LYMPHOMES MALINS NON HODGKINIENS en Pédiatrie G.MARGUERITTE Congrès Tuniso-Français d’Hématologie Tunis Septembre 2007

HISTORIQUE 4 publications « clés » - O. SCHWEISGUTH : Cancer 1973 - El. JAFFE : Blood 1976 A.BERNARD : Blood 1979 IT. MAGRATH : Blood 1984 4 publications « clés » 2 entités B et T (IgS et E rosettes) Pronostics différents selon traitement LSA2-L2 : Bon pronostic des « T », échec des « B » Protocole Français : Bon pronostic des « B », échec des « T » USA Wollner « T » France Villejuif « B »

CLASSIFICATIONS Stade I 1 Loc.Gg ou ExtGg sf abdo / pelvis 1- St JUDE (MURPHY) LNH Pédiatriques Stade II 2 ou > Loc. même côté du diaphragme ou digestif+/-Gg réséquable Stade III Gg ou extraGg des 2 côtés du diaphragme ou tumeur abdominale étendue ou thoracique ou paraspinal/épidural Stade IV Atteinte médullaire et/ou SNC Stade I 1 seul territoire Gg ou extra Gg 2- ANN-ARBOR Adultes Stade II 2 ou + territoires Gg +/- extra Gg contigu. Même côté du diaphragme. Stade III Territ. Gg de part et d’autre du diaphragme +/- rate ou site extra Gg. Atteinte disséminée 1 ou > org. Extra Gg +/- atteinte Gg Stade IV Facteurs de risque Stades III,IV,performance status > 2 LDH>N Classification: Bas: 0, B/Inter : 1, H/Inter : 2 Haut : 3 3- IPI

ÉPIDÉMIOLOGIE des LNH : Enfants/Adolescents Incidence globale Environ 15 à 18 cas / 100 000 habitants / an Prédominance masculine modérée Augmentation de l’incidence avec l’âge 5 / 1000 000 => 0-20 ans 100 / 1000 000 => 70-80 ans Augmentation récente de l’incidence + 3-5 % / an de 1975 à 2000 (sujet âgé)

EPIDEMIOLOGIE (2) : taux annuel moyen / million < 5 ans 5-9 ans 10-14 ans 15-19 ans Tous LNH 5,9 8,9 10,3 15,3 Burkitt 2 3,6 3,5 Lymphoblastique 1,3 1,6 1,8 Diffus GC 0,6 1 1,9 5,5 Autres 2,5 5,6 (données du SEER 1977/1995)

FACTEURS ÉTIOLOGIQUES des LMNH (Enfant) Micro-organismes - Virus d’Epstein-Barr (EBV) - HTLV 1 (Japon, Caraïbes) - VIH - Helicobacter pylori Environnement Histoire familiale de cancer : // LMNH ++ (ESCALE Rudant J. Int.J.Cancer Jul.2007) Pesticides et environnement : (ESCALE 2007, non encore publié ) 3. Maladie multifactorielle

DIFFÉRENTS TYPES de LNH de l’enfant / de l’adolescent Burkitt LBGC Lymphoblastique LAGC Sites préférentiels Abdomen, ORL MO et SNC Abd.Os. Thymus Médiastin,os, Ss.cut. SNC Gg, peau, foie, poumon Histologie Vacuoles ds cytoplasme Nucléoles++ Grandes cell. basophiles Noyau irrégulier Cytoplasme clair Erythrophagocytose Immuno CD20+ CD79a+ Sig, Ki67>95% Sig+/-, Bcl6 +/- Ki67: 60-90% CD2+, CD7+, CD19+, CD79a+, CD3c+, Sig- CD30+, ALK+ Cytogénétique t(8;14) t(8;22) t(2;8) : 8q24 Der(3)(q27) bcl6 Rare t(8;14) Pas spécifiques t(2;5)(p23;q35) variantes Résultat Dérégulation c-Myc Dérégulation bcl6 NPM/ALK ALK récepteur tyrosine kinase : p23

LYMPHOMES DE BURKITT(1) Fréquence - Plus de 50 % des lymphomes de l’enfant - Moins de 5 % des lymphomes de l’adulte Deux entités cliniques : Liée au virus d’Epstein-Barr (EBV) : forme endémique Forme africaine, tumeur de la mâchoire Non liée au virus EBV : forme sporadique Forme européenne, tumeur abdominale ou ORL Anomalie cytogénétique constante : anomalie sur le 8q24 = dérégulation du c-Myc

