Actualités dans la prise en charge médicamenteuse de la BPCO Pr Mounia Serraj

BRONCHOPNEUMOPATHIE CHRONIQUE OBSTRUCTIVE BPCO Fréquente Complexe Morbidité Mortalité Coût problème santé publique Burden of Obstructive Lung Disease Fez: 12,6% Bold: data plusieurs pays, méthodes standardizées, spiromètrie,

EMRO: zone méditérranée orientale comprenant 22 états dont me maroc la tunisie, égypte « Global and regional etimates of COPD prevalence: systematic review and meta-analysis. » J Global heath Dec 2015

Actualités dans la prise en charge médicamenteuse de la BPCO Ne seront pas abordés exacerbation aigue de BPCO Aide au sevrage tabagique = première étape de toute prise en charge thérapeutique La réhabilitation L’oxygénothérapie – VNI Les traitements endoscopiques Les vaccinations

Les médicaments de la BPCO Spiolto Tiotropium olodaterol Seretide Salmeterol fluticasone Bronchodual Fénoterol ipratropium Anoro Umeclidinium vilanterol Foradil formoterol Ultibro Indacaterol Glycopyrronium Symbicort Formoterol budesonide Ventoline Salbutamol Serevent salmeterol Striverdi olodaterol TORCH NEJM Étude Isolde 2016 1971 1982 1984-6 1987 1989 1991 1994 2000 2004 2005 2008 2010 2014 2015 Relvar Vilanterol fluticasone FLAME Atrovent ipratropium Ombrez Indacaterol Spiriva tiotropium Bricanyl LP terbutaline Duaklir Aclidinium formoterol Combivent Salbutamol ipratropium Innovair Formoterol beclomethasone Euphilline Theostat théophylline Seebri Glycopyrronium pas d’AMM flixotide dans BPCO Incruse umeclidinium

Association Indacaterol-Glycopyrronium LABA + LAMA Association Indacaterol-Glycopyrronium

Études phase III indacaterol+ glycoppyrronium Titre population N TTT Durée sem Critère principal résulats Shine ERJ 2013 Modéré à sévère. VEMS: 30 – 80% 2144 IND/GLY, IND (150) , Gly (50), TIO (18), placebo 26 VEMS vs monothérapie Amélioration significative VEMS Illuminate Lancet 2013 Modéré à sévère VEMS: 40-80% Pas d’Exacerb 523 IND/GLY SFC VEMS, AUC Amélioration significative Bright Respir Med 2014 Modéré à sévère VEMS: 40 – 70% 85 IND/GLY , TIO, Placebo 15 Test d’effort (SMETT) Augmente endurance exercice Enlighten Respir Med 2013 VEMS: 30 – 80% 339 Placebo 52 Recours ttt d’urgence similaire Spark Lancet 2013 Sévère à très sév VEMS<50% ≥ 1 exacerb 2224 IND/GLY , GLY 50 , TIO 18 64 - 76 Exacerbation Modérée à sévère réduction Arise Clinical trial A1301 Japonaire 160 TIO E Iiaires, décès Bonne tolérance Blaze ERJ 2014 VAMS: 30- 80% mMRC≥2 247 IND/GLY , 6 par période Dyspnée rapportée IND/GLY supérieur/placebo Beacon Int J COPD 2013 VEMS: 30- 80% 193 IND/GLY , IND150 + GLY 50 (comb libre) 4 Non infériorité VEMS Non infériorité/ combinaison libre Lantern J COPD 2015 744 Nn infériorité VEMS Non infériorité Quantify Thorax 2015 VEMS: 30 –80% 934 TIO+ Formo Questionnaire saint goerge Flame NEJM 2016 Modéré à très sévère. mMRC≥2 et/ou ≥ 1 exacer 3362 Nbr exacerba (non infériorité) Supériorité réduction nbr exacerbations Études phase III indacaterol+ glycoppyrronium

