Cancers du sein Chapitre I Pr Jean-Yves Pierga (Paris) La Lettre du Cancérologue

Cancers du sein Adjuvant Étude TAILORx (1) Essai clinique de phase III ayant inclus 10 273 femmes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce avec RH+, HER2–, sans envahissement ganglionnaire Recrutement avril 2006-octobre 2010 Oncotype DX RS (n = 11 232)  Inclusion (n = 10 273) RS intermédiaire 11-25 (n = 6 711) Stratification : statut ménopausique, CT planifiée, radiothérapie planifiée et RS 11-15, 16-20, 21-25 R Bras D : RS élevé 26-100 (n = 1 389) HT + CT Bras A : RS 0-10 (n = 1 629) HT Bras C : bras standard (n = 3 312) HT + CT Bras B : bras expérimental (n = 3 399) HT seule L’essai TAILORx avait pour objectif d’évaluer le bénéfice de la CT adjuvante chez les patientes ayant un risque de récidive considéré comme intermédiaire évalué par le test génomique Oncotype® DX dans les cancers du sein exprimant les récepteurs hormonaux, HER2– et sans atteinte ganglionnaire. Cette signature pronostique, obtenue par l’analyse de l’expression de 21 gènes en RT-PCR, permet d’obtenir un score prédictif de récidive dit Recurrence Score (RS). Lorsque ce score est < 11, le pronostic est excellent (98 % de survie à 5 ans), et la CT adjuvante n’est pas utile (1), lorsqu’il est > 31, la CT adjuvante reste un standard de traitement, réduisant significativement le risque de récidive. L’intérêt de la CT adjuvante associée à l’HT (bras C) était donc évalué par randomisation contre HT adjuvante seule (bras B) pour les risques intermédiaires. Il faut noter que dans l’essai TAILORx, le risque intermédiaire était défini par des scores de 11 à 25, donc inférieurs au score standard. Entre 2006 et 2010, 10 273 patientes ont été incluses dans l’étude et 6 711 ayant un risque intermédiaire ont été randomisées. Les patientes ayant un risque faible avaient de l’HT (bras A) et celles ayant un risque élevé de la CT et de l’HT (bras D). Référence Sparano JA et al. Prospective validation of a 21-gene expression assay in breast cancer. N Engl J Med 2015;373(21):2005-14. Pour en savoir plus • Sparano JA et al. Adjuvant chemotherapyguided by a 21-gene expression assay in breast cancer. N Engl J Med  2018;379(2):111-21. Critère principal Recurrence Score (RS) 11-25 : survie sans maladie invasive (IDFS) Recurrence Score (RS) 0-10 : intervalle sans récidive à distance (DRFI) Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Sparano JA et al., abstr. 503, actualisé

Cancers du sein Adjuvant 7 Étude TAILORx (2) Risque de récidive à distance à 9 ans selon la chimiothérapie, le risque clinique et le RS chez les femmes de moins de 50 ans (1)   Risque clinique Patientes, n Risque de récidive HR (IC95) Risque de récidive à distance Patientes ≤ 50 ans 2 958 Recurrence Score (0-10) bas Sans chimiothérapie Élevé 64 9,3 ± 4,5 0,68 (0,24-1,92) Bas 348 13,3 ± 2,3 1,8 ± 0,9 Recurrence Score (11-25) intermédiaire 265 19,8 ± 3,0 1,27 (0,89-1,83) 12,3 ± 2,4 3,06 (1,75-5,25) 835 17,4 ± 1,8 4,7 ± 1,0 Avec chimiothérapie 252 13,5 ± 3,0 1,19 (0,76-1,88) 6,1 ± 1,8 2,20 (1,10-4,40) 791 11,3 ± 1,4 3,9 ± 1,0 Recurrence Score (26-100) élevé 228 24,0 ± 4,2 2,27 (1,22-4,19) 15,2 ± 3,3 2,87 (1,23-6,65) 175 14,8 ± 4,2 6,2 ± 2,5 Dans les présentations précédentes de l’étude TAILORx, il avait été montré que l’hormonothérapie adjuvante seule est non inférieure au traitement comprenant chimiothérapie puis hormonothérapie lorsque le RS est compris entre 11 et 25. Un objectif secondaire de cette étude avait prévu d’associer, à la signature génomique, des critères cliniques afin d’affiner le pronostic. 70 % des patientes étaient ainsi considérées comme à bas risque clinique (tumeur ≤ 1 cm et grade 3, tumeur ≤ 2 cm et grade 2, tumeur ≤ 3 cm et grade 1). Dans ce groupe particulier, 9 % des patientes avaient un score RS > 26 (elles ont donc reçu de la chimiothérapie). Les problèmes se posent surtout pour le groupe des patientes ayant un score RS entre 11 et 25, notamment pour les femmes de moins de 50 ans. En effet, pour celles de plus de 50 ans (plus de 4 000 patientes), la survie sans rechute à 9 ans était similaire dans les 2 bras de traitement (avec ou sans chimiothérapie adjuvante), quel que soit le risque clinique. En revanche, dans le sous-groupe des patientes de moins de 50 ans (plus de 2 000 patientes), les résultats sont à regarder avec attention. Avec un score RS compris entre 11 et 25, il apparaît que la différence en valeur absolue de rechute à distance à 9 ans entre les groupes de bas et de haut risque clinique est de moins de 3 % en cas de chimiothérapie et de plus de 7 % sans. Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Sparano JA et al., abstr. 503, actualisé

