Les antithrombotiques en pratique Sauvons des vies! Les antithrombotiques en pratique GT « Médicaments à Haut Risque » Association Francophone des Pharmaciens Hospitaliers de Belgique (AFPHB)) Janvier 2017

Tous concernés ! Thème Objectifs Plan Antithrombotiques = Médicaments à Haut Risque (MHR) Objectifs Vous sensibiliser et vous montrer où vous pouvez agir Pour augmenter votre vigilance et améliorer la sécurité des soins Plan 1. En théorie : les antithrombotiques - risques associés - solutions En pratique : le circuit des antithrombotiques… et ses risques Les médicament à haut risque sont des médicaments avec un risque élevé de causer des préjudices aux patients en cas d’erreur lors du circuit du médicament. Parmi ces médicaments, on retrouve la classe des antithrombotiques! Le mauvais usage des antithrombotiques peut occasionner un risque hémorragique ou un risque thrombotique : ce qui peut aboutir au décès du patient!! L’objectif de cette présentation est d’améliorer vos connaissances concernant les antithrombotiques et d’augmenter votre vigilance par rapport à ces médicaments. La finalité est d’améliorer la sécurité des soins prodigués aux patients. La première partie de cette présentation servira à définir ce qu’est un MHR et un antithrombotique et décrira les éléments clé à connaitre à leur sujet. La deuxième partie de la présentation sera consacrée à la description des étapes du circuit de l’antithrombotique en milieu hospitalier avec des exemples pratiques pour éveiller votre vigilance. Nous vous invitons à profiter de ces notions essentielles concernant les antithrombotiques. Indirectement, c’est le patient qui en bénéficiera ! Tous concernés !

ANTITHROMBOTIQUES ? Les ANTITHROMBOTIQUES sont utilisés pour le traitement et pour la prévention primaire et/ou secondaire dans diverses indications cardio-vasculaires Antiagrégants plaquettaires 2. Anticoagulants 3. (Thrombolytiques ou fibrinolytiques) Classification des antithrombotiques  Action au niveau des plaquettes sanguines en leur agrégation acide acétylsalicylique ASAFLOW ®, CARDIOASPIRINE® … clopidogrel et prasugrel (EFIENT®), ticagrélor (BRILIQUE®) dipyridamole PERSANTINE®, AGGRENOX® (association avec ASA) Les antithrombotiques sont utilisés dans le traitement et la prévention primaire ou secondaire de plusieurs pathologies cardiovasculaires. Cette classe médicamenteuse regroupe les antiagrégants plaquettaires, les anticoagulants et les thrombolytiques . Nous nous attarderons moins sur cette dernière catégorie médicamenteuse. Les antiagrégants plaquettaires agissent au niveau des plaquettes sanguines en diminuant le phénomène d’agrégation plaquettaire. Celui-ci est responsable de la formation de thrombus le plus souvent dans les artères. Ces thrombus peuvent être à l’origine par exemple d’infarctus du myocarde ou encore de thrombose artérielle périphérique (au niveau des membres inférieurs). Les molécules suivantes font partie des antiagrégants plaquettaires: l’aspirine (Asaflow, Cardioaspirine,…), le clopidogrel, le prasugrel (Efient), le ticagrelor (Brilique) ou encore le dipyridamole (Persantine ou Aggrenox)

