VASTEN ( Pravastatine ) DOROTHEE HARROIS VALERIE GLORIAN EMILE COUCKE MAI 2003

LA PATHOLOGIE : L’ATHEROSCLEROSE DEFINITION ASSOCIATION VARIABLE DE REMANIEMENTS DE LA COUCHE INTERNE DES ARTERES DE GROS ET MOYEN CALIBRE. PLAQUE D’ATHEROME FORMEE PAR ACCUMULATION LOCALE DE LIPIDES, DE GLUCIDES COMPLEXES, DE PRODUITS SANGUINS ET DE DEPOTS CALCAIRES DANS LA PAROI ARTERIELLE. PROVOQUE DES ACCIDENTS VASCULAIRES CEREBRAUX ET DES CARDIOPATHIES ISCHEMIQUES ( 10^7 MORTS PAR AN DANS LE MONDE ).

LA PATHOLOGIE :L’ATHEROSCLEROSE FACTEURS INTERVENANTS LES LDL ( APRES MODIFICATION CHIMIQUE ). L’AMPLIFICATION DES PHENOMENES INFLAMMATOIRES. L’HYPERTENSION ARTERIELLE. LE MODE DE VIE ( ALIMENTATION, TABAC…) LES ANTECEDENTS FAMILIAUX. LES DYSLIPIDEMIES = FACTEUR DE RISQUE MAJEUR D’ATHEROSCLEROSE

LA PATHOLOGIE:L’ATHEROSCLEROSE PHYSIOLOGIE DES LIPOPROTEINES LES LIPIDES SONT INSOLUBLES DANS LES MILIEUX AQUEUX . TRANSPORTES DANS LE SANG SOUS FORME DE LIPOPROTEINES. LES LDL ( LOW DENSITY LIPOPROTEIN ) APPORTENT LE CHOLESTEROL AUX CELLULES. LES HDL ( HIGH DENSITY LIPOPROTEIN ) RAMENENT VERS LE FOIE LE CHOLESTEROL DES TISSUS PERIPHERIQUES.

LA PATHOLOGIE:L’ATHEROSCLEROSE PHYSIOPATHOLOGIE ELEVATION PERMANENTE OU TRANSITOIRE DU TAUX DE LDL PLASMATIQUE. LES LDL EN EXCES PEUVENT ETRE MODIFIES CHIMIQUEMENT (OXYDATION). LES LDL OXYDES SONT CAPTES RAPIDEMENT ET DE MANIERE NON SATURABLE PAR LES RECEPTEURS SCAVENGERS. LES MACROPHAGES DE LA PAROI ARTERIELLE CONTIENNENT CES RECEPTEURS ET SE CHARGENT EN LDL MODIFIES. CELA DONNE DES CELLULES SPUMEUSES QUI SONT A L’ORIGINE DE LA PLAQUE D’ATHEROME.

LA PATHOLOGIE:L’ATHEROSCLEROSE LES DYSLIPIDEMIES ORIGINE PRIMAIRE ( MONO OU POLYGENIQUE ) OU SECONDAIRE. PATHOLOGIES GRAVES ET FREQUENTES. CLASSEES SELON LES TAUX SANGUINS DE CHOLESTEROL ET DE TRIGLYCERIDES. FACTEUR DE RISQUE PRINCIPAL SUR LE PLAN CARDIOVACULAIRE.

LES DIFFERENTES DYSLIPIDEMIES

LE MARCHE LES ACCIDENTS CARDIO-VASCULAIRES SONT LA PREMIERE CAUSE DE MORTALITE AU MONDE. LA PREVENTION NECESSITE LA PRISE EN CHARGE DES HYPERLIPIDEMIES. LA PREVENTION PRIMAIRE VISE A EVITER LES ACCIDENTS CHEZ LES PATIENTS A RISQUE. LA PREVENTION SECONDAIRE VISE A EVITER LES RECHUTES CHEZ LES PATIENTS QUI ONT DEJA FAIT UN ACCIDENT VASCULAIRE. PLUSIEURS TYPES D’HYPOLIPIDEMIANTS (STATINES, RESINES ECHANGEUSES D’IONS, FIBRATES).

LE MARCHE LES STATINES COMMERCIALISEES EN FRANCE

LE MARCHE DE LA PRAVASTATINE EN PREVENTION PRIMAIRE, LA PRAVASTATINE EST INDIQUEE DANS LE TRAITEMENT DES HYPERLIPIDEMIES DE TYPE II a ET DE TYPE II b. EN PREVENTION SECONDAIRE, ELLE EVITE DE NOUVEAUX ACCIDENTS VASCULAIRES CHEZ LES CORONARIENS CONNUS QUI PRESENTENT UNE HYPERCHOLESTEROLEMIE MODEREMENT SEVERE.