Cancers du sein Adjuvant 8 Étude TAILORx (3) Risque de récidive à distance à 9 ans selon la chimiothérapie, le risque clinique et le RS chez les femmes de moins de 50 ans (2)   Risque clinique Patientes, n Risque de récidive à distance Bénéfice absolu de la CT HR (IC95) Recurrence Score entre 16-20 Sans chimiothérapie Bas 328 4,6 ± 1,5 -0,2 ± 2,1 1,0 (0,44-2,28) Avec chimiothérapie 343 4,8 ± 1,5 Élevé 107 11,9 ± 3,9 6,5 ± 4,9 2,26 (0,70-7,34) 108 5,5 ± 3,0 Recurrence Score entre 21-25 158 11,4 ± 3,9 6,4 ± 4,9 3,16 (1,01-9,94) 161 5,0 ± 3,0 75 18,8 ± 5,0 8,7 ± 6,2 1,86 (0,73-4,74) 82 10,1 ± 3,7 Autrement dit, pour ces femmes de moins de 50 ans, lorsque le score de RS est entre 16 et 20 et que le risque clinique est faible, la valeur absolue du bénéfice de la chimiothérapie est quasi nulle (-0,2 %). A contrario, lorsque le score de RS est entre 21 et 25 et que le risque clinique est élevé, la valeur absolue du bénéfice de la chimiothérapie est de 8,7 % (SE ± 6,2 %). Au total, la prise en compte d’un risque clinique de rechute permet, pour les femmes de moins de 50 ans avec un score de RS de 16 à 25, de sélectionner une population de patientes ayant un bénéfice de la chimiothérapie évalué entre 6 et 9 %. Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Sparano JA et al., abstr. 503, actualisé

Cancers du sein Adjuvant 9 Étude Trans-aTTom (1) Évaluation du Breast Cancer Index (BCI) sur la prédiction du bénéfice de la prolongation de l’hormonothérapie dans l’essai aTTom 8 863 incluses 1 539 < 4 ans de tamoxifène 7 324 randomisées après + de 4 ans de tamoxifène 3 656 CONTINUENT 3 668 STOP 3 470 CONTINUENT 3 486 STOP n = 6 956 87 CCIS/CLIS 95 RO-– 84 CCIS/CLIS 102 RO-– Patientes aTTom éligibles (n = 6 956) Exclues après revue de l’histologie (n = 579) - Manque de tumeur invasive - Contenu tumoral insuffisant Patientes avec du tissu recueilli et disponible (n = 2 594) TMA core manquante (n = 31) Patientes testées en BCI et IHC (n = 2 015) RH– (n = 162) La signature génomique Breast Cancer Index (BCI) à 11 gènes comporte 2 modules : 5 portant sur la prolifération cellulaire (Molecular Grade Index MGI) et le rapport de l’expression de 2 gènes HOXB13 et IL17BR (H/I). Cette signature a montré sa capacité à prédire le bénéfice de l’extension d’une hormonothérapie à 10 ans dans l’essai MA17 (1). Elle a été évaluée sur un petit sous-groupe de patientes ayant une atteinte ganglionnaire initiale (583) et qui avaient été randomisées dans l’essai aTTom (Adjuvant Tamoxifen Treatment Offer More) comparant 5 à 10 ans de tamoxifène adjuvant (2). L’essai principal sur près de 7 000 patientes n’a toujours pas été publié.   1. Sgroi DC et al. Prediction of late disease recurrence and extended adjuvant letrozole benefit by the HOXB13/IL17BR biomarker. J Natl Cancer Inst 2013;105(14):1036-42. 2. Gray R et al. aTTom: long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast cancer. ASCO® 2013: abstr. 5. Résultats BCI et IHC analysés (n = 1 984) Statut ganglionnaire non confirmé (n = 221) RH+ avec résultats du BCI (n = 1 822) Ganglion négatif (n = 1 018) Ganglion positif (n = 583) (78 % ≥ 55 ans, 50 % T1, 38 % T2, 31 % N+) Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Bartlett J al., abstr. 505, actualisé

Cancers du sein Adjuvant 10 Étude Trans-aTTom (2) Le bénéfice de l’extension du tamoxifène est prédit par la signature BCI (H/I) 10 ans 5 ans Toutes les patientes N+ BCI (H/I) bas BCI (H/I) élevé HR = 0,88 ; IC95 : 0,65-1,18 p = 0,388 HR = 1,07 ; IC95 : 0,69-1,65 p = 0,768 HR = 0,35 ; IC95 : 0,15-0,86 p = 0,027 Les patientes qui avaient un rapport H/I élevé, qui représentaient 51 % de la population de l’étude, étaient celles qui bénéficiaient d’une prolongation de l’hormonothérapie sur la survie sans récidive. Ces résultats sont en accord avec ceux déjà rapportés dans l’essai MA17 et posent la question de l’utilisation de cette signature pour décider de la prolongation de l’hormonothérapie au-delà de 10 ans chez les patientes ayant une atteinte ganglionnaire, ce qui reste un sujet débattu malgré une méta-analyse récente (SABCS 2018). Patients (n) 291 259 225 196 174 151 102 292 273 242 217 181 148 95 141 122 105 91 82 72 54 155 147 136 126 107 86 58 150 137 120 105 92 79 48 137 126 106 91 74 62 37 Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Bartlett J al., abstr. 505, actualisé

Cancers du sein Adjuvant 11 Essai APHINITY (1) Méthodologie CHIRURGIE Chimiothérapie* + trastuzumab + pertuzumab Chimiothérapie* + trastuzumab + placebo Suivi : 10 ans Confirmation centralisée du statut HER2 R (n = 4 805) L’étude APHINITY est l’essai de phase III d’enregistrement qui visait à intégrer le pertuzumab, en association avec le trastuzumab, en situation adjuvante. Cette association d’anticorps anti-HER2 a permis d’améliorer la survie sans rechute, surtout dans le sous-groupe des patientes ayant un envahissement ganglionnaire et/ou sans expression des récepteurs hormonaux. Dans une très large étude ancillaire, la quasi-totalité des tumeurs ont pu être analysées pour la présence de lymphocytes infiltrant la tumeur (Tumor Infiltrating Lymphocytes [TIL]). Des séquençages (ADN et ARN) ont été réalisés pour près de 1 000 patientes. Randomisation et traitement dans les 8 semaines suivant la chirurgie Anti-HER2 pendant 1 an (52 semaines) Radiothérapie et/ou hormonothérapie pouvaient être débutées à la fin de la chimiothérapie adjuvante * 3-4 x FEC (ou FAC) → 3-4 x TH, 4 x AC (ou EC) → 4 x TH ; 6 x TCH Critère principal : survie sans maladie invasive (IDFS) Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Krop IE et al., abstr. 1012, actualisé