SHINE: VEMS sem 26 ILLUMINATE ERJ 2013 AUC VEMS Lancet 2013 « Role of dual bronchodilators in COPD: A review of current evidence for indacaterol/glycopyrronium » pulmonary Pharmacology&Therapeutics 45 (2017)

multicentrique: 356 centres, 43 pays Juillet 2013 – septembre 2015 Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-fluticasone for COPD FLAME . NEJM 2016 multicentrique: 356 centres, 43 pays Juillet 2013 – septembre 2015 Randomisée Double aveugle Groupe parallèle Non infériorité: GLY/IND vs SFC Nbr d’EABPCO 4 sem run in period: tous les patients ont reçu tiotropium puis arrêt puis randomisation

FLAME Study

FLAME Study Délai de survenue de la première exacerbation: 71 j pour Ind/Gly vs 51 SFC Fréquence exacerbations toute sévérité confondue durant 52 semaines

FLAME Study Fréquence des exacerbations modérées à sévères durant 52 semaines; délai de survenue plus long 1ère exacerbation modérée à sévère pour iND/GLY (127 vs87 j)

FLAME Study Taux d’exacerbations modérées à sévère en fonction sous groupe

FLAME Study Étude forte de non infériorité association IND/GLY – SFC dans la prévention des exacerbations Supériorité pour exacerbations, fonction pulmonaire, état de sante également chez les exacerbateurs > 2 GOLD

LABA + LAMA Autres associations

Tiotropium + Olodaterol: Spiolto* AMM septembre 2016 Umeclidinium + Valenterol: Anoro* Aclidinium + Formoterol: Duaklir*

Séries et études cliniques  avril 2016 LABA/LAMA combination in COPD: a meta-analysis on the duration of treatment Calzetta and al. ERJ 2017; 26 Méta-analyse Séries et études cliniques  avril 2016 Comparaison association LABA-LAMA vs un seul Bd/durée 14 études 20329 COPD VEMS St George’s respiratory questionnaire SGRQ dyspnée SGRQ = st

LABA+LAMA plus efficace/ LABA ou LAMA seul à 3, 6 et 12 mois Pb: régime d’administration pas cohérent (1x/j et 2x/j) pas la même pharmacocinétique et pharamcodynamique

10 études: groupes parallèles, 1 croisés Association LABA+LAMA vs LABA+CSI LABA+CSI: salmeterol+ fluticasone combinée (sauf 1 dissocié) LABA+LAMA: Indacatérol+Glycopyrronium: 3 Umeclidinium + Vilanterol: 3 Tiotropium + olodaterol:1 Tiotropium+indacaterol:1 Tiotropium+salmeterol:1 Tiotropium+formoterol:1 Aclodinium+formoterol:1 11 études retenues N: 9839 10 études: groupes parallèles, 1 croisés Majorité: BPCO modéré à sévère sans exacerbations récente sauf 1 Durée: 6 à 52 semaines

Quelle place pour LABA+CSI dans le traitement de la BPCO???

Moins d’exacerbations Amélioration de l’état de santé Amélioration de la fonction respiratoire Effets secondaires: pneumonie… Confirmé également avec les autres associations: Budésonide-formoterol TORCH

2 études multicentrique 1622 + 1633 Randomisées Double-aveugle Groupe parallèle Vilanterol / furoate de fluticasone+ vilanterol (posologies)

moins d’exacerbations Meilleure fonction respiratoire Effets secondaires

Augmentation relative des pneumonies dans étude TORCH est + 64% à 3 ans, dans étude inspire + 94% à 2 ans

Association furoate de fluticasone + vilanterol également évaluée chez patients à risque cardiovasculaires et BPCO (VEMS: 50 – 70%) sans exigences en termes d’historique des exacerbations. N= 16590 Suivi moyen de 1,8 années (max: 4 ans) Pas de modification de la mortalité (critère principal) Pas de modification du risque d’évènements cardiovasculaires/placebo

Réduction de la vitesse de déclin du VEMS (faible mais significative) Réduction des exacerbations modérées et sévères: vilanterol – 10%, fluticasone -12%, association -29%

