Les marqueurs tumoraux Julien Edeline, Oncologie Médicale

Marqueurs tumoraux : dans l’idéal Molécule spécifique du cancer Différente selon l’organe d’origine Détectable dans un prélèvement facilement accessible (sang, urine…) Concentration proportionnelle à la masse tumorale Détectable à de très faibles concentrations Le test ne doit donner ni faux positif, ni faux négatif

Marqueurs tumoraux : la réalité Rarement spécifique du cancer Parfois spécifique du tissu d’origine Souvent détectable plutôt dans les phases avancées mais pas dans les phases précoces En général nombreux faux négatifs ; quelques faux positifs

Pourquoi se poser la question? Pas de marqueur idéal : Sensibilité Spécificité Preuve de l’intérêt souvent insuffisante : Etude sensibilité/spécificité dans la situation d’intérêt Pas d’évaluation médico-économique Manque souvent l’étape de l’applicabilité clinique Modification de la prise en charge par le marqueur En comparaison avec un gold standard

Quels marqueurs connaissez-vous? LDH : non spécifique ACE : adénocarcinome CA 15.3 : cancer du sein CA 19.9 : cancer du pancréas CA 125 : cancer de l’ovaires AFP : CHC et tumeurs germinales HCG : tumeurs germinales PSA : cancer de prostate Thyroglobuline : thyroïde

Les applications cliniques

Pas de valeur intrinsèque du marqueur Les valeur prédictives positives / négatives vont dépendre de la situation d’application Définition des seuils : Positivité Evolutivité Rarement de consensus!

Patient ayant un symptôme faisant suspecter un cancer 3 situations : Le diagnostic Patient ayant un symptôme faisant suspecter un cancer 3 situations : On se demande si c’est cancéreux ou non Une localisation primitive est suspectée On cherche le primitif devant des métastases Ce qu’on souhaite ici : Spécificité +++ Gold standard = anapath

La personne n’est pas malade Le dépistage La personne n’est pas malade On cherche à mettre en évidence le cancer avant les symptômes On ne souhaite pas causer d’effets indésirables à une population en bonne santé Ce qu’on souhaite ici : Sensibilité bonne dans les tumeurs peu avancées Spécificité excellente : la plupart des personnes testées n’auront pas le cancer Gold standard ? En général, absence de test

On a diagnostiqué le cancer On cherche à déterminer la gravité : Le pronostic On a diagnostiqué le cancer On cherche à déterminer la gravité : Risque de récidive dans les tumeurs localisées Vitesse d’évolution dans les tumeurs avancées Ce qu’on souhaite ici : Bonne corrélation masse tumorale/marqueur Gold standard : critères cliniques (TNM), anapath…

L’évaluation de la réponse On a le diagnostic On commence à traiter On cherche à connaître le résultat de notre traitement Ce qu’on cherche ici : Bonne corrélation masse tumorale/marqueur Evolution rapide du marqueur Gold standard : Radiologie : RECIST

L’évaluation de la réponse : RECIST Réponse Complète = Disparition complète des lésions (cibles et non-cibles) Réponse Partielle = Diminution ≥ 30% somme des plus grands diamètres des lésions cibles par rapport à la baseline Progression = Augmentation ≥ 20% somme des plus grands diamètres des lésions cibles par rapport au nadir, ou progression non-équivoque des lésions non-cibles, ou apparition de nouvelles lésions Stabilité = ni réponse, ni progression

On cherche à savoir si il y a une récidive La surveillance On a traité un cancer On cherche à savoir si il y a une récidive On espère que la récidive pourra être curable Ce qu’on cherche ici : Une tumeur dont les récidives sont curables! Sensibilité bonne dans les tumeurs peu avancées Gold standard : selon tumeurs : clinique, radiologie

Quelques exemples dans ces situations

Le diagnostic : tumeurs germinales M LEC J, 30 ans Adressé par médecin traitant pour tumeur hépatique Pas de terrain d’hépatopathie AEG sur 1 mois HCG = 9 720 000!

