Pr Faroudy RUCH – Hôpital Ibn Sina Rabat - Maroc Mai 2018 HEMORRAGIE POST TRAUMATIQUE PROTOCOLE DE TRANSFUSION MASSIVE Pr Faroudy RUCH – Hôpital Ibn Sina Rabat - Maroc Mai 2018

CHOC TRAUMATIQUE PHYSIOPATHOLOGIE TRIADE LETALE TRAUMATISME INFLAMMATION FIBRINLOYSE HEMORRAGIE FACTEUR TISSULAIRE DEPERDITION REANIMATION CRISTALLOIDES/COLLOIDES CULOTS GLOBULAIRES ACTIVATION HEMOTASE ACTIVATION ENDOTHELIUM CHOC HYPOXIE CONSOMMATION ACIDOSE HYPOTHERMIE DILUTION COAGULOPATHIE TRAUMATIQUE

CHOC TRAUMATIQUE PHYSIOPATHOLOGIE HYPOTHERMIE & ACIDOSE Altération de la cinétique de génération de thrombine après hypothermie et acidose *p < 0,05 vs contrôle Thrombopénie / Thrombopathie Altération de la cascade de coagulation Hyperfibrinolyse Coagulopathie par hypothermie et acidose : mécanismes de génération de thrombine et de disponibilité du fibrinogène. CONTEXTE : Bien que la ”triade létale” hypothermie-acidose-coagulopathie ait été mise en évidence depuis une décennie, les mécanismes à l’origine du dévelopement de la coagulopathie ne sont pas totalement élucidés. De ce fait, la stratégie usuelle de traitement des patients traumatisés présentant une coagulopathie, se limite à “éviter le problème” plutôt que ”d’en sortir”. Une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents facilitera la recherche d’approches thérapeutiques efficaces lorsque cette triade létale n’aura pu être évitée. METHODES: Analyse d’études récentes examinant les altérations de la génération de thrombine et de la disponibilité du fibrinogène, provoquées par l’hypothermie et l’acidose. Hypothermie et acidose affectent la cinétique de génération de thrombine par des mécanismes différents. L’hypothermie inhibe principalement la phase d’initiation, alors que l’acidose inhibe fortement la phase de propagation. De même, hypothermie et acidose affectent différement le métabolisme du fibrinogène. L’hypothermie inhibe la synthèse du fibrinogène alors que l’acidose accélère sa dégradation, conduisant ainsi à un déficit potentiel de fibrinogène disponible. De plus, les troubles de la coagulation causés par l’acidose ne peuvent instantanément être corrigés par la seule neutralisation du pH. CONCLUSIONS: Hypothermie et acidose perturbent la génération de thrombine et la disponibilité du fibrinogène par des mécanismes différents. Les données actuelles montrent que la seule neutralisation du pH ne peut corriger instantanément les troubles de la coagulation engendrés par l’acidose. De nouvelles études sont nécessaires pour tester les effets de la neutralisation du pH, en conjugaison avec une supplémentation en fibrinogène, pour normaliser les troubles de la coagulation induits par l’acidose. TAT : Complexe thrombine antithrombine Martini WZ, J Trauma 2009;67(1):202-8

COAGULOPATHIE TRAUMATIQUE PHYSIOPATHOLOGIE DILUTION Effet direct du volume de remplissage sur l’incidence de la coagulopathie quelque soit le niveau de sévérité du patient present in 34.2% of all patients retrospective German Trauma Registry 17,200 injured patients  prothrombin time test (Quick's value) <70% and/or platelets <100,000 microl Maegele M et al. Injury 2007;38(3):298-304

COAGULOPATHIE TRAUMATIQUE PHYSIOPATHOLOGIE DILUTION Le niveau du pic de thrombine diminue après dilution (sérum physiologique) La génération de thrombine n’est pas altérée par une dilution de PFC Génération de thrombine après dilution Pic de thrombine Diminution du pic Inhibition plus lente de la thrombine Bolliger et al. Br J Anaesth 2010; 104:318-25

