Rôle de la grossesse dans la réponse au traitement antirétroviral Antoine Rachas Mémoire de Master Recherche Santé Publique Directrices : Laurence Meyer et Josiane Warszawski

Problématique Recommandations du groupe d’experts (Yéni 2010) Hors grossesse : CV à atteindre après initiation ARV <400 cp/ml à 3 mois <50 cp/ml à 6 mois Pendant la grossesse : Indétectabilité visée à l’accouchement Mais lorsque les ARV sont initiés pendant la grossesse : Durée médiane de traitement à l’issue = 3 mois 1/4 à 1/3 ont une CV >50 cp/ml à l’issue (Briand 2011, Patel 2007) A la base de se travail se trouve le constat suivant : En France, en dehors de la grossesse, l’objectif virologique recommandé est d’obtenir une charge virale <400 cp/ml à 3 mois de traitement et <50 copies/ml à 6 mois de traitement. Pendant la grossesse, l’objectif est d’avoir une charge virale indétectable à l’accouchement (en pratique 50 copies/ml). Cependant, lorsque le traitement est initié au cours de la grossesse, la durée de traitement à l’accouchement est de 3 mois en médiane, ce qui veut dire que la moitié de ces femmes est traitée moins de 3 mois. Par ailleurs, ¼ à 1/3 de ces femmes ont une charge virale supérieure à 50 copies à l’issue. La question que nous nous sommes posée dans ce travail était de savoir si ce quart ou ce tiers qui n’arrivent pas à l’objectif sont simplement dus à la durée de traitement insuffisante pour atteindre l’objectif visé, ou bien si la grossesse en elle-même pourrait avoir un impact sur la réponse précoce au traitement antirétroviral. La grossesse a-t-elle un impact sur la réponse immuno-virologique précoce au traitement ARV ?

Etat des connaissances Grossesse  modifications physiologiques, métaboliques, immunologiques Diminution des concentrations d’IP pendant la grossesse (Acosta 2004, Stek 2006) Pas de différence d’échec virologique pendant et hors grossesse rapportée (Keiser 2008)  mais l’étude incluait des femmes traitées avant la grossesse Aucune étude sur la cinétique de la réponse virologique pendant la grossesse Que sait-on sur cette question ? On sait que la grossesse s’accompagne de nombreuses modifications physiologiques, métaboliques et immunologiques, susceptibles d’avoir un impact sur la réponse virologique, et notamment une hémodilution, des vomissements, des modifications du métabolisme hépatique et de l’élimination rénale de certains antirétroviraux. Il a été montré que pendant la grossesse, les concentrations d’inhibiteurs de protéases étaient plus faibles qu’en dehors de la grossesse. Mais quid de l’impact clinique ? Par ailleurs, en 2008 une étude Suisse a comparé le pourcentage d’échecs virologiques chez des femmes enceintes et non enceintes et ne montrait pas de différence, mais l’étude incluait des femmes déjà sous traitement avant la grossesse dont une grande partie était probablement déjà bien contrôlée. Enfin, nous n’avons retrouvé aucune étude sur la cinétique de la réponse virologique pendant la grossesse. Notre objectif était donc de comparer la réponse immuno-virologique au traitement à M1, M3 et M6 chez des femmes initiant un traitement antirétroviral combiné pendant ou en dehors de la grossesse. Objectif Comparer la réponse immuno-virologique au traitement à M1, M3 et M6 chez des femmes initiant un cART pendant ou en dehors de la grossesse

