Prophylaxie antifongique en hématologie en 2015 S Alfandari 17/2/15

La prophylaxie Traiter des patients qui n’ont pas d’IFI en espérant qu’ils n’en feront pas Utilité très difficile à démontrer si faible fréquence de l’évènement Intérêt de cibler des sous populations de patients Cornely CMI 2012

Pourquoi une prophylaxie antifongique en hématologie ? L’aspergillose invasive est fréquente Incidence 0,27/1000 admissions (0,07 -0,9 selon hôpitaux) France Greffe 8,1% pour allogreffe 0,8% pour autogreffe LAM ~8% Lille entre 5 et 8% pour LAM/greffe Le candida pose moins de problèmes MdS : 5 candidémies en 2014 Lortholary CMI 2011 Cornet JHI 2002 Pagano Haematologica 2006

Pourquoi une prophylaxie antifongique en hématologie ? Aspergillose prouvée ou probable: survie à 12 semaines Comprend aussi les possibles Herbrecht NEJM02/ICAAC12, Marr ESCMID12, Cornely CID07/Mycoses11, Viscoli JAC09, Herbrecht BMT10, Maertens ECCMID14

Pourquoi une prophylaxie antifongique en hématologie ? L’API est un tournant évolutif (au moins en allogreffe) Saint-Louis: 87 API de 1997 à 2008 18% de survie à 36 mois Quel que soit le traitement employé Quelle que soit la réponse initiale au traitement Salmeron Haematologica 2012

Les patients à risque LAM : induction/consolidation intensive Neutropénie: durée et profondeur Allogreffe avant prise de greffe et GVH Maladie hématologique évolutive à la greffe Age avancé Sang placentaire/haplo-identiques/ T-déplétées ou CD 34 sélectionnées Prise de greffe retardée, pneumonies à P. aeruginosa, infections à virus respiratoires Allogreffe et GVH GVHD aiguës grades 3 et 4 ou corticorésistantes GVHD chroniques extensives corticorésistante/dépendantes Les neutropénies secondaires ou lymphopénies prolongées Les infections à virus respiratoires ou à CMV

L’environnement protégé ne résout pas tout Colonisation préalable Alternance séjours domicile/secteur protégé/secteur non protégé

Prophylaxie primaire: essais randomisés posaconazole Induction de LAM et SMD: posaco vs fluco/itra (n=602) API: 1% vs 7% p=10-4 DC J92: 16% vs 22% p=0,048 Allogreffe et GVH: posaco vs fluco (n=600) API: 2,3% vs 7% p=0,006 DC J113: 25% vs 28% NS Cornely, NEJM 2007 Ullmann, NEJM 2007

Prophylaxie primaire: essais randomisés voriconazole Prophylaxie primaire: essai IMPROVIT Randomisé vs itraconazole / 503 patients allogreffés 100 à 180 j de TT + 28 semaines suivi Succès = survie J180 ET pas d’IFI (P/P) ET pas d’arret TT 14j Succès vori = 48,7% vs 33,2% itra (p<0.0002) Survie J180: 81,9 vs 80,9% (J365: 73,5 vs 67%, NS) Prophylaxie primaire Randomisé vs fluconazole / 600 allogreffés 100 à 180 j de TT – 12 mois de suivi Succès = survie J180 ET pas d’IFI (P/P/P) Succès vori = 78% vs 75% fluco (NS) Survie J180: 81,2 vs 80% (NS) Incidence IFI J180: 7,3 vs 11,2% (NS) Vori meilleure réponse chez greffés pour LAM: succès 1 an: 78 vs 61% (p=0.04) LAM/SMD: vori vs itra (n=123) IFI: 0% vs 4% NS Marks BJH 2011 Wingard Blood 2010 Mattiuzzi, SCC 2011

Prophylaxie primaire: essais randomisés candines et itraconazole LA Caspo vs autres prophylaxies (n=175) IFI: 7,5 vs 3,7 NS Allo/autogreffe: mica vs fluco (n=882) API: 0,2% vs 1,5% NS LAM/SMD: caspo vs itra iv (n=192) API: 1,9% vs 1,5% NS Hémopathies: itra vs fluco (n=494) API: 0,8 vs 1,2% NS Cattaneo, JAC 2011 Van Burik, CID 2004 Mattiuzzi, AAC 2006 Glasmacher, JAC 2006

