HOKUSAI-VTE Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism ESC 2013 Büller HR et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1406-15

Schéma de la coagulation et site d’action de l’Edoxaban Facteur Tissulaire/VIIa X IX IXa HOKUSAI-VTE VIIIa Edoxaban Va ½ vie 6-11 heures Élimination ⅓ excrétion rénale directe ⅔ excrétion hépatique via cytochrome Xa II IIa Fibrinogène Fibrine ESC 2013 Büller HR et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1406-15

Méthodologie HOKUSAI-VTE Objectif Evaluer l’efficacité de l’édoxaban, anti-Xa direct en monoprise orale quotidienne, dans le traitement initial et ultérieur d’un accident thromboembolique veineux Etude Étude prospective, randomisée, double insu, internationale, multicentrique, de non infériorité Inclusion Inclusion d’une population représentative de la pratique clinique Traitement anticoagulant initial dans les deux groupes : HBPM injectable ou HNF IV SE Dosage systématique du Pro-BNP dans tous les cas d’EP complété par évaluation angioTDM des dimensions VD en cas de taux élevés de Pro-BNP (évaluation pré-spécifiée) HOKUSAI-VTE ESC 2013 Büller HR et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1406-15

Schéma de l’étude HOKUSAI-VTE Traitement anticoagulant initial dans les deux groupes : HBPM injectable ou HNF IV SE Critère principal: Mort. TEV, Récidive TEV symptomatique Critère de Sécurité: Hémorragies majeures et cliniquement significatives TVP et/ou EP (n = 8292) TVP = 4921 EP = 3319 HOKUSAI-VTE Edoxaban 60 mg x 1/jour établie grâce aux données d’études de phase II Edoxaban 30 mg x 1/j en cas d’altération de la fonction rénale (DFG = 30-50 ml/mn/m2) ou de poids ≤ 60 kg ESC 2013 Büller HR et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1406-15

Caractéristiques patients Tous TVP isolée EP Edoxaban n = 4118 Warfarine n = 4122 n = 2468 n = 2453 n = 1650 n = 1669 Âge moy. (ans) ≥ 75 ans (%) 55,7 ± 16,3 13,6 55,9 ± 16,2 13,2 54,7 ± 16 11,4 54,9 ± 15,9 11,1 57,1 ± 16,6 16,8 57,4 ± 16,5 16,2 Homme (%) 57,3 57,2 60,7 60,4 52,3 52,4 30 ≤ DFG ≤ 50 ml/mn (%) 6,5 6,6 6,2 7,0 7,2 Pro-BNP (%) ≥ 500 ng/ml (%) - 89,9 27,5 90,2 29 Dysf syst. VD (%) 34,5 35,5 Nature Acc TEV (%) Idiopathique Cause transitoire Néoplasie Atcds TEV 65,9 9,2 19 65,4 27,7 9,5 17,9 67,5 26,5 8,5 16,9 26,7 8,4 63,5 28,9 10,2 22,3 62,4 29,1 11,3 19,3 HOKUSAI-VTE ESC 2013 Büller HR et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1406-15

Caractéristiques patients Tous TVP isolée EP Durée du Tt Edoxaban n = 4118 Warfarine n = 4122 n = 2468 n = 2453 n = 1650 n = 1669 3 mois 11,8% 12,8% 12,1% 12,5% 11,3% 13,3% 3 < durée ≤ 6 mois 26,1% 26,3% 24,3% 24,5% 28,9% > 6 mois 12 mois 62,1% 40,4% 60,9% 40,2% 63,6% 42,7% 63,0% 59,9% 36,8% 57,8% 36,6% Durée moy. Tt médiane 250,3 ± 111,8 265 248,4 ± 112,6 261 253,9 ± 112,9 278 254,3 ± 111,9 282 244,9 ± 109,8 236 239,8 ± 113,2 214 HOKUSAI-VTE ESC 2013 Büller HR et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1406-15

Edoxaban non inferieur Résultats à 12 mois Warfarine Edoxaban Récidives TEV Mort. TEV EP mortelle Mort. possible par EP EP non mortelle avec ou sans TVP TVP isolée 5% 3,5% 3,2% HOKUSAI-VTE 1,4% 1,5% 1,2% 1,4% 0,5% 0,5% 0,1% 0,1% 0% 0,89 (0,7-1,13) p < 0,001 non infériorité 0.89 0.70 1.13 Risque Relatif 1.00 1.50 Edoxaban supérieur Edoxaban non inferieur ESC 2013 Büller HR et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1406-15

Edoxaban non inferieur Résultats à 12 mois Warfarine Edoxaban Récidives TEV Mort. TEV 7% 6,2% Edoxaban 30 mg/j EP sévère (dysf° syst. VD) 4,2% 3,3% 3,0% HOKUSAI-VTE 1,4% 0% 0,52 (0,28-0,98) 0,73 (0,2-1,26) 0.70 0.89 1.13 Risque Relatif 1.00 1.50 Edoxaban supérieur Edoxaban non inferieur ESC 2013 Büller HR et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1406-15

ou cliniquement signif. Résultats à 12 mois Totalité des Hémorragies Warfarine Edoxaban 30% 25,6% 21,7% Hémorr. Majeures ou cliniquement signif. Hémorr. majeures HOKUSAI-VTE 10,3% 10% 8,5% 1,6% 1,4% 0% 0% 0,81 (0,71-0,94) p < 0,004 supériorité 0,84 (0,59-1,21) p = 0,35 supériorité 0,82 (0,75-0,90) p < 0,004 supériorité ESC 2013 Büller HR et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1406-15

Conclusion HOKUSAI-VTE L’HBPM (ou HNF) / Edoxaban s’est révélée efficace et sûre pour le traitement d’un spectre large d’accidents TEV (TVP proximale limitée à EP sévère [dysf° systolique VD soit 30% de toutes les EP]) Non inférieure à une stratégie anticoagulante conventionnelle (HBPM ou HNF IV SE et relais par AVK) Efficace indépendamment du type d’accident TEV (TVP, EP) Diminue significativement les récidives TEV dans le sous-groupe pré-spécifié des EP compliquées d’une dysfonction systolique VD Diminue significativement les accidents hémorragiques cliniquement significatifs Permet de conserver l’efficacité clinique et la sécurité d’emploi (accidents hémorragiques) grâce à l’adaptation posologique en fonction de la fonction rénale et du poids HOKUSAI-VTE ESC 2013 Büller HR et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1406-15