Le diagnostic : tumeur germinale Contexte particulier : Homme, souvent jeune Tumeur testiculaire ; ou ADP lomboaortique Un homme ne doit pas avoir d’HCG Une AFP élevée ne doit pas se voir chez un patient jeune sans hépatopathie => Anapath non nécessaire dans cette situation

Le diagnostic : cancer de prostate Homme avec lésions osseuses condensantes : PSA élevé : probabilité forte de cancer de prostate : biopsie nécessaire PSA normal : probabilité minime de cancer de prostate : poursuivre le bilan ailleurs PSA : Orientation forte (dans cette situation particulière) Ne remplace pas pour autant la biopsie

Le diagnostic : CHC Patient cirrhotique Nodule hépatique Elévation de l’AFP : Initialement dans les critères diagnostiques : si nodule et AFP > 400ng/mL : CHC, sans biopsie Actuellement retirée : élévation de l’AFP dans les cytolyses virales ; formes mixtes hépato-cholangiocarcinomes

Le diagnostic : cancers de l’ovaire et du pancréas Ascite, carcinose clinique : Le CA125 n’est pas spécifique! Lésion ovarienne : La normalité du CA125 ne doit pas faire éliminer l’hypothèse Ictère avec dilatation des voies biliaires : Le CA19,9 n’est pas spécifique! Lésion pancréatique : La normalité du CA19,9 ne doit pas faire éliminer l’hypothèse => Exemples où la valeur d’orientation est insuffisante pour la décision

Le diagnostic : métastases Découverte de métastases Pas d’orientation clinique vers un primitif La « pêche aux marqueurs » : Orientation insuffisante Ne doit en aucun cas faire oublier la recherche nécessaire de certains primitifs (sein chez la femme…) Ne doit en aucun cas retarder la biopsie! => Aucune place dans cette situation

Le dépistage : PSA 2 essais randomisés : américain : négatif

2 essais randomisés : européen Le dépistage : PSA 2 essais randomisés : européen Positif ? Diminution relative de 30% de décès Absolu : 0,4 % vs 0,5% personne/an Risque d’être diagnostiqué avec un cancer de prostate : 10% vs 6% : >50% de surdiagnostic

Le dépistage : PSA Recommandations : Société oncologie : pas de dépistage HAS : pas de dépistage Société d’urologie : information du patient

1 essai randomisé américain : Le dépistage : CA125 1 essai randomisé américain : CA125 + écho endovaginale

Le dépistage : AFP chez les cirrhotique Recommandations de surveillance chez le cirrhotique : Echographie / 6 mois Au stade précoce, seulement 10-20% des CHC ont l’AFP haute Fluctuations de l’AFP dans les hépatopathies Pas de recommandations de surveillance de l’AFP

Nombreuses classifications pronostiques incorporent les marqueurs : Le pronostic Nombreuses classifications pronostiques incorporent les marqueurs : PSA et d’Amico LDH et mélanome, sarcomes… Tumeurs germinales AFP chez les cirrhotiques

Autres marqueurs ont montré intérêt : Le pronostic Autres marqueurs ont montré intérêt : ACE dans le côlon localisé et métastatique CA19,9 dans le cancer du pancréas localisé, localement avancé et métastatique CA15,3 dans le cancer du sein…

Le pronostic : est-ce important? Certaines indications de traitement modifiées selon le pronostic : Cancer de prostate Tumeurs germinales Critères de transplantation des cirrhotiques Cancer du pancréas Souvent : pas d’impact dans les décisions !

Evaluation de la réponse Difficultés principales : Aucune homogénéité Seuil pour commencer à regarder la réponse ? Seuils de variations pour être jugée significative ? En général pas comparé au gold-standard : RECIST

Evaluation de la réponse : exemple du CHC et de l’AFP Seuils proposés pour évaluer la réponse : Tout niveau d’AFP AFP >20 AFP >200 AFP >400 Seuils proposés pour définir une réponse : -50% -20/-25% 0% +50% !

Evaluation de la réponse : exemple du CHC et de l’AFP Intérêt de l’évaluation indiscutable… Mais intérêt en comparaison avec la radiologie incertain !