2 larges études: septembre 2009 à octobre 2011 Effets de furoate fluticasone (50 -100 -200)+ vilanterol (25µg) / BPCO – fonction taux éosinophiles sanguin (2%) Sont inclus: > 40 ans, tabagisme>10PA, VEMS/CVF<0,7 et VEMS post B2<70%, au moins 1exacerbations documentée dans l’année. Durée 52 semaines Cut off éosinophilie =2%: <2%, >2% (2-4, 4-6 et ≥ 6%)

3177 patients inclus: 2083 (66%) >2%, 1094 (34%) <2% Critère principal: nombre d’exacerbations (modérée à sévère) Critères secondaires: Modification du VEMS à la 52ème semaine

Eo>2%: Réduction de 29% EABPCO Fluti+vil / vilanterol seul 21%, 33%, 33% pour 50 , 100 et 200µg de fluticasone Eo<2%: Réduction 10% toute dose de fluticasone 9%, 18%, 3% pour 50, 100 et 200 µg

Réduction d’EABPCO est d’autant plus importante que les taux Eo est élevé <2%: 10% 2-4%: 24% 4-6%: 32% >6%: 42%

Biomarqueurs de l’exacerbation Vers une médecine personnalisée Critère secondaire: VEMS (baseline-52sem): Eo>2%: amélioration de 49% association/vilanterol seul; p<0,0001 Eo<2%: différence de 27 ml non significative Biomarqueurs de l’exacerbation Phénotype BPCO Vers une médecine personnalisée

Zysman et al. « Pharmacological treatment optimization for stable COPD Zysman et al. « Pharmacological treatment optimization for stable COPD. Proposals from the Société de Pneumologie de Langue Française » Rev Mal Res 2016;33.

LABA+LAMA+CSI

Peu d’études ont évaluées la trithérapie (petites, faible effectif) 1ère étude, durée ++, comparant trithérapie et LABA+CSI Tous les patients recevaient LABA+CSI

TRILOGY Comparaison: Trithérapie en un seul dispositif: dipropionate beclomethasone + fumarate formoterol + bromide glycopyrronium. Bithérapie: dipropionate beclomethasone + fumorate de formoterol. BPCO sévère et très sévère, histoire d’exacerbations 21/03/2014 au 14/01/2016 14 pays, 159 centres > 40ans, BPCO: VEMS/CVF post B2<0,7, VEMS post B2<50% ≥ 1 EABPCO dans les 12 mois. 1368 patients randomisés: Groupe1: 602 trithérapie Groupe : 579 CSI+LABA

VEMS pré-dose VEMS post dose (2h) Amélioration significative du VEMS (pré dose et 2h post dose) à la sem 26 et 52.

Amélioration score de dyspnée TDI pour les 2 groupes. Différence significative en faveur de trithérapie à sem 4 et 12. SGRQ: amélioration dans les 2 groupes, significativement plus importante groupe trithérapie

Réduction 23% exacerbations modérées à sévères Réduction 33% chez sous groupes ≥ 2EABPCO/an

Trithérapie chez BPCO sévère et très sévère, exacerbateurs: AU TOTAL Trithérapie chez BPCO sévère et très sévère, exacerbateurs: Amélioration plus importante VEMS (pré-dose et 2h post dose) Pas de supériorité dyspnée (TDI) (26ème sem) Moins d’exacerbations modérées à sévères (-23%): Effet surtout pour les exacerbations modérées 29% Délai de survenue de 1ère exacerbation plus long Amélioration de qualité de vie Réduction de 23% des exacerbations peut être attribuée au LAMA.

Phosphodiesterase-4 inhibitor = Roflumilast Daxas cp 500 mg

Roflumilast = inhibiteur phosphodiesterase 4 Action anti-inflammatoire in vitro et in vivo Quel est l’effet du Roflumilast sur les exacerbations de BPCO sévère sous traitement (LABA+ CSI ou LABA+LAMA+CSI)??