Développement des inhibiteurs de HMGCoA réductase Historique Relation et structure activité

Historique : 1ère génération : obtenue par culture fermentaire (mélange racémique) : 1976 : découverte au Japon de la mévastatine, métabolite fongique de pénicillium citrinium.  Effort de recherche : améliorer la sélectivité des bouillons de fermentation spécifique de l’HMGCoA réductase humaine. 1979 : découverte en Espagne d’une souche d’Aspergillus terreus permettant d’isoler la lovastatine.  Recherche pour déterminer la partie de la formule de la lovastatine responsable de son activité et pour mettre à profit les relations structure - activité afin de développer des inhibiteurs hémi synthétique possédant une meilleure activité biologique.

Historique : 1ère génération : 1984 : simvastatine obtenue par méthylation de la chaîne latéral ester de la lovastatine. Années 90 : pravastatine : hydroxylation du noyau et ouverture du cycle lactone de la mévastatine. Cette molécule est obtenue après modification chimique de la bactérie Nocardia autotrophica.  lovastatine et simvastatine : pro drogue pravastatine : cycle lactone ouvert, drogue active.

Historique : 2éme génération : 3éme génération : Fluvastatine : 1ère statine entièrement synthétique, obtenue à partir du mévalonate. Commercialisée sous forme de mélange racémique. 3éme génération : Atorvastatine – Cérivastatine : obtenues par synthèse chimique. Commercialisée sous forme de mélange racémique.  Depuis le 8 août 2001, la cérivastatine commercialisée sous le nom de Staltor® a été retiré du marché (rabdomyolyse et myopathie si association avec gemfibrosil).

Relation structure – activité : Les statines du fait de leur analogie structurale avec l’HMGCoA inhibe de façon réversible et compétitive l’HMGCoA réductase qui transforme l’HMGCoA en mévalonate.

Relation structure – activité :

Relation structure – activité : Structure commune : Cycle lactonique (ouvert ou fermé) substitué à une fonction hydroxyle de configuration R.

Relation structure – activité : Chaîne carbonée (2 C éthyle ou éthylène) entre le cycle lactonique et un fragment lipophile. Fragment lipophile : - Dérivés hémi synthétique : héxahydronaphtalène (simvastatine et pravastatine) - Dérivés synthétique : indole (fluvastatine), pyrrole (atorvastatine), pyridine (cérivastatine). R1 : substituant encombrant sur le fragment lipophile en α de la chaîne carbonée (isopropyle ou méthyle). R2 : substituant polaire à environ 8 atomes du cycle lactonique.

Relation structure – activité :

Mécanisme d’action des statines

Mécanisme d’action :

Origine du mode d’action : inhibition de l’HMGCoA réductase  réduction de la synthèse de cholestérol.  le cholestérol est moins disponible pour la production d’acides biliaires et de VLDL.  baisse des VLDL. Conséquence : pour maintenir un taux de cholestérol intracellulaire constant, les cellules hépatiques répondent en augmentant l’expression des récepteurs hépatiques des LDL.  augmentation de leur captation et de leur catabolisme. Réduction des isoprenoïdes : farnésyl pyrophosphate et géranyl-géranyl pyrophosphate qui interagissent avec les protéines G.

Action des statines : Effet sur le tonus vasculaire : Les statines améliorent les propriétés vasodilatatrices. 3 actions des statines : - levée de l’inhibition de la NO synthase (à l’état physiologique : inhibée par les LDL oxydés). - inhibition de la NAD(P)H oxydase responsable de la production de super oxyde qui inhibent le NO. - inhibition de la transcription de l’ARN messager de l’endothéline (vasoconstricteur) en empêchant la prénylation des protéines Rho (blocage de la voie de signalisation).

Action des statines : Effet des statines sur l’inflammation : Le médiateur de l’inflammation joue un rôle important dans le développement de l’athérosclérose en particulier la protéine c réactive (CRP). Les statines réduisent le niveau par un mécanisme qui semble indépendant de la cholestérolémie. ↓ du taux de CRP  ↓ du risque de récidive d’infarctus du myocarde.

Action des statines Effet sur la fibrinolyse endothéliale : Les statines en ↓ la production du PAI1 (inhibiteur de l’activateur du plasminogéne) et en augmentent celle de l’activateur tissulaire du plasminogéne  ↑ la fibrinolyse, limitant l’accumulation de fibrine au niveau des parois et les lésions vasculaires. Rq : l’inhibition de l’ARNm du PAI1 fait intervenir un défaut de géranyl-géranylation des protéines Rho. 1

Actions des statines : Effet sur l’adhérence endothéliale : Le processus inflammatoire impliqué dans l’athérosclérose fait intervenir l’adhérence des monocytes aux cellules endothéliales. Les monocytes infiltrent la paroi, puis se dirigent vers la lésion  dérèglement des macrophages du foyer inflammatoire. α

Actions des statines : Effet sur l’adhérence endothéliale : Les statines interviennent : En baissant l’expression des intégrines sur les monocytes. En baissant le taux de TNF (Tumor Necrosis Factor). En empêchant le regroupement des molécules d’adhérence au niveau de la cellule endothéliale. En effet, les statines empêchent la géranyl-géranylation de la protéine Rho, inactivant ainsi la protéine qui désorganise les molécules d’adhérence.