Cancers du sein Adjuvant 12 Essai APHINITY (2) Association du nombre de copies avec le pronostic Gènes amplifiés > 10 % cas Risque diminué d’événements d’IDFS Risque augmenté d’événements d’IDFS Biomarqueurs Patientes, n HR (IC95) p ERBB2 940 0,64 (0,37-1,11) 0,11 MYC 940 1,61 (1,16-2,23) 0,00 TOP2A 940 0,49 (0,32-0,74) 0,00 CCND1 940 1,21 (0,80-1,82) 0,37 FGF19 940 1,12 (0,73-1,69) 0,61 FGF4 940 1,11 (0,72-1,69) 0,64 Pour ces anomalies génomiques, il apparaît que les altérations de la voie PI3K/AKT (HR = 1,35 ; IC95 : 1,01-1,79 ; p = 0,04) sont associées à un plus mauvais pronostic, possiblement prédictif de l’absence de bénéfice du pertuzumab (analyse non statistiquement significative). Par ailleurs, de façon très statistiquement significative, l’amplification du gène MYC est de mauvais pronostic (HR = 1,61 ; IC95 : 1,16-2,23) et l’amplification du gène TOP2A est de bon pronostic (HR = 0,49 ; IC95 : 0,32-0,74), indépendamment de l’utilisation des anthracyclines. FGF3 940 1,05 (0,68-1,62) 0,81 ZNF703 940 1,62 (1,07-2,47) 0,02 0,5 1 1,5 2 Les amplifications MYC et ZNF703 semblent associées à un pronostic plus défavorable L’amplification TOP2A est associée à un meilleur pronostic (indépendant du traitement par anthracycline) Aucune interaction significative n'a été observée entre l'amplification du nombre de copies et le bénéfice du pertuzumab Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Krop IE et al., abstr. 1012, actualisé

Cancers du sein Adjuvant 13 Essai APHINITY (3) Association des TIL avec le bénéfice du pertuzumab Analyse prédictive Biomarqueurs Patientes, n HR (IC95) p T + pertuzumab meilleur T + placebo meilleur TIL 0-75 % 3 325 0,95 (0,75-1,20) 0,003 TIL > 75 % 988 0,35 (0,19-0,65) TIL 0-50 % 2 177 0,85 (0,64-1,13) 0,73 TIL > 50 % 2 136 0,79 (0,57-1,10) TIL 0-25 % Avec la technique de RNA-seq, c’est l’expression de signatures immunes (IFNγ, PD-L1, CXCL9) qui est associée à une survie prolongée (HR = 0,68 ; IC95 : 0,52-0,89), mais sans pouvoir prédictif sur le bénéfice du pertuzumab. De façon plus marquante, l’infiltration par les TIL (> 75 %) apparaît comme un facteur de bon pronostic et surtout comme un facteur prédictif de réponse à l’association trastuzumab + pertuzumab (HR = 0,35 ; IC95 : 0,19-0,65, test d’interaction avec p = 0,003). En effet, en pratique, il va falloir probablement sélectionner au mieux les patientes pouvant bénéficier du pertuzumab, et les TIL pourraient s’imposer comme un biomarqueur robuste. Des niveaux plus élevés de HER2 (nombre de copie ≥ 6) semblent être associés à un meilleur pronostic et à un plus grand bénéfice de l’association trastuzumab + pertuzumab. 1 504 0,76 (0,54-1,07) 0,55 TIL > 25 % 2809 0,87 (0,66-1,15) 0,5 1 1,5 2 Des niveaux plus élevés de marqueurs immunitaires semblent associés à un meilleur pronostic et à un plus grand bénéfice de trastuzumab + pertuzumab Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Krop IE et al., abstr. 1012, actualisé

Cancers du sein Néoadjuvant 14 Essai KRISTINE (1) Méthodologie Cancer du sein HER2+ confirmé de façon centrale, opérable, localement avancé ou inflammatoire Tumeur > 2 cm Docétaxel Carboplatine Trastuzumab Pertuzumab Trastuzumab Pertuzumab TCH + P CHIRURGIE SUIVI 12 cycles de traitement HER2 adjuvant R 6 cycles de traitement néoadjuvant (n = 444) T-DM1 + P T-DM1 Pertuzumab T-DM1 Pertuzumab L’étude KRISTINE comparait en situation néoadjuvante dans des cancers du sein HER2+ une association de chimiothérapie (docétaxel + carboplatine) avec trastuzumab et pertuzumab à une association T-DM1 + pertuzumab. Les résultats initiaux sur la réponse histologique ont été publiés en 2018 concluant à une infériorité du bras avec T-DM1 (44 versus 56 % de pCR ; p = 0,016). Les résultats en survie ont été présentés avec un suivi médian de 36 mois. La chimiothérapie adjuvante était autorisée pour toutes les patientes du groupe T-DM1 + P, et elle était recommandée pour les patientes présentant une maladie résiduelle dans les ganglions lymphatiques ou dans le sein (> 1 cm) Analyse finale : 36 mois Critères d’évaluation : SSE, SSRI, SG, tolérance, PRO Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Hurvitz S al., abstr. 500, actualisé

