QUOI DE 9 DANS LE TRAITEMENT DE L’ASTHME? Dr Rafic BARAKE CH de Rambouillet Service de Cardio-Pneumologie Congrès NGM 15- 16 juin 2019

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GINA 2018 : quoi de neuf ? Evaluation de l’asthme – facteurs de risque : Exacerbations : Une plus grande réversibilité initiale aux bronchodilateurs : facteur de risque indépendant d’exacerbations chez l’adulte et chez l’enfant Développement d’ une obstruction persistante des voies aériennes : Prématurité, petit poids de naissance 1. Ulrik CS, Frederiksen J. Mortality and markers of risk of asthma death among 1,075 outpatients with asthma. Chest 1995;108:10-5. 2. Pongracic JA, Krouse RZ, Babineau DC, Zoratti EM, Cohen RT, Wood RA, Khurana Hershey GK, et al. Distinguishing characteristics of difficult-to-control asthma in inner-city children and adolescents. J Allergy Clin Immunol 2016;138:1030-41. 3. den Dekker HT, Sonnenschein-van der Voort AMM, de Jongste JC, Anessi-Maesano I, Arshad SH, Barros H, Beardsmore CS, et al. Early growth characteristics and the risk of reduced lung function and asthma: A meta-analysis of 25,000 children. J Allergy Clin Immunol. 2016;137:1026-35 Ulrik CS, Frederiksen J. Chest 1995;108:10-5., Pongracic JA JACI 2016;138:1030-41. Den Dekker HT JACI 2016;137:1026-35 What’s new in GINA 2018?

Traitement : Stades – modifications en 2018 Step 1 Pourquoi considérer une CSI dans un asthme léger (plutôt qu’un SABA) ? : objectif : réduire le risque d’excerbations sévères Pauwels, Lancet 2003; O’Byrne AJRCCM 2001; Reddel Lancet 2017 Steps 3-4 Etudes de tolérance (FDA), concernant les LABA : associer un LABA à un CSI (association fixe) réduit le risque d’exacerbation, améliore les symptômes et l’EFR, comparé à la prise d’un CSI seul à la même dose, avec une réduction (faible) du recours au SABA Stempel NEJM 2016, Peters NEJM 2016 Step 5 : management de l’asthme sévère : Benralizumab (anti IL-5R), nouvelle option thérapeutique dans l’asthme sévère à éosinophiles chez patients agés ≥12 ans. 1. Reddel HK, Busse WW, Pedersen S, Tan WC, Chen YZ, Jorup C, Lythgoe D, et al. Should recommendations about starting inhaled corticosteroid treatment for mild asthma be based on symptom frequency: a post-hoc efficacy analysis of the START study. Lancet 2017;389:157-66. 2. Peters SP, Bleecker ER, Canonica GW, Park YB, Ramirez R, Hollis S, Fjallbrant H, et al. Serious asthma events with budesonide plus formoterol vs. budesonide alone. N Engl J Med 2016;375:850-60. 3. Stempel DA, Raphiou IH, Kral KM, Yeakey AM, Emmett AH, Prazma CM, Buaron KS, et al. Serious asthma events with fluticasone plus salmeterol versus fluticasone alone. N Engl J Med 2016;374:1822-30. Les recommandations GINA se basent sur le RCP US du benralizumab qui diffère du RCP français au niveau de l’indication. En France, le benralizumab est indiqué chez l’adulte en traitement de fond additionnel de l’asthme sévère à éosinophiles non contrôlé malgré une corticothérapie inhalée à forte dose associée à des β‑agonistes de longue durée d’action. Se référer également à l’ACT du benralizumab avant de le prescrire  What’s new in GINA 2018?

Algorithme GINA Controller (tt de fond) Reliever (tt de secours) Reference(s): 1. Global Initiative for Asthma. Pocket guide for asthma management and prevention 2019. GINA website. https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/04/GINA-2019-main-Pocket-Guide-wms.pdf. Accessed April 20, 2019. Controller (tt de fond) Reliever (tt de secours)

L’association ICS-formoterol est le traitement de secours recommandé pour tous les stades GINA 2018 2019

Les SABA seuls ne sont plus recommandés en step 1 2018 2019

GINA 2 : Faibles doses journalières de CSI ou CSI-formotérol à la demande 2018 2019