Classification des antithrombotiques Antiagrégants plaquettaires Anticoagulants 3. (Thrombolytiques ou fibrinolytiques) Classification des antithrombotiques  Action au niveau de la cascade de coagulation en l’activité de certains facteurs de coagulation Anticoagulants parentéraux (administration par voie iv ou sc) : Héparine Non Fractionnée (HNF: Héparine Leo®), Héparine de Bas Poids Moléculaire (HBPM: Clexane®, Innohep®, Fraxiparine®, Fraxodi®, Fragmin®) , Arixtra®, Orgaran®, Angiox® Anticoagulants oraux : Anti-vitamines K (AVK) : « ancienne génération » (Sintrom®, Marevan®, Marcoumar®) Anticoagulants oraux directs (AOD) : « nouvelle génération » (Eliquis®, Lixiana®, Pradaxa® et Xarelto®) Les anticoagulants font également partie de la classe des antithrombotiques. Leur mécanisme d’action diffère de celui des antiagrégants plaquettaires: ils agissent sur la cascade de coagulation en diminuant l’activité de un ou plusieurs facteurs de coagulation. Ces facteurs de coagulation peuvent être responsables de la formation de thrombus dans les vaisseaux, ce qui peut mener, par exemple, à une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire ou encore un accident vasculaire cérébrale. Il existe des anticoagulants administrés par voie parentérale tels que les Héparines Non Fractionnées ou les Héparines de Bas Poids Moléculaire (Clexane, Fraxiparine, Innohep, Fragmin). Plus rarement utilisés, il y a l’Arixtra, l’Orgaran ou l’Angiox. Il existe également des anticoagulants administrés par voie orale. 2 grandes classes peuvent être distinguées: les anti-vitamine K ( Sintrom, Marcoumar, Marevan,..) et les anticoagulants oraux directs (encore souvent appelés « les nouveaux anticoagulants oraux »: Pradaxa, Xarelto, Eliquis et Lixiana).

Médicament à Haut Risque (MHR) ? Une politique soutenue par le SPF santé publique… Les médicaments à haut risque sont définis comme des médicaments entraînant un risque plus élevé de causer des dommages graves à très graves aux patients, bien que les erreurs médicamenteuses ne soient pas plus fréquentes avec ces médicaments. Pour cette raison, nous devons redoubler de prudence pour éviter des erreurs préjudiciables . La liste la plus connue de ces MHR est celle de l’Institute for Safe Medication Practices (ISMP’s List of High Alert Medications). Les grandes catégories de médicaments concernées sont donc les anticoagulants mais aussi insuline, narcotiques, sédatifs, solutions concentrées d’électrolytes et cytostatiques. Les MHR sont donc une cible importante de la qualité et sécurité dans les hôpitaux. En effet, ce thème important s’inscrit dans nos objectifs actuels qui sont portés par le plan pluriannuel du spf mais également par plusieurs organismes d’accréditation qualité (ACI, HAS, JCI, NIAZ,…). Les MHR doivent être gérés différemment des autres, que ce soit au moment de l’emballage, de l’entreposage, de la prescription ou de l’administration comme nous le verrons.

Attention à nos patients ET à leurs médicaments…antithrombotiques ! 59 316 erreurs liées aux antithrombotiques sur 5 ans rien qu’aux USA (2006) 60 % causant des dommages : 3 % graves voire mortels Or l’arsenal thérapeutique s’est encore agrandi : pire est à craindre aujourd’hui L’Instititut Américain du Médicament (the US Institute of Medicine (IOM)) declarait voici déjà 15 ans que + d’1 000 000 d’erreurs arrivent en milieu hospitalier et causent 100 000 décès par an, plus que les accidents de la route et le cancer ! (Kohn et al. 1999). La littérature et les rapports d’évènements indésirables des hôpitaux indiquent que les causes les plus fréquentes d’incidents sont relatées à la médication. Selon une banque de données aux USA, un total de 59316 erreurs médicamenteuses liées aux antithrombotiques ont été rapportées entre 2001 et 2006. Près de 60 % de ces erreurs ont causé des dommages au patient dont 3 % graves voire mortels ! L’étude de 446 évènements indésirables liés aux médicaments déclarés sur une période de 10 ans aux USA a montré que 77% d’entre eux impliquaient des antithrombotiques et parmi ceux-là, 2/3 concernaient l’usage des héparines. En effet, les + souvent cités sont l’héparine non fractionnée, l’enoxaparine (HBPM) et la warfarine (équivalent de l’acénocoumarol). En l’occurrence, l’usage concomitant d’héparine et autre anticoagulant fait partie des erreurs rapportées. Il est supposé que le facteur humain comme le manque de formation sur le sujet joue un rôle important ! La campagne 5 Million lives lancée par l’Institute for Healthcare Improvement (IHI) ciblait les hôpitaux pour prévenir 5 millions de décès liés aux MHR dont les anticoagulants ! Optionnel : Erreur de doses : 10 % avec une moyenne de 31 %, elles peuvent atteindre jusqu’à 71 % des erreurs sur injectables. Erreur de produit : de 7 % à 45 %. (HAS) la classe des AVK est largement documentée pour ses évènements indésirables et son implication sur le nombre de réadmissions (29). Ils présentent le plus haut risque d’EM lié à l’administration (76%) et dans plus d’1/3 des cas ces erreurs seraient évitables par un simple contrôle à l’administration (30).

