Staphylococcus aureus, Clindamycine et phénotype MLSb inductible

Mécanismes d’action des MLS Cible : sous-unité 50s du ribosome bactérien Blocage de l’élongation du peptide : Inhibition de la synthèse protéique

La résistance par méthylase chez S.aureus Gènes ermA (transposon Tn554), ermC (plasmide non conjugatif)  méthylase CH3

PAS DE TRADUCTION DE Erm : PAS DE PRODUCTION La résistance par méthylase chez S.aureus L’expression de la méthylase en l’absence d’inducteur Séquestration des codons de départ de traduction et sites d’attachement du ribosome PAS DE TRADUCTION DE Erm : PAS DE PRODUCTION DE METHYLASE (Weisblum, AAC, 1995)

TRADUCTION DE Erm : PRODUCTION DE METHYLASE La résistance par méthylase chez S.aureus L’expression de la méthylase en présence d’inducteur : erythromycine Les codons de départ de traduction et sites d’attachement du ribosome sont libres Erythro TRADUCTION DE Erm : PRODUCTION DE METHYLASE (Weisblum, AAC, 1995)

La résistance par méthylase chez S.aureus L’expression de la méthylase en présence d’inducteur : erythromycine Autres inducteurs : macrolides à 14 et 15 sommets (erythro, roxithro, clarithro azithro) Les macrolides à 16 sommets (spira, josa), la clindamycine, les streptogramines ne sont pas inducteurs (provoqueraient une séparation prématurée de l’ARNm+ribosome, ou une « pause » inadéquate dans la lecture de l’ARNm. (Weisblum, JAC, 1985)

(résistance croisée des macrolides à 14 et 15 sommets uniquement) La résistance par méthylase chez S.aureus erm : méthylase msr : efflux (résistance croisée des macrolides à 14 et 15 sommets uniquement)

TRADUCTION CONSTITUTIVE DE Erm : PRODUCTION CONSTITUTIVE DE METHYLASE La résistance par méthylase chez S.aureus L’expression de la méthylase peut devenir constitutive. Certaines mutations ponctuelles dans les régions 1, 2 ou 3 ou délétion de la séquence codant pour le peptide leader empêchent la formation des boucles 1+2 et 3+4 au profit de la boucle 2+3 TRADUCTION CONSTITUTIVE DE Erm : PRODUCTION CONSTITUTIVE DE METHYLASE (Weisblum, AAC, 1995)

Mutations ponctuelles, La résistance par méthylase chez S.aureus L’expression de la méthylase peut devenir constitutive. Délétions Mutations ponctuelles, Séléction de mutants par la clinda (et autres) in vitro possible : fréquence 10-7. Donc possibilité dans infection à fort inoculum (mediastinite, pneumopathie…) Sélection phénotype constitutif sous traitement ?

Echecs rapportés de la clinda sur des souches iMLSb Endocardite (toxicomane IV) (Watanakunakorn, Am J Med, 1976) SAMS clindaS:  monothérapie clinda 600mgx4 IM Rechute à J26 SAMS clindaR Lysotypes identiques Infection Site Opératoire (craniosynostose) (Siberry, CID, 2003) SARM clindaS :  débridement chir + 7j vanco Rechute J14 : SARM clindaS  débridement chir + 10j clinda PO Osteomyelite (clinda + J10) SARM clindaR Profils champ pulsé identiques (résection hernie discale) (Levin, AAC, 2005)  Oxacilline 15j puis clinda PO 15 jours Spondylodiscite Ribotypes identiques Abcès pelvien + dermohypodermite (Gopal Rao, JAC, 2000) SARM MLSb inductible clinda 300mgX4 IV puis PO Rechute à J + qq jours SARM clinda R (chir d’une fracture fémur) (Drinkovic, JAC, 2001) Chir + vanco relais clinda IV (450mgx3) à J1 (rash vanco) puis clinda PO à J12 Rechute à J17

Epidemiologie du phénotype MLSb Très variable : Houston, enfants, MRSA, : 2% (Martinez Aguilar, PID, 2003) Chicago, enfants, MRSA : 94% (Frank, PID, 2002) A Necker (depuis 2000, phénotypes erm et msr confondus) : Eythro-S Clinda S (phénotype sauvage) Erythro-R Clinda-S (MLSb induct + efflux) Erythro-R Clinda-R (MLSb constitutif) SAMS 78,5 % 18 % 3,5 % SARM 35,5 % 13 % 51 % SAMS + SAMR 86 % 20 % 14 %

Qu’en conclure ? (Leclercq, CID, 2002)