COAGULOPATHIE TRAUMATIQUE PHYSIOPATHOLOGIE FIBRINOGÈNE F II 15% Altération de : La synthèse / hypotermie La structure / acidose Fibrinogène = premier facteur de coagulation à atteindre des taux critiques Hypofibrinogénémie associée à : Augmentation des pertes sanguines Augmentation des recours à la transfusion Schlimp et al. Critical Care 2013, 17:R137 Schöchl et al. Anesth Analg. 2013 Jun 11 [Epub ahead of print]

COAGULOPATHIE TRAUMATIQUE PHYSIOPATHOLOGIE FIBRINOGÈNE ET GRAVITE Taux de fibrinogène = lié à la SEVERITE (excès de bases, scores de gravité clinique) Régression linéaire de facteurs affectant la concentration du fibrinogène Modèle ISS Modèle AIS β (IC 95%) Valeur de P Excès de bases 0,19 (0,13;0,25) < 0,001 0,20 (0,14; 0,26) Temps / Trauma - 0,14 (- 0,1;- 0,08) - 0,12 (- 0,18; - 0,17) Age (années) 0,27 ( (0,22;0,32) 0,26 (0,21; 0,31) Sexe ( male) - 0,19 (- 0,31; - 0,06) 0,004 ISS - 0,27 (- 0,33; - 0, 21) ISS: score de sévérité des lésions; AIS: échelle abrégée de gravité; β: coefficient standardisé Hagemo JS et al. Critical Care 2014, 18:R52

COAGULOPATHIE TRAUMATIQUE PHYSIOPATHOLOGIE FIBRINOGÈNE ET MORTALITE Le taux de fibrinogène est un indicateur indépendant de la mortalité à 24h Variables indépendamment associées à la mortalité Paramètre Odds ratio IC 95 % Valeur de p Taux de fibrinogène 0,22 (0,10-0,47) < 0,001 Sévérité des lésions 1,03 (1,00-1,06) 0,07 TCA 1,05 (1,01-1,09) 0,02 Sexe (femme) 2,46 (1,04-5,81) 0,04 Age (1,02-1,07) Les taux de fibrinogène au cours d’une hémorragie traumatique, la réaction à la thérapie de remplacement, et le lien avec l’évolution de l’état des patients. Rourke et al. OBJECTIFS : L’étude a pour objectif de : définir le niveau de fibrinogène à l’admission et de le corréler avec les facteurs associés avec la lésion; décrire l’évolution de la baisse du fibrinogène et la réponse à la thérapie de substitution ; déterminer la corrélation entre le taux de fibrinogène et les paramètres de thromboélastographie (ROTEM) ; évaluer l’effet de la supplémentation en fibrinogène in vivo ; et définir la relation entre le niveau de fibrinogène et les évènements cliniques. METHODES: Il s’agit d’une étude de cohorte prospective sur 517 patients. Des prélèvements sanguins ont été effectués à l’admission et après l’administration de 4 unités de concentré de globules rouges. Les dosages de fibrinogène ont été effectués par la méthode Clauss et l’efficacité hémostatique globale déterminée par thromboélastométrie. L’effet de la supplémentation a été évalué dans un sous-groupe de patients atteints de coagulopathie. RESULTATS: Un faible taux de fibrinogène à l’admission est associé de manière indépendante à l’ISS (P<0,01), au choc (P<0,001) et au volume de soluté de remplissage préhospitalier (P<0,001). La supplémentation en fibrinogène au cours de la transfusion a maintenu mais n’a pas augmenté le taux de fibrinogène. L’administration de fibrinogène cryoprécipité a permis d’améliorer la survie des patients. Les paramètres ROTEM étant en corrélation avec le taux de fibrinogène, l’administration ex vivo de ce dernier a entrainé une inversion de ces paramètres coagulopathiques ROTEM. Le taux de fibrinogène est un facteur indépendant de la mortalité à 24 heures et à 28 jours (P<0,01). CONCLUSIONS: A l’admission, le taux de fibrinogène est diminué chez les patients victimes d’un traumatisme et est associé un mauvais pronostic. Le ROTEM permet une évaluation précoce de l’hypofibrinogénémie. Une administration précoce d’une supplémentation en fibrinogène pourrait améliorer le pronostic des patients et la réalisation urgente d’études prospectives contrôlées est nécessaire. Rourke et al. J Thromb Haemost. 2012;10(7):1342-51