Antiagrégants plaquettaires Classification des antithrombotiques 2. Anticoagulants 3. (Thrombolytiques ou fibrinolytiques) Classification des antithrombotiques Indications ? Prévention (et traitement) des évènements artérothrombotiques Posologie ? Dose de charge unique suivie d’une dose d’entretien Interactions médicamenteuses ? ! Risque de saignements (exemple : AINS) Arrêt du traitement avant chirurgie ? ! Pas d’arrêt sans avis médical Durée de traitement ? Traitement de courte durée ou traitement à vie ? Les antiagrégants sont utilisés dans des indications diverses. Ils sont principalement prescrits en prévention secondaire des évènements artérothombotiques après un infarctus du myocarde, de l’angor instable, un syndrome coronarien aigü, la mise en place d’un stent coronaire ou un accident vasculaire cérébral par exemple. Dans la prise en charge des évènements artérothrombotiques en aigü (par exemple, en cas d’infarctus du myocarde ou de syndrome coronarien aigü), une dose de charge UNIQUE de l’antiagrégant est administrée au patient. Cette dose de charge est immédiatement suivie de la dose d’entretien au 2ème jour (ou lors de la 2ème dose si prise 2x/jour comme pour le Brilique). Si vous remarquez que du Plavix 300 mg est prescrit 2 jours de suite par exemple, avertissez immédiatement le médecin afin d’éviter tout risque hémorragique. Comme avec tous les médicaments, il faut faire attention aux interactions médicamenteuses et dans ce cas-ci, il faut faire particulièrement attention aux médicaments qui augmentent le risque de saignements comme les anticoagulants, l’association de plusieurs antiagrégants et les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Comme les antiagrégants augmentent la fluidité du sang, il est important d’évaluer la balance « risque de saignement/risque d’évènement thrombotique » avant une procédure invasive. Cette évaluation sera toujours réalisée par un médecin expérimenté. En cas de risque hémorragique supérieur au risque thrombotique, un arrêt de l’antiagrégant 5 à 7 jours avant l’opération sera conseillé (cela dépendra du temps d’élimination de chaque molécule). Dans le cas contraire, l’antiagrégant sera poursuivi jusqu’au jour de la chirurgie ou la procédure invasive sera reportée. Pour rappel, le traitement antiagrégant ne doit jamais être interrompu sans avis médical que ce soit dans le cadre d’une chirurgie ou non. Les antiagrégants ne sont pas obligatoirement prescrits à vie. Dans certaines indications comme le syndrome coronarien aigü et la mise en place de stents coronaires, la durée du traitement antiagrégant est limité à une période de maximum 12 mois. Pour l’infarctus du myocarde, la durée du traitement dépendra des autres facteurs de risque associés. Par contre, dans la prévention secondaire des AVC, l’AAS sera généralement prescrit à vie. La durée du traitement dépendra donc de la spécialité prescrite et dans quelle indication.