LYMPHOMES de BURKITT (2) Protocole Nombre patients Age médian Stades EFS Facteurs pronostic SFOP LMB89 (1989-1996)(Blood 2001) 420 (+LA-B) 8a. (0,2-18) 3 groupes (A,B,C) 92% LDH, >15a. Réponse J7 SNC+ BFM-B 86-90-95 (1986-2002) (Br.J.Haematol 2005) 1004 (+LAL-B) 8,4a. (0,7-17,7) 3/4 groupes 87% >II,LDH, BFM sur SNC (1996-2002)(JCO Sept.07) 141 SNC + 60% POG 86 total B (1986-1992)(JCO 1997) 191 (III,IV,L3) (1,3-20) 2 groupes III-IV et L3 L3: 65% III-IV: 79% NCI (A+E) (1989-1994)(JCO 1996) 41 ts stades 12 E, 25 A (3-59) 2 groupes selon stade et LDH Stade IV LMBA95 (1996-2001)(Ann.Oncol.2005) 72 ts stades 33a. (18-76) 3 groupes (A,B,C) < 33a 84% > 33a 65% LDH,age NR J7

LYMPHOMES de BURKITT (3) Urgence Médicale Chirurgie Rare // Localisée (cou, valvule de Bauhin) Chimio Urgente Risque S de lyse Bilan Initial = Urgence+++ Moelle LCR Biopsie ou ponction de liquide Tous les paramètres : - cytologie, immunologie - cytogénétique, biologie moléculaire TDM, IRM neuroméningée TEP rarement possible

LYMPHOMES DE BURKITT (4) Etudes majeures : C.Patte, Blood 2001 SFOP LMB89 (1989-96) : 420 patients B. Burkhardt, br. J. Haematol. 2005 : 1004 patients - stratification en 3 groupes A,B,C - age médian 8 ans (0,2-18) - EFS : 92% et 87% - facteurs de prognostic : Age > 15 ans LDH > 1000 Stade avancé - SNC+ J.Salzburg (JCO Sept.2007) Rôle majeur du SNC + (lcr+, localisations ,clinique) Stades IV, n° 96 60% vs 87% EFS Rechutes 30% vs 11% Traitement : C.Patte, Blood Avril 2007 762 patients Etude internationale FAB/LMB 96 Rôle majeur de la réponse précoce : J7 possibilité de réduire le Tt diminution doses ENDOXAN nécessité de RC après 3 ème cure

LYMPHOMES B diffus à GRANDES CELLULES (1) PROTOCOLES N° Age médian GROUPES EFS Facteurs de pronostic SFOP:LMB89 1989-96 (Blood 2001) 63 11 a. (1-18) A,B,C 89% BFM-B 86-90-95 1986-2002 (Br.J.Haematol 2005) 173 sauf médiastin 11,4 a. (2,5-17,9) 3 ou 4 (selon chir.) 93% +/- 2 LDH > 500 POG(1994-2000) (JCO 2005) 71(st III,IV) <22a. APO +/ -MHD/ARAC 64 % APO : 64% APO+:70% GELA 98.1 (1993-2000)(NEJM 2005) 318 235 LBGC 18-60 a. ACVBP 82%

LYMPHOMES B diffus à GRANDES CELLULES (2) - 10% des LMB pédiatriques < 15 ans - SNC rare +++ - Traités : . comme les Burkitt (LMB et BFM) OS 90% (trop de MTX?) . POG (stades avancés): protocole APO +/- MTX-Ara-c : Taux de survie id. Adolescents? Taux de survie moins élevés Dérégulation de bcl6 (études en cours) Rôle du Rituximab (CHOP + anti CD20) Chimiothérapies lourdes : Autogreffe / Allogreffe (RIC) Groupe particulier: lymphomes primitifs du médiastin EFS % < 70% identique adultes / enfants Rôle de la radiothérapie ?

LYMPHOMES B diffus à GRANDES CELLULES (3) TEP Scan : rôle dans le suivi ? Vrai positif Faux positif

LYMPHOMES LYMPHOBLASTIQUES (1) Fréquence 20-30 % des lymphomes des < 18ans Caractéristiques Traitements « type leucémies » Pré B localisations cutanées ou osseuses rares++ Surtout « T » localisation primitive thymique Atteinte médiastinale, épanchement pleural, SNC LSA2L2 (Wollner) + MTXHD Asparaginase (protocoles « Adultes » actuels)

LYMPHOMES LYMPHOBLASTIQUES (2) Protocoles N° Age médian Durée Tt EFS Facteurs Pronostic BFM 86-90-95 Br.J.Haemat.2005 325 8,8 (0,4-18,5) 24 84 % +/- 2 Aucun BFM (1986-2002) JCO Sept 2007 12 T SNC+ 84 % SNC : non LMT81 (1981-89) Med.Ped.Onco.1992 82 9a. (0,10-16) 75 % LMT 96 (97-2003) Blood 2005 88 T 10,5a. (1,9-17,2) 18-24 87 % LMT 89 (1986-2003) Leukemia 2006 27 T 15 MO- 33a. (15-57) 12-24 67 % M- Moelle + GMALL (89-98) Blood2002 45 25a. (15-65) 6-12 62 %EFS France (LNH,LALA-Fralle)(79-89) JCO 1992 80 33,7a. (15-76) 12-15 51 % OS Age>40 LDH