REACT study Roflumilast and Exacerbations in patients receiving Appropiate Combinaison Therapy Study Étude double aveugle, contre placebo. 04/2011 à 05/2014 2 groupes parallèles Multicentrique: 203 centres, 21 pays 1 année Patients éligibles: >40 ans, histoire de tabagisme >20PA Dg BPCO (VEMS/CVF post B2<07 et VEMS post B2≤50% Exacerbateurs Sous traitement: LABA+CSI ou LABA+LAMA+CSI

REACT Study 4sem run in : tous les patients recevait leur ttt de fond + placebo, puis 52 sem groupe continuait le placebo et l’autre roflumilast500µg (cp identique). Évaluation semaine 4, 12, 20, 28, 40 et 52. puis dernière visite 12 semaine après fin ttt (soit sem 64).

REACT Study Critère principal: nombre d’exacerbations modérées à sévères/ patient/an. Critère secondaire: VEMS. Mortalité.

REACT Study Réduction de 13,2% de exacerbations dans le groupe intention de traiter p=0,0529, cette réduction est plus importante pour groupe protocole 14,2%. Cet effet est retrouvé chez patients sous LABA LAMA et CSI.

REA CT Study Amélioration significative du VEMS à la 52ème semaine plus importante pour patient trithérapie (+59 ml p<0,0001) vs LABA+CSA +49ml. Par contre pas de différence sur score de dyspnée CAT.

REACT Study Réduction des exacerbations modérées à sévères chez BPCO sévère et très sévère recevant un traitement optimal comprenant LABA+LAMA+CSI Même proportion pour les effets secondaires Diarrhée ++ Mortalité: 2% dans les 2 groupes Pas plus de complications cardiovasculaires Limites de l’étude relevé par les auteurs: taux d’exacerbations plus faible de 25% que celui présumé probablement en rapport avec une meilleure adhérence au ttt, mais aussi la difficulté d’utiliser ce critère comme point d’évaluation. Intérêt +++ de cette étude

Consider macrolides (in former smokers) Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, 2017 Report: Treatement algorithms GROUPE D Consider roflumilast if FEV1 < 50% pred and patients has chronic bronchitis Traitement initial recommandé: LABA + LAMA Effet supérieur par rapport à la monothérapie et à l’association LABA + CSI Groupe D: risque élevé de pneumonie sous CSI LABA + CSI premier choix chez: Histoire ou exploration suggérant asthma-COPD overlap ACOS Éosinophilie sanguine Exacerbations sous LABA + LAMA Escalade: LAMA + LABA + CSI Switch LABA + CSI: pas de preuve de supériorité. Pas d’effets positifs: + LAMA Exacerbations sous LAMA + LABA + CSI Roflumilast Macrolide Arrêt de CSI Consider macrolides (in former smokers) Further exacerbations LAMA + LABA + CSI Persistent symptoms/ further exacerbations Further exacerbations LAMA LAMA + LABA LABA + CSI

ANTIBIOPROPHYLAXIE

Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, 2017 Report: Definition and overview GOLD 2016 GOLD 2017 Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), a common, preventable and treatable disease, is characterized by persistent airflow limitation that is usually progressive and associated with an enhanced chronic inflammatory response in the airway and the lung to noxious particles or gases. Exacerbations and comorbidities contribute to the overall severity in individual patients Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a common, preventable abd treatable disease that is characterized by persistent respiratory symptoms and airflow limitation that is due to airway and/or alveolar abnormalities usually caused by significant exposure to noxious particles or gases.

BPCO: maladie inflammatoire chronique, réponse immunologique  pathogénie de la BPCO. Cosio and al 2009. macrolides: effet anti-inflammatoire et immunomodulateur indépendamment de l’activité antibiotique. Cuclic and al 2001; Jaffe and Bush 2001; Rubin and Henke 2004. Effets clinique prouvé panbronchiolite diffuse, DDB…Nagai 1991, kadota2003… Quel serait l’effet des macrolides dans la prévention des exacerbations de BPCO??? Plusieu

Prospective, groupe parallèle Azithromycin 250 mg/j vs placebo Point principal: délai de survenue de la 1ère exacerbation Point secondaire: qualité de vie, colonisation nasopharyngée

Réduction du risque d’exacerbations p<0,001 Étude colombus lancet 2014 Réduction du risque d’exacerbations p<0,001 Délai moyen de survenue d’EABPCO 266j / 174 j placebo, p<0,001.