Classification des antithrombotiques 1. Antiagrégants plaquettaires 2. Anticoagulants Parentéraux Oraux 3. (Thrombolytiques ou fibrinolytiques) Classification des antithrombotiques Indication ? Prophylaxie vs Thérapeutique Dose ? Doses prophylactiques ≠ doses thérapeutiques 1 ou 2x/jour : selon molécule et indication Poids → peser le patient Fonction rénale → clairance de la créatinine Délai d’action ? Immédiat AVK + HBPM : (INR) AOD + HBPM : Administration ? Ne pas masser → Hématome Chirurgie/Acte invasif : arrêt de l’anticoagulant nécessaire le + souvent Antidote : protamine La classe des anticoagulants parentéraux comprends l’héparine non fractionnée et les héparines de bas poids moléculaires, appelées HBPM. L’Angiox, l’Orgaran et l’Arixtra font également partie de cette classe mais ils sont plus rarement prescrits. Ces anticoagulants sont utilisés pour deux grandes indications: la prévention ou le traitement d'événement thromboembolique. Une prévention sera par exemple prescrite chez des patients immobilisés ou des patients atteints de cancer, tandis qu’un traitement sera par exemple prescrit après une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde. Les HBPM peuvent également être utilisées en relai des anticoagulants oraux avt ou après une chirurgie, par exemple chez un patient qui a une fibrillation auriculaire. Il est important de savoir que les doses varient selon l’indication et que le schéma d’une administration dépend de 2 éléments: la molécule, par exemple l’Innohep est toujours administré 1x/j; et l’indication: par exemple la Fraxiparine est administrée 1x/j en prophylaxie et 2 fois par jour en thérapeutique (→citer exemple du formulaire). La dose administrée dépend du poids du patient et de sa fonction rénale. Il est donc important de peser les patients et de suivre l’évolution de leur fonction rénale via la valeur de la clairance de la créatinine. Des modifications de doses peuvent être nécessaires en cours d’hospitalisation si la fonction rénale du patient fluctue, la prudence est de mise! Concernant le délai d’action: les HBPM et l’héparine agissent immédiatement, c’est la raison pour laquelle elles sont parfois coadministrées avec un antagoniste de la vitamine K, comme le sintrom : celui-ci nécessite un délai de quelques jours avant d’être actif, une héparine est donc administrée au début du traitement par sintrom en attendant qu’il soit efficace càd jusqu’à atteindre l’INR ciblé. Par contre un traitement par héparine et AOD n’est jamais indiqué car les AOD agissent immédiatement également! Gardez cela en tête permet d’éviter des erreurs médicamenteuses. Lors de l’administration en sous-cutané des HBPM, il est important de varier les sites d’administration et de ne pas masser le site d’injection pour éviter l’apparition d’hématome. Avant une chirurgie ou un acte invasif comme le retrait d’une péridurale, il faut toujours penser à interrompre un traitement par héparine pour éviter une hémorragie. Le délai d’interruption dépend du médicament, du type de chirurgie, de la fonction rénale du patient et de la balance bénéfice risque propre à chaque patient. Un antidote aux héparines existe: c’est la protamine, il faut savoir qu’elle est plus active pour neutraliser l’effet de l’héparine non fractionné que celui des HBPM Un traitement par anticoagulants ne doit jamais être arrêté sans un avis médical (+ sources photo à préciser) Ne jamais arrêter sans avis médical