Cancers du sein Néoadjuvant 15 Essai KRISTINE (2) Survie sans événement Date de chirurgie estimée 100 80 60 SSE à 3 ans, % (IC95) TCH + P 94,2 (91,0-97,4) T-DM1 + P 85,3 (80,5-90,1) TCH + P (n = 221) Probabilité de survie (%) 40 T-DM1 + P (n = 223) On observe une survie sans événement significativement inférieure dans le bras T-DM1 (85,3 versus 94,2 % à 3 ans ; HR = 2,61 ; IC95 : 1,36-4,98). Cette différence majeure semble reposer sur 15 cas de progression en cours de traitement néoadjuvant (sur 223 patientes, soit 6,7 %) dans le bras T-DM1, alors qu’aucune progression avant chirurgie n’était observée dans le bras avec chimiothérapie. Ces progressions précoces sont essentiellement observées dans des cas de statut HER2 hétérogène (80 %) et/ou HER2 2+ et non 3+, mais FISH+. 20 HR = 2,61 ; IC95 : 1,36-4,98 J1 6 12 18 24 30 36 42 48 Mois Taux de SSE à 3 ans inférieur dans le bras TDM-1 + P Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Hurvitz S al., abstr. 500, actualisé

Cancers du sein Néoadjuvant 16 Essai KRISTINE (3) Survie sans maladie invasive 100 80 60 Probabilité de survie (%) SSRI à 3 ans, % (IC95) TCH + P 92 (86,7-97,3) T-DM1 + P 93 (89,4-96,7) TCH + P (n = 214) 40 T-DM1 + P (n = 204) Si la survie sans récidive invasive (SSRI) est calculée après la chirurgie, excluant les progressions précoces, la SSRI est de 92 et 93 % respectivement à 3 ans. Le profil de tolérance du bras T-DM1 est significativement meilleur comparativement à une chimiothérapie standard. Ces résultats au final négatifs pour la désescalade thérapeutique laissent cependant entrevoir une possibilité de poursuivre les essais dans cette direction en excluant de façon plus précise les patientes ayant une tumeur sans surexpression homogène et forte d’HER2. Une perspective est également l’utilisation de nouveaux anticorps conjugués ayant un effet dit bystander sur les cellules tumorales environnantes ne surexprimant pas HER2. Sur le même sujet, la présentation d’O. Metzger-Filho portait sur l’évaluation de l’hétérogénéité de la surexpression d’HER2 dans les tumeurs recevant en néoadjuvant une association T-DM1 + pertuzumab. Sur les 157 patientes évaluables, 16 (10 %) avaient une tumeur considérée comme hétérogène entre 2 sites de biopsie de la tumeur. Le taux de réponse histologique complète (RCB 0) était de 55 % dans les cas de tumeur homogène, alors qu’il était de 0 % en cas de tumeur hétérogène, indépendamment du statut des récepteurs hormonaux et du niveau d’expression d’HER2 (2+ et 3+). Ces tumeurs hétérogènes pour HER2 représenteraient une entité particulière qui nécessiterait une stratégie thérapeutique spécifique, différente de celle reposant sur un anticorps conjugué seul comme le T-DM1. 20 HR = 1,11 ; IC95 : 0,52-2,40 J1 6 12 18 24 30 36 42 48 Mois Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Hurvitz S al., abstr. 500, actualisé

Cancers du sein Métastatique RH+ 17 Essai MONALEESA-7 (1) Méthodologie Première étude de phase III avec un inhibiteur de CDK4/6 chez des patientes préménopausées Critère principal SSP Critère secondaire principal SG Autres critères secondaires QdV Taux de réponse globale Temps jusqu’à détérioration du PS ECOG Tolérance Ribociclib 600 mg/j 3 sem. on/1 sem. off + IANS/TAM + goséréline  (n = 335) Femmes préménopausées avec cancer avancé RH+/HER2− Pas d’HT antérieure ≤ 1 ligne de CT R Placebo 3 sem. on/1 sem off + IANS/TAM + goséréline (n = 337) 1:1 (n = 672) Les inhibiteurs de protéine kinases dépendant des cyclines (CDK) ont montré leur intérêt clinique en association avec une hormonothérapie en première ligne ou dans les lignes de traitement ultérieures dans les cancers du sein métastatiques exprimant les récepteurs hormonaux. Cependant, l’ensemble des essais utilisant l’un des 3 anti-CDK actuellement disponibles (palbociclib, ribociclib et abémaciclib) ont jusqu’à présent rapporté une augmentation de près de 10 mois de la survie sans progression, mais pas de démonstration d’un gain en survie globale. Récemment, les résultats de l’étude PALOMA 3, menée chez des patientes traitées après progression sous une première ligne d’hormonothérapie avec la combinaison fulvestrant + palbociclib, montraient une tendance forte sans être statistiquement significative en faveur d’un gain en survie globale (1). L’essai MONALEESA-7, qui portait spécifiquement sur la population de femmes non ménopausées au diagnostic de la maladie métastatique, avait montré un bénéfice sur la survie sans progression (23 versus 13 mois) de l’adjonction du ribociclib en première ligne en association soit à un inhibiteur de l’aromatase, soit au tamoxifène sous couvert d’une suppression ovarienne par agoniste de la LH-RH (2). S. Hurvitz a présenté les résultats en survie globale de cette étude de phase III portant sur 672 patientes. 1. Turner NC et al. overall survival with palbociclib and fulvestrant in advanced breast cancer. N Engl J Med 2018;379(20):1926-36. 2. Tripathy D et al. ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19(7):904-15. Facteurs de stratification Métastases foie/poumon (oui/non) CT antérieure (oui/non) Association (IANS/TAM) CT : chimiothérapie ; HT : hormonothérapie ; IANS : Inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien ; TAM : tamoxifène Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Hurvitz S et al., abstr. LBA1008, actualisé