Prophylaxie secondaire Voriconazole Essai VOSIFI Etude non randomisée / 45 pts Patients allogreffés en RC d’une IFI (prouvée/probable) Débuté au conditionnement et pour 100-150j 24% DC/12 mois (1 sur IFI) 3 IFI Taux d’IFI à 6,7 % en mITT (pour taux attendu >30%) Caspo (n= 28) ou Itra (n=47) Récurrences: 31,1 vs 31,9% Cordonnier, Haematologica 2010 Vehreschild, IJAA 2009

Alors quelle prophylaxie ? Il y a plein de recommandations (ECIL, IDSA, ESCMID, groupes nationaux) Pas toujours d’accord entre elles Pas toujours cohérentes Mais révisées +/- régulièrement

Prophylaxie antifongique: AMM Avant Posaconazole: Chez patients traités pour une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) [TT induction et de consolidation] et chez patients receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur à haute-dose pour GVH Fluconazole: Prévention des infections à Candida sensibles chez l'adulte exposé à une neutropénie sévère et prolongée lors du traitement d'induction et de consolidation des leucémies aiguës et subissant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques Micafungine: Chez allogreffés et chez patients à risque de neutropénie prolongée Après Idem posa/fluco/mica Voriconazole: chez alloG à haut risque

Prophylaxie antifongique: ECIL 2013 Inductions de LAM et SMD jusqu’à sortie d’aplasie: Posaconazole : 200 mg/8h sol (cp 300 mg/j): AI si haute incidence IFI Itra: 2,5 mg/kg/12h BI si haute incidence IFI Fluco BI si faible incidence IFI et stratégie préemptive Vori BII si haute incidence IFI Aérosols ambisome + fluconazole oral: BI (polyenes iv – candines no data) Allogreffe de moelle : Du conditionnement à la prise de greffe Fluconazole : 400 mg/j : AI (sauf risque élevé moisissures: AIII contre) Itraconazole 200 mg x2: BI Voriconazole 200 mg x2 oral: BI Mica BI (sauf risque élevé moisissures: CI) Aérosols ambisome + fluco oral: CIII (sauf risque élevé moisissures: BII) Posa BII – Ambisome CII Si GVH Posaconazole : 200 mg/8h sol (cp 300 mg/j): AI Voriconazole 200 mg x2: BI (mica/ambisome CII) Slides kobe.com/ecil Prophylaxie non recommandée Myélome SMD sans chimio intensive LMC LAL LNH LLC (à discuter si neutropénie > 6 mois, maladie évoluée réfractaire)

Révision 2015 des protocoles Lillois en discussion Inductions de LAM et SMD jusqu’à sortie d’aplasie: 1er choix: Posaconazole (comprimés à partir de mars, avec dosages) 2ème choix: Voriconazole PO/IV si intolérance ou taux sérique insuffisant de posaconazole 3ème choix: Micafungine si intolérance/taux insuffisants azolés Aérosols Ambisome + fluconazole PO/IV: jamais essayé Allogreffe de moelle : Du conditionnement à la prise de greffe Si faible risque: Fluconazole Si haut risque (greffe LA pas en RC, prophylaxie 2nd, sang cordon, GVH aigue, gros mismatch, haplo): Voriconazole 2ème choix: micafungine Après prise de greffe Si GVH grade >= II, corticodépendance Pas de GVH dig: Posaconazole (comprimés à partir de mars, avec dosages) GVH dig ou intolérance ou taux sérique insuffisant de posaconazole: Voriconazole PO/IV 2ème choix: Micafungine si intolérance/taux insuffisants azolés Autres patients d’oncohématologie (autogreffe médullaire, lymphome, LLC, LMC) Pas de prophylaxie antifongique

Quelle durée de prophylaxie ? Primaire: LAM: strictement encadrant les périodes de neutropénie Allogreffe: Si le facteur de risque principal est la neutropénie Arrêt quand PNN stable > 0,5 G/L (3 jours) Si le facteur de risque principal est la GVHD Poursuite de la prophylaxie tant que la GVHD n’est pas contrôlée et que la corticothérapie est prescrite à une dose ≥ 0.5 mg/kg. La durée peut excéder plusieurs mois Possibles problèmes de toxicité (attention à la toxicité cutanée du voriconazole), d’émergence de résistances, voire de coût Secondaire LAM: si LA bon pronostic jusqu’à fin des cycles Si greffe: longtemps……