Asthme Aigu Grave Pharmacologie Bronchique Humaine Service de Réanimation Médicale HEGP Paris

Asthme Aigu Grave Pharmacologie Bronchique Humaine Traitements broncho-dilatateurs Agonistes 2-adrénergiques et Adrénaline Anticholinergiques Inhibiteurs des phosphodiestérases (IPDE) Magnésium Kétamine Traitements anti-inflammatoires Corticostéroïdes Antileucotriènes

Traitements Broncho-dilatateurs Cibles membranaires (muscle lisse)

Agonistes 2-adrénergiques 2-agonistes de courte durée d’action : Terbutaline, Salbutamol, Albutérol, Fénotérol Mélanges racémiques d’énantiomères (R)- et (S)- Effets pro-inflammatoires de l’isomère (S)- (Page, J Allergy Clin Immunol 1999; Dhand, AJRCCM 1999) ? Affinité du composé (R)- pour le récepteur 2 50 fois supérieure Utiliser des solutions spécifiques pour aérosols (ne pas diluer) :  particule sèche =  goutte aérosol x C : concentration des particules dans la solution à aérosoliser  : densité des particules sèches

Agonistes 2-adrénergiques Modalités d’administration au cours de l’AAG Voie inhalée  voie IV (Salmeron, AJRCCM 1994) Nébulisations continues et intermittentes ? Continue > intermittente (Shrestha, Chest 1996) Pas de différence (Besbes-Ouanes, Ann Emerg Med 2000) Gaz propulseur : Oxygène (6 à 8 L / min) Héliox non recommandé en routine (Rodrigo, Chest 2003) Voie IV réservée au détresse vitale (patient ventilé) : débuter à 1 mg/h

Agonistes 2-adrénergiques Effets secondaires au cours de l’AAG Aggravent transitoirement l’hypoxie : vasodilatation pulmonaire, augmentation du débit cardiaque (Inwald, BMJ, 2001)  nébuliser avec O2 Tachycardie, tremblements Ischémie myocardique Hypokaliémie, allongement QT Hyperlactatémie retardée : pas de valeur pronostique (Rabbat, Int Care Med 1998)

Agonistes 2-adrénergiques Réponse clinique variable au cours de l’AAG

Agonistes 2-adrénergiques Mauvais « répondeurs » Polymorphisme récepteur 2-adrénergique : allèle Arg/Arg du codon 16 (Israel, AJRCCM 2000; Taylor, Thorax 2000) Activation continue du récepteur 2-adrénergique :  Sensibilisation de l’appareil contractile du muscle lisse bronchique (Faisy, Am J Physiol Lung Cell Mol Biol 2002)  Sécrétion de médiateurs de la neuro-inflammation (Faisy, Arch Pharmacol 2004)  Perturbation de la relaxation du muscle lisse bronchique (Faisy, Am J Respir Cell Mol Biol 2005)

Place de l’Adrénaline Au cours de l’AAG Effet -agoniste : relaxation muscle lisse bronchique Effet -mimétique : limite la composante oedémateuse de l’obstruction bronchique Demi-vie très courte +++ Cumul des doses : problème de tolérance Non recommandée en aérosolisation Alternative aux Agonistes 2-adrénergiques en cas de choc (anaphylactique ++) : 0,2 – 0,3 µg/kg/min

Antagonisme fonctionnel des récepteurs 2-adrénergiques Inflammation

Anticholinergiques Récepteur M1 : transmission cholinergique ganglionnaire Récepteurs M2 présynaptiques : rétrocontrôle de la libération d’ACh Récepteurs M2 et M3 postsynaptiques : contraction muscle lisse Ipratropium, Glycopyrolate : agents non sélectifs Effets broncho-dilatateurs retardés et plus faibles que les 2-agonistes Solution pour nébulisation (Ipratropium 0.5 mg)

Anticholinergiques Études négatives (Ward, Br J dis Chest 1985; Higgins, Chest 1988; Summers, Chest 1990; Fitzgerald, AJRCCM 1994) Études positives (Roesler, Acta Therapeutica 1987; Rebuck, Am J Med 1987; Bryant, Chest 1988; O’Driscoll, Lancet 1989; Rodrigo, Thorax 2005) Effet broncho-dilatateur significatif si : Administration précoce à forte dose (Rodrigo, Thorax 2005) Patients avec DEP < 30% théorique (DEP < 100 L/min) En association avec Albutérol (Rodrigo, Chest 2003) Intéressant en cas de bronchospasme induit par les -bloquants ou les IMAO (Levy, Int Care Med 1998)

Autres broncho-dilatateurs Inhibiteurs des phosphodiestérases (IPDE)