Cancers du sein Métastatique RH+ 18 Essai MONALEESA-7 (2) Survie globale Ribociclib + HT Placebo + HT 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 60 80 100 Probabilité de survie (%) Mois 40,9 NA HR = 0,712 ; IC95 : 0,535-0,948 ; p = 0,00973 • Evts/N : 83/335 versus 109/337 Avec un suivi médian de 35 mois, une réduction de 29 % de la mortalité était observée dans le bras ribociclib. À 42 mois, le taux de survie globale passait de 46 à 70 % (HR = 0,71 ; p = 0,009). La médiane de survie globale était de 41 mois dans le bras contrôle et n’était pas atteinte dans le bras ribociclib. Estimation Kaplan-Meier (IC95) Ribociclib + HT Placebo + HT 36 mois 71,9 % 64,9 % 42 mois 70,2 % 46,0 % Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Hurvitz S et al., abstr. LBA1008, actualisé

Cancers du sein Métastatique RH+ 19 Essai MONALEESA-7 (3) Survie globale en fonction de l’hormonothérapie Ribociclib + HT Placebo + HT IANS Tamoxifène 100 100 80 80 NA NA 60 60 Probabilité de survie (%) Probabilité de survie (%) 40,7 NA 40 40 Estimation Kaplan-Meier (IC95) Ribociclib + HT Placebo + HT 36 mois 72,2 % 64,6 % 42 mois 69,7 % 43,0 % L’analyse en fonction du type d’hormonothérapie reçue montre des résultats similaires dans la population recevant un inhibiteur de l’aromatase. La population recevant le tamoxifène était minoritaire, ce qui rend les résultats plus difficilement interprétables pour des raisons de puissance statistique. Cette étude est la première à montrer clairement un bénéfice en survie globale de l’adjonction d’un anti-CDK à l’hormonothérapie de première ligne métastatique, alors qu’on ne disposait jusqu’à présent que de données en survie sans progression. Ces résultats sont particulièrement importants car ils lèvent un doute qui pouvait persister sur le bénéfice réel de cette thérapie ciblée. Estimation Kaplan-Meier (IC95) Ribociclib + HT Placebo + HT 36 mois 71,2 % 66,1 % 42 mois 54,5 % 20 20 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 Mois Mois HR = 0,699 ; IC95 : 0,501-0,976 HR = 0,791 ; IC95 : 0,454-1,377 • Evts/N : 61/248 versus 80/247 • Evts/N : 22/87 versus 29/90 Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Hurvitz S et al., abstr. LBA1008, actualisé

Cancers du sein Métastatique RH+ 20 Étude PEARL (1) Young-PEARL (KCSG BR 15-10) Essai prospectif multicentrique en ouvert de phase II randomisé Schéma d’étude Femmes non ménopausées RH+/HER2– CSM Prétraitées par tamoxifène Une ligne antérieure de chimiothérapie en situation métastatique autorisée J1-21 Palbociclib 125 mg 3 sem. J1-28 Exémestane 25 mg/j 4 sem. J1 Leuprolide 3,75 mg s.c./4 sem. R J1-14 Capécitabine 1 250 mg/m2 × 2/j/2 sem./3 1:1 (n = 184) L’étude de phase II randomisée coréenne Young-PEARL a comparé, chez 184 patientes non ménopausées atteintes d’un cancer du sein métastatique RH+, l’association palbociclib + exémestane et agoniste de la LH-RH à une chimiothérapie par capécitabine. Les patientes devaient déjà avoir été exposées au tamoxifène en adjuvant ou à la phase métastatique et pouvaient avoir reçu 1 ligne de chimiothérapie. Elles ne devaient pas avoir de métastases viscérales symptomatiques. Facteurs de stratification - Chimiothérapie antérieure pour CSM - Présence de métastases viscérales Objectif primaire : SSP évaluée par l’investigateur Objectifs secondaires : contrôle de la maladie (CdM), SG, toxicité, QdV, biomarqueurs Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Park HY, abstr. 1007, actualisé

Cancers du sein Métastatique RH+ 21 Étude PEARL (2) Survie sans progression évaluée par l’investigateur Palbociclib + exémestane + leuprolide Capécitabine HR = 0,66 ; IC95 : 0,44-0,99 ; p = 0,047 • Evts : 44 versus 47 - Recrutement : juin 2015-sept. 2018 - Data cut-off : 1er février 2019 - Durée de suivi médian : 17 mois La médiane de survie sans progression était de 20,1 mois avec l'hormonothérapie et de 14,4 mois avec la chimiothérapie (HR = 0,66 ; (IC95 : 0,44-0,99 ; p = 0,047). Les taux de réponse étaient similaires entre les 2 bras. Le bénéfice de l’hormonothérapie était identique dans la population avec ou sans métastases viscérales. Les profils de tolérance étaient ceux attendus avec ces traitements (plus de neutropénies et d’arthralgies avec l’hormonothérapie + anti-CDK, plus de syndromes main-pied avec la capécitabine). Cette étude est la première à donner les résultats d’une comparaison directe de la chimiothérapie à l’association hormonothérapie + anti-CDK. Elle conforte la recommandation générale de privilégier un traitement par hormonothérapie en première intention par rapport à la chimiothérapie en l’absence de crise viscérale dans les cancers du sein RH+, HER2–, métastatiques. 14,4 (IC95 : 12,1-17,0) 20,1 (IC95 : 14,2-21,8) Patients (n) 92 85 74 59 49 38 28 16 10 5 2 83 73 61 52 40 20 14 6 4 2 1 Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Park HY, abstr. 1007, actualisé