2013 TRAITEMENT DU CHOC HEMORRAGIQUE RECOMMANDATIONS EUROPÉENNES Minimiser le temps écoulé entre la lésion et la chirurgie Temps Eviter les effets secondaires d’un remplissage précoce, tout en maintenant un niveau de perfusion tissulaire qui, bien que, plus bas que normal, est approprié à de courtes périodes Small volume ressucitation Hypotension permissive Objectif PAS 80-90 mmHg jusqu’à l’arrêt des saignements majeurs dans la phase initiale suivant le trauma Objectifs PAM ≥ 80 mmHg chez les patients combinant choc hémorragique TCG (GCS ≤ 8) TC & DTC Adapté de Spahn et al. Critical Care

TRAITEMENT DU CHOC HEMORRAGIQUE RECOMMANDATIONS 2015

COAGULOPATHIE TRAUMATIQUE Primacy of haemorrhage control in ‘catastrophic’ haemorrhage

TRAITEMENT DE LA COAGULOPATHIE RATIO OPTIMAL PFC/CGR 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 1:1 1:2 1:3 1:4 ≥1:5 Probabilité estimée PFC : CGR à 6 h Quartile supérieur Quartile inférieur Tendance The lowest predicted mortality probability, (0.35, trendline)….correlated…transfusion ratios in the range of 1:2 to 1:3. Coagulopathie traumatique menaçant le pronostic vital : ratio 1:1 plasma frais congelé / concentré de globules rouges, la réponse ?. Kashuk et al. METHODES : Examen d’un registre prospectif émanant d’un centre trauma de niveau 1, relatif aux patients ayant subi une transfusion massive, entre 2001 et 2006. La régression logistique a été utilisée pour évaluer l’effet indépendant du ratio PFC:CGR sur la coagulopathie, chez 133 patients ayant reçu plus de 10 unités de CGR en 6 heures, (1) (INR>1,5 à 6h). Les facteurs de risque prédictifs de coagulopathie précédemment décrits, ainsi que l’administration de PFC, CGR et plaquettes, et (2) sur la mortalité, en contrôlant toutes les variables âge, quantité de cristalloïdes par 24h, INR>1,5 à 6h. RESULTATS : La mortalité totale était de 56% avec 50% d’hémorragie aigüe pendant l’opération. Plus de 80% des transfusions de CGR ont été achevées dans les 6 premières heures (médiane CGR:18 unités) médiane PFC:CGR survivants:1:2, non survivants:1:4 (p<0,001) ; un INR>1,5 à 6h a été retrouvé chez 30 patients (23%) ; 81% sont décédés. Pour ce qui concerne la mortalité, la régression logistique a montré des variables significatives (p<0,05) incluant : CGR par 6h (OR=1,248, 95% CI : 1,957-53,255), INR à 6h>1,5 (OR=10,208, 95% CI : 1,957-53,255), température<34 degrés OR=15,491, 95%CI : 1,376-174,396) et âge>55 ans (OR=40,531, CI : 5,315-309,077). L’OR ajusté pour le ratio PFC:CGR incluant le terme quadratique suit une association en U (terme quadratique estimé 0,6737+/−0,0345, p=0,0189). CONCLUSION : Bien que nos données laissent à penser que le ratio 1:1 PFC:CGR réduise la coagulopathie, ceci ne s’est pas traduit par un bénéfice sur la survie. Ces résultats montrent que la relation entre coagulopathie et mortalité est plus complexe que cela et une nouvelle investigation clinique est nécessaire avant de recommander en routine un ratio de 1:1 chez les patients gravement traumatisés. Données prospectives issues d’un registre de patients transfusés massivement, dans un centre Trauma de niveau 1, de 2001 à 2006. Kashuk JL et al. J Trauma. 2008;65:261–271