Populations sources 3 cohorte ANRS : Critères retenus : EPF (inclusion pendant la grossesse) COPANA (inclusion au diagnostic VIH) PRIMO (inclusion en primo-infection) Critères retenus : Diagnostic VIH-1 ≥2003, ≤45 ans Patientes naïves d’antirétroviraux Initiant un cART Non inclusion : Traitement tardif pendant la grossesse (≥32 SA) Début du traitement <6 mois de la primo-infection Les données sont issues de 3 cohortes. Les femmes enceintes provenaient de la cohorte EPF, les femmes non enceintes des cohortes COPANA et PRIMO, la première incluant des sujets dans la 1ère année suivant le diagnostic du VIH, la seconde incluant des sujets au moment de leur primo-infection. Outre un diagnostic du VIH depuis 2003 et un âge inférieur à 45 ans, les femmes incluses devaient être naîves d’antirétroviraux et initier un traitement de type cART. Les femmes qui initiaient le traitement très tardivement pendant la grossesse, au-delà de 32 SA, ainsi que les femmes initiant le traitement en phase de primo-infection n’ont pas été incluses.

Caractéristiques à l’initiation du cART (1) Les femmes enceintes étaient : Plus souvent : jeunes (médiane d’âge : 29,3 versus 32,7 ans) originaires d’Afrique subsaharienne (78% vs. 67%) en couple (50% vs. 36%) co-infectées par hépatite B (10% vs. 1%) diagnostiquée récemment pour le VIH (délai médian : 2,8 vs. 9,3 mois) Moins souvent : au stade C / SIDA Voici les premiers résultats. A l’initiation du traitement, les femmes enceintes étaient plus souvent jeunes, Africaines, en couple, coinfectées par le virus de l’hépatite B, et avaient un diagnostic du VIH plus récent (69% diagnostiquées pendant la grossesse). Elles avaient en revanche moins souvent un antécédent d’événement classant Sida, ce que l’on comprend bien puisque les femmes enceintes peuvent débuter un traitement pour la PTME même sans indication pour leur propre santé.

Caractéristiques à l’initiation du cART (2) Non enceintes Enceintes Toutes cART <15 SA   N=113 N=779 N=78 CV (log cop./ml) Médiane 4,4 3,9 * 4,3 * > 5 log cp/ml 30,0% 7,9% * 9,4% * CD4 (/mm3) 232 355 * 216 < 200 /mm3 36,6% 16,2% * 43,8% Ceci se confirme si l’on regarde la charge virale et les CD4 à l’initiation du traitement. On voit ici que la charge virale initiale est plus basse chez les femmes enceintes, par exemple 7.9% d’entre elles ont une CV supérieure à 5 log versus 30% en dehors de la grossesse. De même, le nombre de CD4 est plus élevé chez les femmes enceintes, seules 16% sont en dessous de 200 cd4/mm3 versus 37% en dehors de la grossesse. Ces différences sont significatives. *p<0,05, groupe de référence : femmes non enceintes Les femmes enceintes ont un meilleur état immuno-virologique à l’initiation du cART.

Caractéristiques à l’initiation du cART (2) Non enceintes Enceintes Toutes cART <15 SA   N=113 N=779 N=78 CV (log cop./ml) Médiane 4,4 3,9 * 4,3 * > 5 log cp/ml 30,0% 7,9% * 9,4% * CD4 (/mm3) 232 355 * 216 < 200 /mm3 36,6% 16,2% * 43,8% Si l’on limite le groupe des femmes enceintes à celles qui initient le traitement avant 15 SA, qui sont celles qui sont plus susceptibles d’avoir une indication aux ttt antirétroviral pour leur propre santé, on voit que la CV initiale est plus proche en médiane de la CV initiale hors grossesse, bien que la différence soit toujours significative, et les CD4 sont également similaires à ce qu’on peut observer en dehors de la grossesse. *p<0,05, groupe de référence : femmes non enceintes Les femmes enceintes ont un meilleur état immuno-virologique à l’initiation du cART. 7 7