Cancers du sein Métastatique RH+ 22 Étude FAKTION (1) Phase II randomisée de fulvestrant + capivasertib ou placebo Schéma d’étude Phase Ib Schéma 3 + 3 - fulvestrant 500 mg/4 sem. + dose de charge (DC) C1J15 : capivasertib dose de départ 400 mg x 2/4 j/sem. (n = 9) le SRC a recommandé de ne pas augmenter la dose à 480 mg x 2/j 4 jours on/3 jours off Phase II Éligibilité - Femmes ménopausées - RO+/HER2– métastatique ou localement avancé - Progression sous IA à la phase avancée ou rechute sous IA adjuvant - Maximum 1 ligne de chimiothérapie pour métastase - Maximum 3 lignes d’hormonothérapie pour métastase - Maladie mesurable ou non mesurable - Diabète de type 2 contrôlé autorisé Exclusion - Exposition au fulvestrant ou traitement par inhibiteur de PI3K/AKT/mTOR Fulvestrant 500 mg/4 sem. + DC Capivasertib 400 mg × 2 4 jours on/ 3 jours off depuis C1J15 (n = 69) R L’étude britannique de phase II randomisée FAKTION a exploré l’effet du capivasertib, un inhibiteur sélectif d’AKT, combiné au fulvestrant chez 140 patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein RH+ métastatique ayant progressé sous inhibiteur de l’aromatase. Les patientes pouvaient avoir reçu jusqu’à 3 lignes d’hormonothérapie et 1 ligne de chimiothérapie et étaient incluses quel que soit leur statut mutationnel PI3KCA ou l’expression de PTEN. Fulvestrant 500 mg/4 sem. + DC Placebo × 2, 4 jours on/3 jours off depuis C1J15 (n = 71) 1:1 (n = 140) Objectif primaire : SSP évaluée par l’investigateur en intention de traiter (ITT) Objectifs secondaires : - Sécurité et toxicité - Taux de réponse objective (RO), taux de bénéfice clinique (BC) et survie globale (SG) en intention de traiter (ITT) - SSP/RO/BC dans les tumeurs avec la voie PI3K/AKT/PTEN activée ou non Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Jones RH et al., abstr. 1005, actualisé

Cancers du sein Métastatique RH+ 23 Étude FAKTION (2) Survie sans progression, population en ITT Fulvestrant + placebo (n = 71) Fulvestrant + capivasertib (n = 69) HR non ajusté = 0,58 ; IC95 : 0,39-0,84 ; p = 0,004 HR ajusté = 0,58 ; IC95 : 0,40-0,85 ; p = 0,005 10,3 mois (IC95 : 5,0-13,2) • Evts : 49 versus 63 4,8 mois (IC95 : 3,1-7,7) La médiane de survie sans progression passe de 4,8 mois dans le bras contrôle fulvestrant + placebo à 10,3 mois dans le bras fulvestrant + capivasertib (HR = 0,58 ; IC95 : 0,40-0,85 ; p = 0,005) et le taux de réponse objective de 12 à 41 % (p = 0,005). La survie globale passe de 20 à 26 mois (HR = 0,59 ; IC95 : 0,34-1,05 ; p = 0,071). Une altération de la voie PI3KCA, AKT, PTEN, dont l’exploration biologique était limitée dans l’étude, n’était pas prédictive de bénéfice du capivasertib. La tolérance est en revanche médiocre, avec 39 % de réduction de dose pour toxicité. On observe 81 % de diarrhée, dont 14 % de grade 3-4, 51 % de rash, dont 20 % grade 3-4, et 42 % d’hyperglycémie, dont 4 % de grade 3-4. Deux décès toxiques sont survenus dans le bras expérimental, 1 par infection pulmonaire atypique et 1 par hémorragie. En conclusion, cette étude est en faveur d’un intérêt clinique du capivasertib justifiant une confirmation par un essai de phase III, malgré la toxicité (essentiellement rash et diarrhée) nécessitant des réductions de doses dans 1/3 des cas. Il faut cependant noter qu’aucune de ces patientes n’avait reçu d’inhibiteurs de CDK, ce qui ne correspond plus à la population de patientes qui pourraient être concernées par ce traitement. Patients (n) 71 19 4 1 0 69 28 8 2 0 Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Jones RH et al., abstr. 1005, actualisé

Cancers du sein Métastatique 24 Étude SOPHIA (1) Margétuximab : fragment Fc modifié pour activer la réponse immune Trastuzumab Margétuximab 1,2 Fab - Se lie à HER2 avec une forte spécificité - Interrompt le signal qui conduit à la prolifération et à la survie cellulaires Fab - Spécificité et affinité identiques - Interruption du signal identique Fc - Domaines effecteurs immuns de l’immunoglobuline G1 (IgG1) de type sauvage - Se lie et active les cellules immunitaires Fc modifié - ↑ Affinité pour FcyRIIIA (CD16A) activateur - ↓ Affinité pour FcyRIIB (CD32B) inhibiteur Un nouvel anticorps anti-HER2, le margétuximab, possède la même action antiproliférative sur les cellules HER2 surexprimées que le trastuzumab, mais l’affinité de la fraction Fc pour ses récepteurs a été potentialisée afin d’améliorer la stimulation du système immunitaire. Margétuximab se lie aux Fcyr variants Type de récepteur Récepteur Variant allélique Fixation FC relative Taux de changement d’affinité Activant CD16A 158F Diminuée 6,6x ↑ 158V Augmentée 4,7x ↑ CD32A 131R 6,1x ↓ 131H ⟷ Inhibant CD32B 232/T Équivalente 8,4x ↓ Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Rugo HS al., abstr. 1000, actualisé