TRAITEMENT DE LA COAGULOPATHIE RATIO OPTIMAL PFC/CGR RECOMMANDATIONS EUROPÉENNES

TRAITEMENT DE LA COAGULOPATHIE CONCENTRÉ DE FIBRINOGÈNE OU CRYOPRÉCIPITÉ RECOMMANDATIONS EUROPÉENNES Saignements importants avec signes thromboélastométriques de déficit fonctionnel en fibrinogène ou fibrinogène plasmatique < 1.5 à 2.0 g/l Dose initiale de concentré de fibrinogène entre 3 et 4 g ou 50 mg/kg de fibrinogène cryoprécipité Le renouvellement des doses peut être guidé par thrombélastométrie et par dosage au laboratoire du fibrinogène plasmatique Adapté de Spahn et al. Critical Care 2013, 17:R76

TRAITEMENT DE LA COAGULOPATHIE AGENTS ANTIFIBRINOLYTIQUES – CRASH 2 Lancet. 2010 Essai randomisé contrôlé / 274 hôpitaux dans 40 pays 20211 patients adultes traumatisés hémorragiques dans les 8h placebo Acide tranexamique (1 g en 10 min, puis perfusion d’1g / 8h) Effets de l’acide tranexamique sur la mortalité, les évènements vasculaires occlusifs, et les transfusions sanguines chez des patients traumatisés présentant une hémorragie importante (CRASH-2) : un essai randomisé contre placebo. Investigateurs essai CRASH-2 CONTEXTE : L’acide tranexamique peut diminuer les saignements chez des patients devant subir une chirurgie élective. Les effets d’une administration précoce d’acide tranexamique sur une courte durée chez les patients traumatisés ont été évalué, sur la mortalité, les évènements vasculaires occlusifs et sur les transfusions sanguines. METHODES : Cet essai randomisé contrôlé a été mené dans 274 hôpitaux répartis sur 40 pays. 20211 patients adultes traumatisés hémorragiques ou à risque important d’hémorragie, ont été traités dans les 8h suivant leur lésion, soit par de l’acide tranexamique (dose de charge 1g en 10 min, puis perfusion d’1g / 8h), soit par un placebo. La randomisation a été équilibrée par centre, avec une séquence d’attribution basée sur des blocs de 8, mise au point à l’aide d’un ordinateur générateur de nombres aléatoires. Cette attribution a été réalisée en double aveugle à la fois, pour les patients, que pour le personnel affecté à l’étude (les investigateurs du site et les équipes du centre d’investigation clinique). Le critère d’évaluation principal, décès à l’hôpital dans les quatre semaines suivant le trauma, a été décrit au moyen des catégories suivantes : saignement, occlusion vasculaire (IM, AVC et embolie pulmonaire), défaillance multiviscérale, trauma crânien, et autres. Toutes les analyses ont été menées en intention de traiter. RESULTATS : 10096 patients ont reçu de l’acide tranexamique, 10115 du placebo, parmi lesquels 10060 et 10067 ont été respectivement analysés. Toutes les causes de mortalité ont été significativement réduites avec l’acide tranexamique [1463 (14,5%) vs 1613 (16%), risque relatif 0,91, 95% IC 0,85-0,97;p=0,0035]. Le risque de décès hémorragique a été significativement réduit [489 (4,9%) vs 574 (5,7%); risque relatif 0,85, 95% IC 0,76-0,96;p=0,0077]. INTERPRETATION : Dans cette étude, l’acide tranexamique a réduit la mortalité chez les patients traumatisés hémorragiques avec une bonne tolérance. Sur la base de ces résultats, l’acide tranexamique peut être prescrit chez ce type de patients. Acide tranexamique (n=10 060) Placebo (n=10 067) RR (IC 95%) Valeur de p (bilatéral) Occlusion vasculaire L’acide tranexamique réduit le risque de mortalité chez les patients traumatisés hémorragiques… … sans différences significatives sur les évènements thromboemboliques cliniques

TRAITEMENT DE LA COAGULOPATHIE AGENTS ANTIFIBRINOLYTIQUES

CALCIUM 1,12 mmol/L. but it could be argued that in the prehospital environment with no POC testing available, a simpler approach would be to administer intravenous calcium concurrently after 1 unit of blood. 10 mL intravenous calcium chloride (10%)

Calcium 1 g Exacyl 1g n 10 min

TAKE HOME MESSAGES Tolérer l’hypotension Limiter la dilution Transfuser rapidement CGR et PFC Ne pas oublier les “adjuvants” Avoir des protocoles locaux