Résultats (1) : Charge virale <400 copies/ml Analyse univariée Analyse multivariée N % RR RRa (1) RRa (2) M1 (+/- 15 jours) Non enceintes 52 61.5 1.0 Enceintes 528 80.9 1.7 [1.2-2.5] 1.3 [0.9-1.9] 1.3 [0.8-2.0] M3 (+/- 45 jours) 84 88.1 519 92.5 1.2 [0.9-1.6] 1.0 [0.7-1.4] M6 (+/- 45 jours) 77 94.8 (cART <15 SA) 39 100.0 nc Décrire le tableau : efficacité virologique à 400 copies, 3 échéances (à M6 on n’a plus que les femmes qui ont initié le traitement en début de grossesse car les autres ont accouché), analyse brute et ajustée (ne pas préciser facteurs d’ajustements tout de suite)

Résultats (1) : Charge virale <400 copies/ml Analyse univariée Analyse multivariée N % RR RRa (1) RRa (2) M1 (+/- 15 jours) Non enceintes 52 61.5 1.0 Enceintes 528 80.9 1.7 [1.2-2.5] 1.3 [0.9-1.9] 1.3 [0.8-2.0] M3 (+/- 45 jours) 84 88.1 519 92.5 1.2 [0.9-1.6] 1.0 [0.7-1.4] M6 (+/- 45 jours) 77 94.8 (cART <15 SA) 39 100.0 nc à M1, la réponse est meilleure chez les femmes enceintes mais après ajustement sur la durée de traitement et CV initiale (RRa1), l’association devient non significative, ce qu’on explique par le fait que les femmes enceintes partaient d’une CV plus basse. L’ajustement supplémentaire sur le nb de CD4 initial, âge, origine géographique, vie en couple, hépatite B chronique (RRa2) ne changeait rien à ce résultat.

Résultats (1) : Charge virale <400 copies/ml Analyse univariée Analyse multivariée N % RR RRa (1) RRa (2) M1 (+/- 15 jours) Non enceintes 52 61.5 1.0 Enceintes 528 80.9 1.7 [1.2-2.5] 1.3 [0.9-1.9] 1.3 [0.8-2.0] M3 (+/- 45 jours) 84 88.1 519 92.5 1.2 [0.9-1.6] 1.0 [0.7-1.4] M6 (+/- 45 jours) 77 94.8 (cART <15 SA) 39 100.0 nc A M3 l’efficacité est excellente et très comparable pendant ou en dehors de la grossesse, autour de 90%

Résultats (1) : Charge virale <400 copies/ml Analyse univariée Analyse multivariée N % RR RRa (1) RRa (2) M1 (+/- 15 jours) Non enceintes 52 61.5 1.0 Enceintes 528 80.9 1.7 [1.2-2.5] 1.3 [0.9-1.9] 1.3 [0.8-2.0] M3 (+/- 45 jours) 84 88.1 519 92.5 1.2 [0.9-1.6] 1.0 [0.7-1.4] M6 (+/- 45 jours) 77 94.8 (cART <15 SA) 39 100.0 nc De même à M6, l’efficacité virologique est excellente et similaire dans les deux groupes.

Résultats (2) : Charge virale <50 copies/ml Analyse univariée Analyse multivariée N % RR RRa (1) RRa (2) M1 (+/- 15 jours) Non enceintes 52 21.2 1.0 Enceintes 528 35.6 1.9 [1.0-3.4] 1.0 [0.6-1.9] 0.9 [0.5-1.9] M3 (+/- 45 jours) 84 67.9 519 61.5 0.8 [0.6-1.1] 0.7 [0.5-0.9] 0.6 [0.4-0.9] M6 (+/- 45 jours) 77 87.0 (cART <15 SA) 39 82.1 0.8 [0.5-1.4] 0.7 [0.4-1.2] 0.6 [0.3-1.1] Maintenant, qu’obtient-on si on refait la même analyse mais au seuil de 50 copies au lieu de 400 ? A M1, l’efficacité est également meilleure chez les femmes enceintes et la différence disparaît après ajustement sur la CV initiale (RRa1)