Au moins 3 EABPCO/an Délai de survenue de la 1ère exa est de 59j placebo vs 130j az p=0,001

2014 Neutrophilia sputum 66%

Diminution des neutrophiles dans lex expectortaions et de la charge bactérienne

Consider macrolides (in former smokers) Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, 2017 Report: Treatement algorithms GROUPE D Consider roflumilast if FEV1 < 50% pred and patients has chronic bronchitis Traitement initial recommandé: LABA + LAMA Effet supérieur par rapport à la monothérapie et à l’association LABA + CSI Groupe D: risque élevé de pneumonie sous CSI LABA + CSI premier choix chez: Histoire ou exploration suggérant asthma-COPD overlap ACOS Éosinophilie sanguine Exacerbations sous LABA + LAMA Escalade: LAMA + LABA + CSI Switch LABA + CSI: pas de preuve de supériorité. Pas d’effets positifs: + LAMA Exacerbations sous LAMA + LABA + CSI Roflumilast Macrolide Arrêt de CSI Consider macrolides (in former smokers) Further exacerbations LAMA + LABA + CSI Persistent symptoms/ further exacerbations Further exacerbations LAMA LAMA + LABA LABA + CSI

BPCO: pathologie complexe et hétérogène+++ Identifier les typologies de patients correspondant à des indications thérapeutiques spécifiques quels sont les facteurs prédictifs de la réponse thérapeutique ? Personalized COPD medecine hété

Évolution vers une gestion personnalisée

Adapter les traitements disponibles en fonction des caractéristiques individuelles et de la pathophysiologie afin d’en augmenter l’efficacité; de plus développer de nouvelles thérapeutiques spécifiques de sous groupes identifiés. Intégrer l’approche du risque du traitement. Ex risque cardi vasc avec les bd et risque de pneumonie avec CI

Identifier les patients à risque d’effets secondaires Phénotypes – endotypes - biomarqueurs Inter relation entre exposome (ensemble des expositions humaines) génome (génétique), endotype (biologie et biomarqueurs) et le phénotype clinique (symptômes…)

Endotypes identifiés pour proposer une approche personnalisée Endotypes identifiés pour proposer une approche personnalisée. Déficit alpha1at: endotype entraîne phénotype particulier emphysème++ et biomarqueurs tel dosage a1at sérum..; Copd with persistent inflammation: sous groupe chez qui persiste une inflammation (biomarq tel GB, CRP, interleukine6, fibrinogène): augmentation de la mortalité toute cause et des exacerbations++ mais quel est le biomarqueur le plus spécifique?? Pas encore clair Inflammation éo et TH2: eo dans sg ou expectorations meilleure réponse aux CSI, ces patients rapportent une amélioration des symptômes plus important un gain sur le VEMS post B2 plus important et TM; biomarqueurs serait éosino dans les expect (éventuellement dans le sang: essai clinique effet de anti IL5 benralizumab chez BPCO avec éosino dans les expectorations, éosino sang >200-300 BPCO avec colonisation bactérienne (inflammation neutrophile)  azithromycine Biomarqueurs???

Biomarqueurs cellulaires et protéiques Biomarqueurs dans le sérum Marqueurs génétiques Biomarqueurs cellulaires et protéiques Biomarqueurs dans le sérum Biomarqueurs dans l’air nasal exhalé …. Déterminer le risque futur d’une BPCO, d’une aggravation.. Prédire de la réponse du patient, du suivi Comprendre la relation les autres comorbiditées Clinical Decision Support System CDSS

Pas « un biomarqueur de BPCO » Différents biomarqueurs pour évaluer la BPCO complexe et hétérogène Développer un « control panel » pour faciliter la pratique Gestion personnalisée de la BPCO

CONCLUSION

Fréquente, complexe et hétérogène Mêmes familles de médicaments, Pléthore d’associations Avenir: Identifier les phénotypes-endotypes de BPCO Meilleure indication thérapeutique Développement de médicaments ciblés