = 1.5Gy) BFS (5 ans) Dose per fraction of 3Gy (57Gy to 60Gy) Vesperini (2011) 92 60Gy (20 x 3Gy) 66.6 Gy 77.1 Gy NA Leborgne (2008-2009) 22 84% (IR) Coote (2009) 60 57Gy – 60Gy (19 to 20 x 3Gy) 63.3 Gy / 66.6Gy 73.3 Gy / 77.1 Gy Yassa (2008) 42 57Gy (19 x 3Gy) 63.3 Gy 73.3 Gy 79% à 4 ans (IR) Martin (2007) 76% à 3 ans (LR & IR) Dose per fraction of 3Gy (> 60Gy) Patel (2015) 129 66Gy (22x3Gy) 84.9 Gy   97% (LR&IR) Faria (2011) 82 66Gy (22 x 3Gy) 95.4% (IR) Rene (2010) 98.0% (LR&IR) Dose per fraction >3Gy Tramacere (2015) 97 62Gy (20 x 3.1Gy) 70.5Gy 81.4Gy 83% (all) Fonteyne (2012) 113 56Gy (16 x 3.5Gy) 65.3 Gy 80.0 Gy 94.0% (IR) 34 63Gy (20 x 3.15) 71.1 Gy 83.7 Gy  84% (IR) Jackson (2012) 73 55Gy (16 x 3.4Gy) 62.9 Gy 76,2 Gy 91.0% à 4 ans (IR) Lock (2O11) 66 63.2Gy (20 x 3.16Gy) 71.3 Gy 84.1 Gy 95.0% à 3 ans (LR & IR) Agbahiwe (2011) 16 67.2Gy (21 x 3.2Gy) 76.2 Gy 90.2 Gy Di Staso (2010) 166 54.3Gy (16 x 3.62Gy) 68,3 Gy 84.7 Gy 78.0% à 5 ans (IR) Soete (2006) 36 Livsey (2003) 705 50Gy (16 x 3.13Gy) 56,4 Gy 66.4 Gy 56% à 5 ans (IR)

Données des études randomisées d’équivalence ?

Dearnaley et al. Lancet Oncol 2012; 13: 43–54 Etude CHHIP Dearnaley et al. Lancet Oncol 2012; 13: 43–54

Années depuis la randomisation Etude CHHIP Récidive biologique 74Gy 60Gy 57Gy 100 80 60 Non inferiorité vs contrôle: HR60/74=0,84, IC 90% : 0,68-1,03 HR57/74=1,20, IC 90% : 0,99-1,46 Non inferiorité vs contrôle: HR57/60=1,44, IC 95% : 1,13-1,82 40 20 1 2 3 4 5 6 7 Années depuis la randomisation Nombre à risque 74Gy 1065 1037 991 926 795 495 284 167 60Gy 1074 1042 1011 965 816 533 280 176 57Gy 1077 1044 1004 944 798 492 262 151

Etude RTOG 0415 (ASCO GU 2016) Pas d‘hormonothérapie Critère principal STRATIFICATION: Gleason 2-4 Gleason 5-6 PSA < 4 PSA 4 et <10 3DCT IMRT 73,8 Gy/41 fr. ou 1,8 Gy sur 8,2 semaines R 70 Gy/28 fr. ou 2,5 Gy sur 5,6 semaines Le premier Le plus modéremment hypofractionné Pas d‘hormonothérapie Critère principal Survie sans maladie (Non infériorité)

Survie sans maladie (%) Délai depuis la randomisation (ans) Etude RTOG 0415 (ASCO GU 2016) 1.0 86% 0.8 85% 0.6 73,8 Gy Survie sans maladie (%) 0.4 70,0 Gy 0.2 HR 0,85 (0,64-1,14) 0.0 1 2 3 4 5 6 7 Délai depuis la randomisation (ans) 73,8 Gy 542 528 507 484 453 387 212 83 70,0 Gy 550 533 505 481 460 395 225 93 Lee WR et al; abst 1

Aluwini et al. The Lancet 2015 Etude HYPRO : ASTRO 2015 820 patients Etude de non-infériorité. HR : 73% 78Gy/39Fcs vs 3,4Gy x 19 (64,6Gy) RFS OS Aluwini et al. The Lancet 2015

Données des études randomisées de supériorité ?

Pollack et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3860–8 Etude de phase III randomisée : 15% de réduction de la survie sans récidive. 38 x 2Gy = 76Gy vs 26 x 2.7Gy = 70.2Gy (82.5Gy)

Arcangeli et al. IJROBP 2010 / ASTRO 2014 - 80Gy/40fcs vs 62Gy/20Fcs. - 168 patients inclus. - FU : 8 ans. - Hypothèse : à doses équivalentes, réduction des toxicités rectales avec RH. 17% à 3 ans 87% vs 79% à 3 ans 74% vs 66% à 8 ans Survie sans récidive biologique Toxicités rectales tardives Effet dose par fraction ? 3.1Gy versus 2.7Gy…

Hoffman et al. IJROBP avril 2014 MD Anderson study Etude randomisée : 203 patients 75.6Gy/1.8Gy versus 72Gy/2.4Gy 71% de RI. Pas de différence en toxicités tardives urinaires G2+ : 16.5% (CIMRT) vs 15.8% (HIMRT) P=.97. Augmentation non significative des toxicités rectales G2+ : 5.1% (CIMRT) vs 10% (HIMRT) P=.11. Hoffman et al. IJROBP avril 2014

En somme 3 études d’équivalence - La RTE hypofractionnée est équivalente à la RTE classique. - Risques faibles, intermédiaires et forts. 3 études de supériorité - Pas de supériorité pour une étude. - Supériorité possible pour une étude. - Une étude sans résultat.

α/β plus proche de 1,5Gy ou 6Gy ? MRC Kuban GETUG CHHIP α/β plus proche de 1,5Gy ou 6Gy ? BDFS Dose biologique équivalente

Réduction du coût de traitement RC3D RCMI RCMI HF 7160 euros 6831 euros 5956 euros - 329 euros - 875 euros A.T. Zempleny et al. Cancer Care 2016

La toxicité rectale : une limite ? RTOG 0415 - G2+ : 18% vs 11,4% CHHIP (60Gy vs 57Gy) - G2+ : 25,9% vs 18,5% (incidence cumulée) HYPRO - G2+ : 22% vs 18% (incidence cumulée) MD Anderson - G2+ : 10% vs 5% G2+ : 22% vs 18%

Injection d’acide hyaluronique Etude de phase II : RPAH1 Injection d’acide hyaluronique

Au final Un rapport α / β autour de 1,5Gy Des études non randomisées particulièrement encourageantes. Des études randomisées (5) montrant au moins une équivalence d’efficacité. Une réduction probable du coût des traitements. Un gain certain pour les patients (Durée de traitement ÷ 2). Peut-être une augmentation des toxicités rectales : spacer ?