Résultats (2) : Charge virale <50 copies/ml Analyse univariée Analyse multivariée N % RR RRa (1) RRa (2) M1 (+/- 15 jours) Non enceintes 52 21.2 1.0 Enceintes 528 35.6 1.9 [1.0-3.4] 1.0 [0.6-1.9] 0.9 [0.5-1.9] M3 (+/- 45 jours) 84 67.9 519 61.5 0.8 [0.6-1.1] 0.7 [0.5-0.9] 0.6 [0.4-0.9] M6 (+/- 45 jours) 77 87.0 (cART <15 SA) 39 82.1 0.8 [0.5-1.4] 0.7 [0.4-1.2] 0.6 [0.3-1.1] À M3, on n’observe pas de différence de pourcentage d’efficacité, qui est aux alentours de 60-70%, mais dans les RR des modèles multivariés sont significativement inférieurs à 1, ce qui suggère que les femmes enceintes parviennent plus difficilement au seuil de 50 copies que les femmes non enceintes.

Résultats (2) : Charge virale <50 copies/ml Analyse univariée Analyse multivariée N % RR RRa (1) RRa (2) M1 (+/- 15 jours) Non enceintes 52 21.2 1.0 Enceintes 528 35.6 1.9 [1.0-3.4] 1.0 [0.6-1.9] 0.9 [0.5-1.9] M3 (+/- 45 jours) 84 67.9 519 61.5 0.8 [0.6-1.1] 0.7 [0.5-0.9] 0.6 [0.4-0.9] M6 (+/- 45 jours) 77 87.0 (cART <15 SA) 39 82.1 0.8 [0.5-1.4] 0.7 [0.4-1.2] 0.6 [0.3-1.1] A M6, plus de 80% atteignent le seuil de 50 copies dans les 2 groupes mais après ajustement, même si les associations ne sont plus significatives, elles restent du même ordre de grandeur qu’à M3

Résultats (3) : Réponse immunologique (courbes lowess) Nombre de CD4 (/mm3) Enceintes Non enceintes Concernant la réponse immunologique, voici un graphe sur lequel sont représentées les courbes Lowess en pointillés qui représentent un lissage de la moyenne du nombre de CD4 au cours du temps, et les prédictions issues des modélisations en trait plein, qui permettent de comparer les pentes. Comme on peut le voir, les pentes sont très comparables pendant et hors grossesse (le p n’était pas significatif) Délai (jours) depuis le début du traitement

Synthèse 1 - Réponse virologique à 400 cp/ml meilleure à M1 chez femmes enceintes similaire à M3 et M6 : 90% à M3 et 95% à M6  Après ajustement sur la CV initiale et autres facteurs initiaux : aucune association entre grossesse et réponse virologique 2 - Réponse virologique à 50 cp/ml 61,5% (enceintes) vs 67,9% à M3 82,1% (enceintes) vs 87,0% à M6 Après ajustement sur la CV initiale : moins bonne réponse chez femmes enceintes 3 - Réponse immunologique similaire chez femmes enceintes ou non La réponse immuno va dans le sens d’une absence d’effet de la grossesse

DISCUSSION Forces : Limites : 3 cohortes multicentriques avec une couverture nationale Coordination par la même équipe de recherche, sujets recrutés dans les mêmes centres, dosages CV dans les mêmes laboratoires Prise en compte de nombreux facteurs de confusion : CV et CD4 à la mise sous traitement Facteurs sociodémographiques Infection par le virus de l’hépatite B Limites : Nombre de sujets limité, notamment les femmes non enceintes du aux critères d’inclusion, pour permettre une comparabilité optimale Analyse de survie aurait pu être plus appropriée, mais délai entre 2 CV successives + court pendant la grossesse (en médiane : 1,0 vs. 1,9 mois) inhérent aux recommandations et design observationnel 17 17