Evaluation de la réponse : tumeurs germinales Tumeurs germinales de mauvais pronostic : Décroissance après premier cycle

Evaluation de la réponse : CA19,9 Dans un essai randomisé Précoce Meilleure réponse

Evaluation de la réponse : cancer du sein Recommandations américaines : L’ACE et le CA15,3 peuvent être utilisés, en association aux moyens d’évaluation clinique et radiologique Les données sont insuffisantes pour les utiliser seuls Ils pourraient être intéressants chez les patients avec tumeurs non évaluables par les autres critères (localisations osseuses)

Evaluation de la réponse : PSA Critères PCWG2 : Métastases osseuses = non-cibles RECIST Utilisation du PSA : Attendre au moins 12 semaines Progression ≥25% Lésions tissus mous : utiliser RECIST, en séparant ADP de méta viscérales Lésions osseuses : scinti os : Si nouvelles lésions à la première scinti, attendre 6 semaines pour 2ème scinti, ne définir progression que si nouvelles lésions

Surveillance : CA125 Essai randomisé : dosage CA125 après traitement de cancer de l’ovaire

Surveillance : cancer colon Essai randomisé surveillance radio +/- ACE Pas d’ajout à radio seule Effet sur mortalité probablement faible… Recommandations françaises : possible de le faire…

On crée une nouvelle maladie : la récidive biologique ! Surveillance : PSA On crée une nouvelle maladie : la récidive biologique ! On crée des essais pour cette situation ! Castration intermittente ou continue :

Surveillance : CA15,3 Recommandations : aucune place Ne permet pas de détecter des récidives curables Diagnostic de métastases asymptomatiques ne permet pas d’améliorer les résultats

En pratique…

Evaluation de la réponse : Tumeurs germinales HCG, AFP : Valeur diagnostique et pronostique LDH : Valeur pronostique Evaluation de la réponse : On veut une normalisation ! Vitesse de décroissance guide le traitement dans les tumeurs de mauvais pronostic

Cancer de prostate : PSA Dépistage : Non (?) Futur : vélocité du PSA ; surveillance active Diagnostic : Oui pour métastases osseuses condensantes Pronostic : Le PSA entre dans les classifications décisionnelles Evaluation de la réponse : Oui Surveillance : ???

Cancer du sein : CA15,3 (et ACE) Dépistage : Non Diagnostic : Pronostic : Evaluation de la réponse : Peut-être, si lésions uniquement osseuses Surveillance :

Evaluation de la réponse : Surveillance : Cancer de l’ovaire : CA125 Dépistage : Non Peut-être variations du CA125??? Diagnostic : Bof Pronostic : Evaluation de la réponse : Oui Surveillance : Non, probablement néfaste !

Cancer du colon : ACE (et CA19,9) Dépistage : Non Diagnostic : Pronostic : Bof Evaluation de la réponse : Surveillance :

Evaluation de la réponse Surveillance : CHC : AFP Dépistage : Non (ou bof) Diagnostic : Pronostic : Oui (transplantation +++) Evaluation de la réponse Surveillance : Non

Pourquoi ces applications limitées ? Décision médicale = binaire Je donne ce traitement ou pas Marqueurs : valeurs continues Cancérologie solide : En général pas d’objectif de réponse complète (sauf tumeurs germinales) Si récidive avec marqueurs : pas de guérison => Les marqueurs se positionnent dans contexte palliatif Valeurs des marqueurs posent difficultés dans la discussion patient/oncologue

Ce que les oncologues attendent des nouveaux marqueurs

Concept de biopsie liquide

Médecine personnalisée Nécessité de développer des biomarqueurs prédictifs de réponse : Favorise la décision thérapeutique Améliore le rapport coût/efficacité des traitements Nécessité de développer le suivi des mécanismes de résistance Non seulement savoir que la tumeur progresse Mais savoir pourquoi elle progresse Et choisir des traitements contournant ces résistances

Conclusion Marqueurs tumoraux : Quelques situations où l’intérêt est incontestable Beaucoup de situations où l’intérêt est incertain Certaines situations où ils peuvent être néfastes! Le développement des biopsies liquides risque de rendre caduques les marqueurs classiques : Informations pronostiques + informations prédictives