Cancers du sein Métastatique 25 Étude SOPHIA (2) Schéma de l’étude CP-MGAH22-04 (SOPHIA) Cancer du sein avancé HER2+ 2 traitements anti-HER2 antérieurs, incluant du pertuzumab 1 à 3 lignes de traitement à la phase métastatique Métastases cérébrales acceptées si traitées et stables Chimiothérapie au choix de l’investigateur (capécitabine, éribuline, gemcitabine, ou vinorelbine) Bras 1 Margétuximab (15 mg/kg/3 sem.) + chimiothérapie cycles de 3 sem. R Bras 2 Trastuzumab (8 mg/kg dose de charge → 6 mg/kg/3 sem.) + chimiothérapie cycles de 3 sem. 1:1 (n = 536) Objectifs primaires séquentiels - SSP (en centralisé ; n = 257 ; HR = 0,67 ; α = 0,05 ; puissance = 90 %) - SG (n = 385 ; HR = 0,75 ; α = 0,05 ; puissance = 80 %) Objectifs secondaires - SSP (évaluée par l’investigateur) - Taux de réponse objective (centralisé) Objectifs tertiaires/exploratoires - Taux de bénéfice clinique (BC), durée de réponse (DdR) - Profil de tolérance, anticorps antimédicaments - Effet de CD16A, CD32A, et CD32B sur l’efficacité du margétuximab L’étude SOPHIA est un essai de phase III mené chez des patientes prétraitées par 1 à 3 lignes de traitement, avec notamment du trastuzumab et du pertuzumab et dans plus de 90 % des cas, du T-DM1. Ces patientes (n = 536) étaient randomisées pour recevoir, en plus de la chimiothérapie, soit du margétuximab (15 mg/kg toutes les 3 semaines), soit du trastuzumab (dose standard). L’objectif principal de cette étude était double : la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG). Stratification : - Choix de chimiothérapie - Traitements antérieurs (≤ 2 versus > 2) - Sites métastatiques (≤ 2 versus > 2) Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Rugo HS al., abstr. 1000, actualisé

Cancers du sein Métastatique 26 Étude SOPHIA (3) Analyse de la SSP sur la population en ITT Margétuximab + chimiothérapie (n = 266) Trastuzumab + chimiothérapie (n = 270) 24 % de réduction du risque de progression Analyse centralisée en aveugle (objectif primaire) 30 % de réduction du risque de progression Évaluation par l’investigateur (objectif secondaire) HR = 0,76 ; IC95 : 0,59-0,98 ; p = 0,033 HR = 0,70 ; IC95 : 0,56-0,87 ; p = 0,001 5,8 mois (IC95 : 5,52-6,97) 5,6 mois (IC95 : 5,06-6,67) 4,9 mois (IC95 : 4,17-5,59) • Evts : 130 versus 135 4,2 mois (IC95 : 3,98-5,39) • Evts : 160 versus 177 L’analyse en intention de traiter montre une amélioration de la SSP, statistiquement significative (HR = 0,76 ; IC95 : 0,59-0,98 ; p = 0,033), avec une toute petite augmentation de la médiane de SSP pour les patientes traitées par margétuximab (5,8 versus 4,9 mois sous trastuzumab). Certaines patientes avec un génotype particulier du fragment Fc (allèle 158F de CD16A) semblent particulièrement bénéficier du margétuximab. En termes de réponse objective, il a été noté un peu plus de réponses chez les patientes sous margétuximab (non significatif). Il n’y a pas, pour l’instant, de différence de SG entre les 2 groupes de traitement. Au total, le margétuximab est donc possiblement un nouveau traitement pour les tumeurs avec surexpression de HER2, probablement en 3e ligne. Patients (n) 266 94 21 6 2 0 270 72 13 2 1 1 Patients (n) 266 112 33 8 2 0 270 87 25 4 1 0 Analyse de la SSP après la dernière randomisation le 10 octobre 2018 et la survenue de 265 événements Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Rugo HS al., abstr. 1000, actualisé

Cancers du sein Métastatique 27 Étude NALA (1) Étude de phase III randomisée internationale Schéma d’étude Suivi Critères d’inclusion Cancer du sein métastatique (CSM) Maladie HER2+ confirmée en relecture centralisée ≥ 2 lignes de traitement ciblant HER2 pour CSM Métastases cérébrales non symptomatiques et stables autorisées Nératinib 240 mg/j + capécitabine 1 500 mg/m2 14/21 j lopéramide (cycle 1) Progression R Pas d’hormonothérapie autorisée Lapatinib 1 250 mg/j + capécitabine 2 000 mg/m2 14/21 j 1:1 (n = 621) Progression L’étude NALA est un essai de phase III évaluant le nératinib (inhibiteur irréversible de tyrosine kinase anti-HER2) comparativement au lapatinib (inhibiteur réversible). Après 2 lignes de traitement, comprenant généralement le pertuzumab et le T-DM1 (mais 40 % des patientes n’ont cependant reçu que du trastuzumab), les patientes étaient randomisées entre un traitement associant capécitabine (750 mg/m² × 2/j) et nératinib (240 mg tous les jours) contre capécitabine (1 000 mg/m² × 2/j) et lapatinib (1 250 mg tous les jours). Un traitement par lopéramide était proposé. Il s’agit d’une étude en ouvert, dont l’objectif principal était double : la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) ; 621 patientes ont été incluses. Variables de stratification - Nombre de traitements anti-HER2 pour CSM - Localisations tumorales - Statut HR - Localisation géographique Objectifs - Coprimaire : SSP (confirmée en centralisé) et SG - Secondaires : SSP (locale), RO, DOR, taux BC, intervention pour métastases du SNC, tolérance Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Saura C al., abstr. 1002, actualisé

Cancers du sein Métastatique 28 Étude NALA (2) SSP confirmée en centralisé (objectif primaire conjoint) Nératinib + capécitabine Lapatinib + capécitabine HR = 0,76 ; IC95 : 0,63-0,93 ; p = 0,0059 47 % 38 % 29 % 15 % 16 % 7 % En termes de SSP, il existe un bénéfice net : HR = 0,76 ; IC95 : 0,63-0,93 ; p = 0,0059). Le taux de survie à 12 mois était de 29 % dans le bras nératinib et de 15 % dans le bras lapatinib. En termes de réponse, il y avait également un bénéfice : 33 % dans le bras nératinib et 27 % dans le bras lapatinib. En termes de SG, les données ne sont pas encore matures (HR = 0,88 ; IC95 : 0,72-1,07 ; p = 0,2). De façon plus pertinente cliniquement, le temps entre l’inclusion et une intervention sur un événement cérébral était allongé dans le bras nératinib. Le nératinib semble donc un traitement intéressant, qui nécessite une prescription associée de lopéramide (2,3 % d’arrêt de traitement pour diarrhée), et dont le profil de toxicité est similaire à celui du lapatinib. Patients (n) 307 183 113 69 54 35 20 13 9 7 3 2 2 314 183 82 39 24 9 8 3 2 2 2 2 1 Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Saura C al., abstr. 1002, actualisé