CONCLUSION Efficacité similaire et excellente au seuil 400 cp/ml après initiation cART pendant ou hors grossesse Le principal facteur limitant pour atteindre une CV indétectable avant l’accouchement est probablement le temps imparti après l’initiation de cART pendant la grossesse.  Initiation recommandée plus tôt depuis 2010 (rapport Yéni) On ne peut tout à fait exclure que certains facteurs liés à la grossesse pourraient expliquer la plus faible proportion de CV <50 copies/ml à 3 et 6 mois de traitement chez les femmes enceintes. Le groupe d’experts renforce la recommandation de 2008 de commencer le traitement dès le début du 2e trimestre (à partir de 14 SA) : – en présence d’un facteur de risque d’accouchement prématuré, notamment antécédent de prématurité, grossesse gémellaire, toxicomanie, conisation du col ; – si la charge virale maternelle est élevée (de l’ordre de 100 000 copies/mL ou plus).

Remerciements Toute l’équipe 4 de l’INSERM U1018, notamment : Laurence Meyer Josiane Warszawski Jérôme Le Chenadec Camille Legeai Rémonie Seng Naima Bouallag Nelly Briand Jean-Paul Teglas Paulette Huynh Leila Ouzrout Elisa Ramos Camille Aupiais Ce travail a été réalisé grâce à une bourse de master attribuée par la Fondation pour la Recherche Médicale

Diapos supplémentaires

Distribution des durées de traitement à M1

Distribution des durées de traitement à M3

Distribution des durées de traitement à M6

EPF CO-01/CO-11 : 16 182 grossesses (1985-2010) Sélection 1ère grossesse à partir de 2004 N=3 260 femmes Diagnostic VIH avant 2003 : 1 675 Diagnostic VIH depuis 2003 N=1 585 - Date début ARV manquante : 179 - Début ARV hors gross. ou lors d’une gross. antérieure à 2004 : 484 1er traitement ARV pendant la grossesse N=922 Infections à VIH-2 : 28 N=894 femmes enceintes

ARV initiés au cours du suivi N=103 femmes non enceintes COPANA : 800 sujets (2004-2008) dont 236 femmes Non traitées aux dernières nouvelles : 69 ARV initiés au cours du suivi N=167 Age > 45 ans : 41 DDR ou date accouchement manquante : 9 Hors grossesse N=103 Pendant une grossesse N=14 Doublons EPF : 7 N=103 femmes non enceintes N=7 femmes enceintes

Traitement >6 mois de la primo-infection N=13 femmes non enceintes PRIMO : 1291 sujets (1996-2010) dont 189 femmes Diagnostic VIH <2003 : 109 Diagnostic VIH depuis 2003 N=80 Traitement >6 mois de la primo-infection N=27 Age > 45 ans : 8 DDR ou date accouchement manquante : 2 Hors grossesse N=13 Pendant une grossesse N=4 Doublons EPF : 2 N=13 femmes non enceintes N=2 femmes enceintes

N=116 femmes non enceintes N=113 femmes non enceintes Au total N=116 femmes non enceintes Traitement autre que cART : 3 N=113 femmes non enceintes N=903 femmes enceintes Début ARV tardif (≥32 SA) : 69 Traitement autre que cART : 56 N=778 femmes enceintes

DISCUSSION À 50 cp/ml, efficacité moindre à M3 et M6 dans les modèles multivariés Sous-analyse chez les femmes initiant un cART comprenant IP boosté résultats similaires Analyses en ITT : différences d’observance, de fréquence de modifications de traitements ? pas de différence de fréquence d’interruptions >15 jours (3%) délai avant premier changement de traitement >chez les femmes enceintes Beaucoup de femmes enceintes ont déjà accouché : troncation à droite ? Ajustement sur la durée de traitement Résultats similaires en forçant une troncation à droite chez tous les sujets Analyse sur la période 2007-2010 différence NS et RR proches de 1 Donc possible « effet-période » Voir qualitativement les résultats à 50 cp/ml en univarié