ANÉMIE APLASIQUE Définition L’aplasie médullaire (AM) est une insuffisance médullaire quantitative, secondaire à la disparition complète ou partielle du tissu hématopoïétique, sans prolifération cellulaire anormale. L’arrêt de production des cellules-souches hématopoïétiques (CSH) est responsable d’une défaillance globale de l’hématopoïèse et d’une pancytopénie. Il peut s’agir d’une cause intrinsèque génétique dans les AM constitutionnelles ou d’une cause extrinsèque ou environnementale dans les AM acquises. L’AM est dite idiopathique quand la cause n’est pas connue.

ANÉMIE APLASIQUE Epidémiologie L’AM est une maladie rare dont l’incidence est de moins de dix cas par million et par an, Elle est plus répandue en Asie qu’en Europe et en Amérique. L’incidence est de l’ordre de 2 cas par million d’habitants par an actuellement en Europe. Elle atteint 6 en Thaïlande et 7,4 en Chine. L’AM s’observe plus souvent dans les classes socio-économiques défavorisées

Physiopathologie Classiquement, 3 mécanismes sont envisagés dans la genèse de cette insuffisance médullaire : un déficit intrinsèque de la cellule-souche hématopoïétique : Il constitue la cause principale, voire exclusive, des AM constitutionnelles, et une part significative des aplasies acquises ; un déficit du micro-environnement médullaire : Son rôle est vraisemblablement minime dans les AM acquises et constitutionnelles ; un déficit de l’hématopoïèse lié à une dysrégulation du système immunitaire : Il constitue le mécanisme prépondérant dans les AM acquises et n’a pas de rôle démontré dans les aplasies constitutionnelles. Les différentes hypothèses physiopathogéniques des AM,, tendent, aujourd’hui, à se réunir autour d’un concept général de mécanismes pouvant conduire à une insuffisance médullaire.

Affirmer le diagnostic d’AM. (DGC) Évaluation initiale Objectifs principaux Affirmer le diagnostic d’AM. (DGC) Évaluer son degré de sévérité. (PNC) Rechercher la cause de cette aplasie.(Etiologie) L’interrogatoire et l’examen physique recherchent des signes en faveur d’un syndrome d’insuffisance médullaire globale ou dissociée :

Affirmer le diagnostic Signes cliniques • Syndrome anémique : asthénie, pâleur, dyspnée, souffle systolique… • Syndrome hémorragique lié à la thrombopénie : hémorragies cutanées ou cutanéomuqueuses, purpura, ecchymoses, épistaxis.Hémorragies viscérales :digestives ou cérébroméningées redoutables. • Syndrome infectieux : conséquence de la neutropénie : fréquence des infections oto-rhino-laryngologiques (ORL) (angines ulcéronécrotiques) et cutanées. Pneumopathies récidivantes. Septicémies à bacilles Gram négatif • Absence de syndrome tumoral. découverte fortuite sur un hémogramme prescrit dans un autre contexte médical ; découverte sur un hémogramme prescrit en raison de signes cliniques évoquant une cytopénie : syndrome anémique, syndrome infectieux (lié à la neutropénie), syndrome hémorragique (lié à la thrombopénie).

Signes biologiques Hémogramme • Anémie d’intensité très variable (Hb : 10 à 5 g/dL).Normochrome et normocytaire (rarement discrètement macrocytaire) et arégénérative. • Neutropénie (< 1,5 G/L), voire agranulocytose (< 0,5 G/L). Critère de gravité si < 0,2 G/L. • Thrombopénie exposant à un risque hémorragique immédiat quand elle est< 20 G/L. • Absence de cellules anormales sur les frottis (blastes, érythromyélémie). • Les atteintes dissociées portant sur deux lignées ou bicytopénies peuvent représenter la forme débutante de la maladie. • Devant un tableau de pancytopénie, le myélogramme doit être réalisé rapidement. L’AM comporte par définition une atteinte des 3 lignées sanguines. Une atteinte dissociée est cependant possible au début.

• Indispensable mais insuffisant. Signes biologiques Myélogramme • Indispensable mais insuffisant. • Moelle pauvre ou désertique • Diminution, voire absence des précurseurs myéloïdes des lignées érythroblastique (4 à 5 %), granulocytaire (10 à 15 %) et mégacaryocytaire. La plupart des cellules observées sont des lymphocytes ou des plasmocytes. Il n’y a ni blastes, ni anomalies morphologiques des cellules médullaires, ni cellules extrahématopoïétiques.

Biopsie ostéomédullaire Signes biologiques Biopsie ostéomédullaire • Indispensable pour porter le diagnostic et le pronostic. • Moelle pauvre ou « déshabitée » • Logettes vides de tissu médullaire, riches en adipocytes • Persistance de quelques îlots lymphoïdes et de plasmocytes. • Rareté, voire absence des mégacaryocytes. • Absence de cellules non hématopoïétiques. La moelle est hypoplasique, sans infiltration tumorale et sans myélofibrose ;

Bilan a visé étiologique Bilan infectieux:orienté selon le contexte clinique Sérologies virales(hepatite A, B,C;HIV,EBV parvovirus19 Un phenotypage par cytometrie à flux à la recherche du clone HPN un caryotype lymphocytaire:Maladie de fanconi