Classification des antithrombotiques 1. Antiagrégants plaquettaires 2. Anticoagulants Parentéraux Oraux 3. (Thrombolytiques ou fibrinolytiques) Classification des antithrombotiques Indications et dosages variés pour les AODs Prudence! Administration ? Toujours à la même heure Pradaxa®: ET ne pas administrer via sonde ou gastro/jéjunostomie Xarelto® 15 et 20mg: à prendre avec les repas AVK-Xarelto®-Eliquis®-Lixiana®: comprimés écrasables (OK en SNG/gastrostomie) Monitoring ? AVK : dose à adapter selon INR AOD : suivi de la fonction rénale (adaptation dose si insuffisance rénale) Chirurgie/acte invasif : arrêt de l’anticoagulant nécessaire le + souvent Interactions médicamenteuses ? ! Risque de saignement (ex: HBPM, AINS, antiagrégants plaquettaires) Ne jamais arrêter sans avis médical Lixiana® Pradaxa® Xarelto® Eliquis® Les anticoagulants sont utilisés dans diverses indications (traitement et prophylaxie des affections thrombo-emboliques, fibrillation auriculaire). Pour les anticoagulants oraux directs, il existe des dosages et posologies différents suivants les indications. Vous retrouverez toutes les informations sur les schémas posologiques sur ce tableau. Voici quelques informations plus spécifiques. Les anticoagulants s’administrent tous les jours aux mêmes heures (1 ou 2x/jour selon la molécule). L’ouverture des gélules de Pradaxa peut augmenter la biodisponibilité de 75% avec une augmentation du risque de saignement. Pour cette raison, la spécialité ne sera pas utilisée si le patient a une sonde nasogastrique, une sonde nasojéjunale, une gastrostomie ou encore un jéjunostomie. Le Xarelto doit être pris lors des repas. Il peut-être écrasé et mélangé à de la compote ou mis en suspension dans de l’eau. L’administration par sonde nasogastrique et gastrostomie est possible mais éviter l’administration en jéjunale car il y a un risque de diminution de l’absorption dans le petit intestin. Il est important de s’assurer de la bonne adhérence au traitement. La sensibilité au Sintrom varie d’un patient à l’autre et peut également varier en cours de traitement. C’est la raison pour laquelle il est indispensable d’effectuer régulièrement des mesures du temps de prothrombine (PT) / ≪ International Normalized Ratio ≫ (INR) et d’adapter la posologie aux résultats de ces mesures. Le paramètre important à suivre avec les AODs est la fonction rénale. En effet, au contraire des AVK, les AODs sont éliminés en partie par les reins. En cas d’insuffisance rénale, il y a donc un risque majeur d’accumulation de l’anticoagulant qui peut favoriser un saignement. C’est la raison pour laquelle la dose de certains AODs doit âtre adaptée à la fonction rénale, le Pradaxa est même contre-indiqué en cas d’IR sévère (Cl Cr < 30ml/min). EN règle générale, il n’est pas recommandé d’initier un AOD chez les patients présentant une IR sévère Le nombre de jours d’arrêt du traitement avant une intervention chirurgicale dépendra du risque hémorragique de l’intervention, de la fonction rénale du patient et de la spécialité. Les AVK et dans une moindre mesure les AODs peuvent interagir avec d’autres médicaments susceptibles d’augmenter ou diminuer leur effet anticoagulant. En cas d’augmentation de l’effet, le risque est de provoquer un saignement. C’est le cas lors de l’association avec les HBPM, les HNF, les antiagrégants plaquettaires (Plavix, Efient, Ticlid, Brilique, Asaflow, Carioaspirine) ou encore les anti-inflammatoires (Ibuprofen, Voltaren (diclofenac), Taradyl, Medrol). Si l’effet anticoagulant est diminué, le danger est l’inefficacité du traitement et donc la survenue d’une thrombose Enfin, IL NE FAUT JAMAIS ARRETER LES ANTICOAGULANTS ORAUX SANS AVIS MEDICAL!!!

Agissons ! La règle des 5B Modèle de REASON DANGER ERREUR La règles 5 B : il faut administrer les Bons médicaments ou solutés de perfusion, à la Bonne dose, par la Bonne voie, au Bon moment, au Bon patient, avec le bon montage (sécurisé, optimisé) des dispositifs médicaux utilisés Le modèle du fromage suisse (modèle de Reason) met en lumière l'importance de revoir tous les processus (les tranches de fromages) et de ne pas considérer le pharmacien comme un "gardien de but" en fin de processus. Une erreur est causée bien plus par des lacunes de processus (les trous dans la tranche de fromage) plutôt que par la négligence d'une seule personne. Le processus doit être élaboré avec attention afin que toutes les lacunes ne se conjuguent pas en une erreur.

En pratique : le circuit des antithrombotiques… et ses risques Le bon dé-clic !

Erreurs lors du circuit du médicament Prescription: Dabigatran (Pradaxa®) et énoxaparine (Clexane®) prescrits ensemble  Oubli d’arrêter temporairement le dabigatran Distribution - Pradaxa® 150 mg délivré à la place du Pradaxa®110 mg Erreur de dose lors de la délivrance - Distribution concomitante de la Clexane® et du Pradaxa®  ! quantités délivrées: ces médicaments ne peuvent pas être administrés simultanément Administration - Administration concomitante de la Clexane®et du Pradaxa® Ces médicaments ne peuvent pas être administrés simultanément - Pradaxa® 150 mg délivré à la place du Pradaxa® 110 mg - Ouverture de la gelule de pradaxa® Augmentation de la biodisponibilité de près de 75%risque d’hémorragie +++ Suivi: pas de suivi de la fonction rénale Or adaptation des doses de Pradaxa® si IR modérée, contre-indication si IR sévère

Messages clés Les antithrombotiques sauvent des vies mais peuvent également tuer Soyez vigilant à chaque étape du circuit médicamenteux Prévenir l’erreur, le rôle de tous Déclarons pour mieux prévenir  l’erreur initiale de prescription aurait pu être évitée à plusieurs étapes du circuit médicamenteux (distribution, administration)