Autres broncho-dilatateurs Inhibiteurs des phosphodiestérases (IPDE) THEOPHYLLINE IPDE non spécifique  effets secondaires +++ Index thérapeutique étroit  monitorage des taux sériques Voie IV uniquement disponible dans l’AAG (0.9 mg/kg/h) Pas d’effet additif aux 2-agonistes (Littenberg, JAMA 1988; Parameswaran, Cochrane Database Syst Rev 2000) Peut être utilisée en cas d’échec des 2-agonistes IPDE SPECIFIQUES (3/4/5) Peu d’effets secondaires Anti-inflammatoires ? Molécules en cours de développement

Autres broncho-dilatateurs Magnésium Interaction sur couplage récepteur 2-protéine Gs Réduit l’activité des canaux Ca2+ membranaires Stabilise la membrane musculaire lisse Diminue le relargage d’ACh présynaptique Bloque les canaux ioniques associés au récepteur NMDA L’effet relaxant du Mg2+ ne dépend pas du taux sérique ( taux intracellulaire) préalable (Silverman, Chest 2002) Administration : 2 g (15-20 mmol) en 30 min/sérum  Voie aérosolisée (avec 2-agonistes) ? (Blitz, Cochrane Database Syst Rev 2005) Mg2+

Autres broncho-dilatateurs Magnésium Trois méta-analyses : Effets positifs marginaux sur DEP (McFadden, AJRCCM 2003) Effet relaxant plus intéressant si DEP initial < 25% théorique (Silverman, Chest 2002) N’influence pas la durée d’hospitalisation (Silverman, Chest 2002) Effets secondaires : flush, léthargie, nausées, vomissements Traitement de seconde ligne, peu efficace

Autres broncho-dilatateurs Kétamine Anesthésique broncho-dilatateur et analgésiant Antagoniste du récepteur ionotropique NMDA au glutamate : bloque l’issue intracellulaire de Ca2+ et Na+ effet relaxant Dose charge : 2 mg/kg puis 0.5 mg/kg/h (patient intubé) Effets sympathomimétiques Effets psychotropes +++ Pro-convulsivant Association avec benzodiazépine ++ Drogue de choix pour l’intubation, manier avec prudence

Corticostéroïdes Inhibition de la synthèse des médiateurs de l’inflammation

Corticostéroïdes et inflammation Trans-activation et trans-répression Récepteurs cytosoliques Hsp 90 GC Dimère Monomère Cytosol Membrane nucléaire Noyau Inhibition de la transcription Activation de la transcription Cytokines (IL-1, IL-4, IL-5) Enzymes (PLA2, COX2) Facteurs transcription (NFB ++) Chémokines (RANTES, IL-8) Lipocortine 1 Inhibiteurs protéases Endopeptidase 24.11 I B ++ Effets métaboliques Effets anti-inflammatoires

Corticostéroïdes et récepteurs 2-adrénergiques

Corticostéroïdes et AAG Traitement logique Administration précoce de corticoïdes améliore les paramètres fonctionnels respiratoires de façon retardée (McFadden, AJRCCM 2003) Effet sur recours à la ventilation mécanique, mortalité ? Méthylprednisolone (Solumédrol*), hydrocortisone, fluticasone : activité anti-inflammatoire puissante ++ Soludécadron* contient des sulfites Susceptibilité à l’hydrocortisone des patients allergiques à l’aspirine

Corticostéroïdes et AAG Voie IV et voie orale : efficacité identique (Levy, Int Care Med 1998; McFadden, AJRCCM 2003) Voie inhalée : résultats contradictoires (Rodrigo, Chest 1999; McFadden, AJRCCM 2003)  non recommandée Doses élevées n’améliorent pas l’efficacité (Marquette, Eur Respir J 1995)  Dose recommandée : 1 mg/kg/j méthylprénisolone Dose et type de corticoïde n’influencent pas la survenue d’une myopathie chez les AAG ventilés (Behbehani, Chest 1999) Relais IV-Per os : dès que possible Corticothérapie générale : 8 jours Relais Per os-Voie inhalée : à partir de 40 mg d’équivalent prednisolone (McFadden, AJRCCM 2003)

Antileucotriènes

Antileucotriènes et AAG Inhibiteur des récepteurs Cys-LT-1 (montelukast) Voie IV non disponible en France Amélioration du DEP en association avec 2-agonistes et corticoïdes per os (Camargo, AJRCCM 2003) mais malades peu sévères Études complémentaires nécessaires Intérêt dans l’asthme déclenché par l’aspirine : hyper- expression de LTC4 synthétase (Drazen, N Engl J Med 1999)