Diagnostic étiologique Aplasies médullaires constitutionnelles Maladie de Fanconi Transmission autosomale récessive. Révélation dans la jeune enfance (5-6 ans) parfois par une thrombopénie isolée amégacaryocytaire. Anomalies cytogénétiques associées : cassures chromosomiques spontanées ou induites par la mitomycine, chromosomes en anneau, Hypogammaglobulinémie. Syndrome polymalformatif : troubles de la pigmentation cutanée, rein en fer à cheval, aplasie du radius… Évolution leucémique en l’absence de traitement (allogreffe de moelle osseuse).

un caryotype lymphocytaire (sang) avec test de cassures chromosomiques à la recherche d’une maladie de Fanconi, associé à une mesure du taux d’alpha fœtoprotéine et d’hémoglobine fœtale. Indispensable devant toute AM de l’enfant, parfois nécessaire chez l’adulte jeune, ce d’autant que l’on note un syndrome dysmorphique, des taches cutanée « café au lait », ou si l’anamnèse des antécédents familiaux est évocatrice.

Diagnostic étiologique Aplasies médullaires constitutionnelles Maladie de Zinsser Cole-Engman:dyskeratose congenitale Anémie aplasique apparaissant entre 10 et 30 ans, associée à des anomalies dermatologiques,AM avec une atteinte multi systémique

Diagnostic étiologique Aplasies médullaires acquises Le rôle de l’interrogatoire est primordial à ce stade. Aplasies secondaires à des agents physiques ou à des toxiques Radiations ionisantes : rayons X, radio-isotopes. Solvants :benzène, toluène, solvants volatils industriels, solvants aromatiques Insecticides : organochlorés et organophosphorés

Diagnostic étiologique Aplasies secondaires à la prise de médicaments Toxicité dose-dépendante : antimitotiques et antimétabolites. Il s’agit alors de complications thérapeutiques Toxicité démontrée mais non systématique : choramphénicol ; phénylbutazone ; sels d’or ; pénicillamine ; colchicine ; amidopyrine ; hydantoïnes ; sulfamides et sulfonilamides ; interférons… Toxicité non prouvée ou très rare : anti-inflammatoires non stéroïdiens ;phénothiazine ; carbamazépine.

Diagnostic étiologique Aplasies secondaires à des agents infectieux Hépatites non A, non B, non C : gravissimes et justifiables d’une allogreffe. Tuberculose des organes hématopoïétiques : recherche du bacille de Koch(BK) par myéloculture. Présence de granulomes épithélioïdes caractéristiques à la BOM. VIH. Infections à Parvovirus B19 chez les immunodéprimés

Diagnostic étiologique Contexte clinique particulier Aplasie médullaire du 3e trimestre de la grossesse (aplasie gravidique), régressant spontanément après l’accouchement. Thymome (association rare ; il s’agit plus souvent d’érythroblastopénies). Hémoglobinurie paroxystique nocturne.

Diagnostic étiologique Aplasies médullaires primitives idiopathiques Malgré une enquête bien conduite, plus de 40 % des aplasies médullaires ne font pas la preuve de leur étiologie : elles sont dites idiopathiques.

Diagnostic différentiel Pancytopénies avec splénomégalie Hypersplénisme : anémie par hémodilution + neutropénie et thrombopénie par séquestration splénique Leucémie à tricholeucocytes : envahissement médullaire et myélofibrose. Syndromes hémophagocytaires : nombreux macrophages médullaires hémophagocytants. Maladies infectieuses : brucellose, tuberculose splénique, Kala-Azar, paludisme chronique. Maladies auto-immunes associées à des cytopénies de mécanisme immunologique..

Diagnostic différentiel Pancytopénie sans splénomégalie Formes leucopéniques des leucémies aiguës :moelle de richesse normale et blastique. Syndromes myélodysplasiques : moelle riche, associée à des signes cytologiques de dysmyélopoïèse. Diagnostic différentiel difficile avec les syndromes myélodysplasiques (SMD) à moelle pauvre associés à une fibrose médullaire. Envahissements médullaires des cancers : érythromyélémie périphérique

Pronostic Critères de camitta AM moderée AM sévère: richesse médullaire< 25% Présence de 2 ou 3 critères suivants Thrombopénie <20 000/mm3 Neutropénie<500 elets/mm3 Réticulocyte<20 000/mm3 AM très sévère/ identique a ceux de AM sévère Neutropenie <200/mm3

Traitement Traitement symptomatique Support transfusionnel en culots globulaires/prévention de l’hémochromatose. Support transfusionnel en plaquettes en cas de syndrome hémorragique. Traitement des complications infectieuses liées à la neutropénie (agranulocytose fébrile).

Traitement Traitement étiologique • Immunosuppresseurs : le traitement de référence aujourd’hui est fondé sur une association d’immunosuppresseurs avec association éventuelle au G-CSF (facteur de croissance de la granulopoïèse) : -sérum antilymphocytaire ; – ciclosporine ; – corticothérapie courte à forte dose. • Ce traitement nécessite une hospitalisation en milieu spécialisé d’environ 1mois. La ciclosporine seule est poursuivie jusqu’à 3 mois avant de juger de son inefficacité. En cas de succès, elle est poursuivie au moins 1 an. La ciclosporine seule a été montrée efficace dans certains cas. • Androgénothérapie (androgène de synthèse : Nilevar®, 1mg/kg/j). Alterna- tive au traitement immunosuppresseur. Le résultat se juge après 3 à 6 mois de traitement. • Allogreffe de cellules hématopoïétiques (moelle, cellules souches périphé- riques, cordon). Réservé aux aplasies graves du sujet jeune (< 50 ans).