Cancers du sein Métastatique triple-négatif 29 Essai IMpassion130 (1) Méthodologie Femmes atteintes de cancer du sein M+/localement avancé triple-négatif Pas de chimiothérapie antérieure Atézolizumab 840 mg/2 sem. + nab-paclitaxel 100 mg/m2 3 sem./4 Placebo/2 sem. Traitement jusqu’à progression ou toxicité intolérable R 1:1 (n = 902) Facteurs de stratification Présence de métastases hépatiques (oui/non) Traitement antérieur par taxane (oui/non) Statut tumoral PD-L1 (IC 0 versus IC 1/2/3) Cocritères d’évaluation principaux SSP (RECIST 1.1, ITT et sous-groupe PD-L1) SG (ITT et sous-groupe PD-L1) Critères secondaires ORR Durée de réponse Temps jusqu’à détérioration du Global Health status/Health-Related Quality of Life L’essai de phase III IMpassion 130, publié en 2018, avait montré un bénéfice en survie sans progression de l’adjonction de l’atézolizumab, anticorps anti-PD-L1, à une chimiothérapie par nab-paclitaxel en première ligne métastatique dans le cancer du sein triple-négatif (1). 1. Schmid P et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2018;379(22):2108-21.   Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Schmid P et al., abstr. 1003, actualisé

Cancers du sein Métastatique triple-négatif 30 Essai IMpassion130 (2) Première analyse intermédiaire SSP en ITT et dans le sous-groupe PD-L1 1 % de IC+ Population en ITT Sous-groupe PD-L1 IC+ HR = 0,80 ; IC95 : 0,69-0,92 ; p = 0,002 HR = 0,62 ; IC95 : 0,49-0,78 ; p < 0,001 7,2 mois (5,6-7,5) 7,5 mois (6,7-9,2) A + nb-P (n = 451) PBO + nb-P (n = 451) A + nb-P (n = 185) PBO + nb-P (n = 184) 5,5 mois (5,3-5,6) 5,0 mois (3,8-5,6) Ce bénéfice était plus marqué en analysant uniquement la population de patientes dont la tumeur exprimait PD-L1 dans au moins 1 % des cellules immunitaires infiltrant la tumeur. Dans ce sous-groupe de 41 % des patientes, la survie sans progression médiane passait de 5,0 à 7,5 mois (HR = 0,62 ; IC95 : 0,49-0,78 ; p < 0,001) avec l’adjonction d’atézolizumab. Le bénéfice en SSP est lié aux patients PD-L1 IC+ car aucun effet thérapeutique n’est observé chez les patients PD-L1 IC– Se basant sur ces données, la FDA a approuvé de manière accélérée mais conditionnelle l’association atézolizumab + nab-paclitaxel. L’association est recommandée par le NCCN et l’AGO chez les patientes métastatiques atteintes d’un cancer du sein triple-négatif PD-L1 IC+ Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Schmid P et al., abstr. 1003, actualisé

Cancers du sein Métastatique triple-négatif 31 Essai IMpassion130 (3) SG dans la population en ITT (2e analyse intermédiaire) SG à 24 mois (IC95) 100 Atézolizumab + nab-paclitaxel (n = 451) 42 % (37-47) Placebo + nab-paclitaxel (n = 451) 39 % (34-44) 80 HR = 0,86 ; IC95 : 0,72-1,02 ; p = 0,0777 60 Probabilité de survie (%) 40 La deuxième analyse en survie globale avec un suivi médian de 18 mois et 59 % des décès a été présentée au cours de cet ASCO®. La différence en survie globale (18,7 contre 21 mois de médiane) n’était pas significative sur la population globale (HR = 0,86 ; IC95 : 0,72-1,02 ; p = 0,077). 20 18,7 21,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 Mois Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Schmid P et al., abstr. 1003, actualisé

Cancers du sein Métastatique triple-négatif 32 Essai IMpassion130 (4) SG dans le sous-groupe PD-L1 Atézolizumab + nab-paclitaxel (n = 185) Placebo + nab-paclitaxel (n = 184) 1re analyse intermédiaire de SG (60 % des événements requis) 2e analyse intermédiaire de SG (80 % des événements requis) 100 100 80 80 60 60 Probabilité de survie (%) Probabilité de survie (%) Alors que le plan statistique de l’étude ne prévoyait pas d’analyse en cas de test négatif sur la population globale, les auteurs ont cependant montré sur le groupe PD-L1+ une augmentation de 7 mois de la médiane de survie globale (18 versus 25 mois ; HR = 0,71 ; IC95 : 0,54-0,93). Cette différence était de 10 mois sur la première analyse. Il n’y avait aucune différence en revanche entre les 2 bras de traitement dans la population PD-L1–. Les données de tolérance, globalement favorables, ne variaient pas avec plus de recul. Les données déjà publiées, significatives en survie sans progression et comprenant ces données en survie globale sur une population sélectionnée, ont été jugées suffisantes par la FDA pour donner une approbation conditionnelle en mars 2019 de l’atézolizumab chez les patientes traitées par nab-paclitaxel pour un cancer du sein triple-négatif métastatique dont la tumeur exprime au moins 1 % de PD-L1 déterminé avec l’anticorps SP142. Une troisième et dernière analyse de la survie globale est prévue. On attend surtout la confirmation de ces résultats dans 2 autres essais (IMpassion131 avec du paclitaxel et IMpassion132 avec capécitabine ou carboplatine + gemcitabine en cas de rechute moins de 1 an après le traitement adjuvant). 40 HR = 0,62 p = 0,0035 40 HR = 0,71 p = 0,0133 20 20 15,5 25 18 25 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 Mois Mois Congrès américain d’oncologie clinique 2019 - D’après Schmid P et al., abstr. 1003, actualisé