GINA 4-5 : Modification de la définition 2018 2019

GINA 2019 : Les changements majeurs Stade 1 - GINA ne recommande plus les B2-CDA comme traitement de secours seul - Faible dose CSI-formotérol placé dans la stratégie thérapeutique comme traitement de secours/de fond de 1er choix Stade 2 Faible dose CSI-formotérol recommandé comme ttt de fond et de secours de 1er choix. Dose faible journalière de CSI est recommandé en ttt de fond Stades 1-5 - Faible dose CSI-formotérol est recommandé comme ttt de secours de 1er choix à tous les stades de sévérité, ce qui replace B2CDA dans “autres ttt de secours”. Ce changement place l’association CSI-formotérol commme ttt de fond et de secours de 1er choix pour tout les patients dans les stades 3-5 Stade 5 Fortes Doses de CSI-B2LDA recommandées avec au préalable une évaluation du phénotype chez un spécialiste. Nouvelles règles d’utilisation de faibles doses de CSO comme ttt au stade 5 et un “warning” de prise en compte des effets indésirables Reference(s): 1. Global Initiative for Asthma. Pocket guide for asthma management and prevention 2019. GINA website. https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/04/GINA-2019-main-Pocket-Guide-wms.pdf. Accessed April 20, 2019. Global Initiative for Asthma. Pocket guide 2019. https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/04/GINA-2019-main-Pocket-Guide-wms.pdf. AstraZeneca does not under any circumstances promote its products off-label. Any product claims will be supported by the final label and clinical data and will be dependent on, and subject to, Global and Local promotional guidance and regulatory practices & policies. All pre-launch activities will be conducted pursuant to AZ policy and applicable law.

Différents traitements biologiques ayant une AMM aujourd’hui Anti-IgE Anti-IL-5 Anti-IL-5R Brusselle. Nat Med 2013

Différents traitements biologiques ayant une AMM aujourd’hui Mécanisme d’action Disponibilité en Europe Omalizumab Anti-IgE 2005 Mepolizumab Anti-IL-5 2015 Reslizumab 2016 Benralizumab Anti-IL-5R 2018 Dupilumab Anti-IL-4R A venir

Effet du blocage de l’IL-5 par les anti-IL5 (mépolizumab, reslizumab) Tan L et al. J Asthma Allergy 2016; 9: 71-81

Effet du blocage de l’IL-5R par benralizumab Apoptose ADCC: antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity 1. Kolbeck et al. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 1344-53 2. Tan et al. J Asthma Allergy 2016; 9: 71-81 3. Grossman et al. Blood 2004; 104(9): 2840-8 4. Molfino et al. Clin Exp Allergy 2011; 42: 712-37

Effet des anti-IL-5 et anti-IL5R sur la déplétion en éosinophiles sanguins Études d’enregistrement de phase III3 – Nucala MENSA SIRIUS Placebo1 Placebo1 Nucala 100 mg SC1 Nucala 75 mg IV1 Nucala 100 mg SC1 Études d’enregistrement de phase III – Fasenra SIROCCO CALIMA ZONDA Déplétion des éosinophiles sanguins dès la 4e semaine avec FASENRA® et maintenue à 48 semaines Placebo Placebo Placebo Fasenra Q8W2 Fasenra Q8W2 Fasenra Q8W2 Fasenra Q4W2 1 Dose administrée toutes les 4 semaines, 2 Dose de 30 mg, 3 Étude DREAM exclue

Effet du benralizumab sur les exacerbations (critère secondairede ZONDA) RR 0.30 (95% CI, 0.17 to 0.53); P<0.001 - 70% Nair, et al. N Engl J Med 2017

Effet du benralizumab sur le sevrage en OCS (critère principal de ZONDA) - 25% - 75% * Nair, et al. N Engl J Med 2017

Effet du benralizumab sur la fonction respiratoire (VEMS) SIROCCO CALIMA Figure SIROCCO: Change from baseline in prebronchodilator forced expiratory volume in 1 s according to baseline blood eosinophil concentrations Data for patients with baseline blood eosinophils (A) ≥300 cells per μL and (B) <300 cells per μL in the full analysis set are shown. Q4W=every 4 weeks. Q8W=every 8 weeks (fi rst three doses Q4W). *p<0·05 for benralizumab 30 mg Q4W vs placebo. †p<0·05 for benralizumab 30 mg Q8W vs placebo. Figure 3: Change from baseline in pre-bronchodilator FEV1 for patients receiving high-dosage ICS plus LABA with baseline blood eosinophils (A) 300 cells per μL or greater and (B) less than 300 cells per μL (full analysis set) FEV1=forced expiratory volume in 1 s. ICS=inhaled corticosteroids. LABA=long-acting β2-agonist. Q4W=once every 4 weeks. Q8W=once every 8 weeks (fi rst three doses Q4W). *p<0・05 for benralizumab Q4W versus placebo treatment comparison. †p<0・05 for benralizumab Q8W versus placebo treatment comparison. Bleecker, et al. Lancet 2016 Fitzgerald, et al. Lancet 2016

BORA : Tolérance à long terme du benralizumab Busse et al. Lancet Resp Med 2019

Conclusion L’asthme sévère à éosinophiles représente environ 50% des asthmes sévères L’asthme sévère est responsable d’un fardeau important L’IL-5 joue un rôle clé dans la différenciation, la maturation et le recrutement des éosinophiles mais ce n’est pas le seul médiateur En recrutant les cellules NK, Benralizumab est le 1er traitement biologique ayant une action directe sur les éosinophiles en induisant leur apoptose L’anti-IL-5R diminue fortement les exacerbations et la corticothérapie orale des patients asthmatiques sévères à éosinophiles