LYMPHOME LYMPHOBLASTIQUE (3) Urgence médicale Pas de chirurgie agressive Anesthésie délicate Bilan : Biopsie ou ponction LCR Moelle Immunogénétique Scanner thoraco-abdominal IRM neuroméningée Réarrangements sur la moelle

LYMPHOME LYMPHOBLASTIQUE (4) Traitement Chimiothérapie prolongée et continue Prophylaxie neuro-méningée, rôle de la radiothérapie Utilisation de l’asparaginase Allogreffe dans les formes de mauvais pronostic Résultats Enfants : 70 % de guérison Adultes : 50 % de guérison (avant 1999) Pour les adultes adaptation des protocoles Pédiatriques : résultats en cours d’évaluation : très intéressants (Boston) Rôle de l’Asparaginase Evaluation des différences biologiques (réarrangements ?)

LYMPHOMES ANAPLASIQUES À GRANDES CELLULES (1) Patients Age médian Durée Tt(m) EFS OS Facteur pronostic BFM (90/95) 89 11a. (1-17) 4 76% ND S.Gx SFOP (91/97) 82 10a. (1,5-17) 7-8 66% 83% Mediastin AtteinteViscerale POG 67 15a.(1-22) 12 73% 88% AEIOP (92/97) 34 11a.(4-15) 24 65% 85% UKCCSG (90/98) 72 11a.(4/15) 59% Mediastin AtteinteViscérale Italie 53 (alk+) 23a.(3/52) 3-6 82% IPI GELA (87/92) 146 adultes

LYMPHOMES ANAPLASIQUES À GRANDES CELLULES (2) Clinique : Signes généraux Atteintes cutanées Atteintes gg: GG, rate, médiastin Atteintes viscérales: poumon, foie… Biologie : - Morphologie - CD30 (Ki1 ou BERH2) - Récepteurs IL2 - t(2;5)(p33;q35) - Alk+ : enfant et 15-20 ans - Alk- : adultes > 35 ans Programmes thérapeutiques : - Protocole international: ALCL - Risques LR: 10 semaines ; P + 3 cures - Risques SR: P + 6 cures (MTX 1g/M2 vs 3g/M2 ) - Risques HR: P+ 6 cures +/- Velbe entretien Evaluation de la toxicité : - Immédiate : aplasies - Retardée : cardiotoxicité

APPORT des TECHNOLOGIES NOUVELLES (1) 1-Nouvelles cibles thérapeutiques: M.Cairo,Ped Blood Cancer 2005 CD20 : AC Rituximab Expression100% Etudes en cours: SFCE, COG Rôle + dans les LB diffus GC - CD22 : AC Epratuzumab démontré chez l’adulte - en cours <18 ans : COG - CD 52 : Campath-1H Questions à se poser: 80 % BL, 93 % LBGC Études en cours - utilisation des AC monoclonaux ? diminution des toxicités des chimio ? rôle dans les rechutes ou les réfractaires? études en cours ( LMB, COG) LMB enfants/adolescents protocoles identiques pronostic : excellent mais… facteurs de pronostic : SNC, MOELLE problème des LMBGC «  médiastin » : ajout RXThérapie ? Proches MDH

APPORT des TECHNOLOGIES NOUVELLES (2) 2. Nouvelles techniques moléculaires : I . LYMPHOMES B ( Burkitt et LBDGC) BCL6 (3q27) expression LMB pédiatriques > adultes. Rôle pronostique? Différence moléculaire des LBGC médiastinaux de l’enfant // MDH: RXTh C-Flip: expression // mauvais pronostic des LB ( Valner-Rabier BJH.2005) - mauvais pronostic chez l’adulte - expression faible dans LB de l’enfant - rôle thérapeutique futur? II. LYMPHOMES ANAPLASIQUES à GRANDES CELLULES - nombreuses protéines agissant sur la division cellulaire: p27,Rb,NPM-ALK III. LYMPHOMES LYMPHOBLASTIQUES - Identification de marqueurs génomiques : Mutations NOTCH1 : Résistance Dauno, Asparaginase, Pred, Vcr (Winter Blood 2007 prepublished) HOX11l2 (t5;14) (Cavé H. Blood 2004), TAL1, LYL : pas de signification pronostique Rôle pronostique? Développements thérapeutiques?

Pronostic Excellent: OS> 80% Comment améliorer ? Apport des nouvelles technologies AC monoclonaux? Avancées de la génétique ? Merci à G.Palenzuela pour son assistance technique