Les statines ralentissent la progression de la plaque : En diminuant : Actions des statines : Effet sur la stabilité de la plaque d’athérosclérose : Les statines ralentissent la progression de la plaque : En diminuant : l’épaisseur de l’intima média. la calcification. l’infiltration macrophagique au niveau de la plaque. En augmentant : le collagène.

Actions des statines : Effet sur la stabilité de la plaque Actions des statines : Effet sur la stabilité de la plaque d’athérosclérose :

Action des statines sur les cellules musculaires lisses : Actions des statines : Effet sur la stabilité de la plaque d’athérosclérose : Action des statines sur les cellules musculaires lisses : Les cellules musculaires lisses recouvrent la plaque et la renforcent en secrétant du collagène. Elle dépend des propriétés hydrophiles et lipophiles des statines. Essai sur des cellules musculaires lisses de rat (in vitro) et sur des lapins (in vivo) (en cours d’étude) : Pravastatine (hydrophile) : ↑ la quantité de collagène dans les zones athéromateuses, inhibant l’apoptose des cellules musculaires lisses. Fluvastatine (lipophile) : ne modifie pas la quantité de collagène et n’inhibe pas l’apoptose;

Actions des statines : Effet sur la néo-vascularisation : In vivo : Les statines, chez les patients coronariens, montre que l’augmentation des progéniteurs CD34+ des cellules endothéliales, issues de la moelle épinière et qui colonisent les zones ischémiées, participent à la formation de nouveaux vaisseaux  amélioration de la fonction contractile du cœur.

Actions des statines : Effet sur la néo-vascularisation : Les statines ont 2 actions sur la néo-vascularisation : ↑ des progéniteurs CD34+ qui activent le PI3K qui active la kinase AKT  néo-vascularisation.  inhibition de l’apoptose des cellules musculaires lisses  ↑ de la contractilité cardiaque. Or la PI3K/AKT est inhibée par les dérivés du mévalonate. Cette inhibition est levée par l’action des statines sur l’HMGCoA réductase.

Autres actions des statines : α

Développement préclinique

Pharmacocinétique Paramètres cinétiques des statines

Pharmacocinétique Ce n’est pas une prodrug Absorption : rapide (34% par voie orale) Biodisponibilité : 17% Faible car elle subit une transformation dans l’estomac (en 3’-isopravastatine) Distribution : Taux de liaison plasmatique : 50% Pic plasmatique environ une heure après la prise Elle se concentre dans le foie, l’intestin, les reins, les muscles Ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique

Pharmacocinétique Elimination : rapide demie-vie : 1,5 à 2h 2 voies: rénale(47%) et hépatique (biliaire et issue de biotransformation: 53%) avantage: réduit la nécessité d’ajuster le dosage Métabolisme : - catalyse acide non enzymatique: 3’-isopravastatine (10% de la dose orale absorbée) - oxydation

Pharmacocinétique

Facteurs affectant la pharmacocinétique ?  Age et sexe? Pas d’ajustement de dosage pour les personnes âgées  Etat du patient  Alimentation Les interactions médicamenteuses AD: association déconseillée PE: précaution d’emploi

Tolérance Effets secondaires: Comparaison avec un placebo Fréquents : augmentation de l’activité sérique des aminotransférases augmentation des CK (créatinine phosphokinase plasmatique) Comparaison avec un placebo

Tolérance Effets secondaires mineurs troubles gastro-intestinaux (nausées, troubles transit) Céphalées Insomnies Allergies, prurit Atteinte musculaire avec crampe et myalgie  Peut aller jusqu’à une rhabdomyolyse accompagnée d’une insuffisance rénale aigue

Conduite du traitement Dépistage de l’hyperlipidémie Régime adapté Traitement médicamenteux : Régime adapté Posologie initiale : 10 mg, si résultats insuffisants, augmentation par palier de 10 mg jusque 40 mg en prise unique le soir Contrôle du traitement : Sur le plan efficacité : bilan lipidique Sur le plan tolérance : surveillance des tests hépatiques et des enzymes musculaires

Etude clinique

Etudes de prévention par les statines

Etude WOSCOPS Objectif : Déterminer si l’administration de pravastatine chez l’homme porteur d’une hypercholestérolémie sans antécédent d’IM permet de réduire l’incidence combinée d’IM non mortels et les décès d’origine coronarien Méthode : Recrutement de 6595 sujets : homme de 45 à 64 ans, hypercholestérolémie modérée malgré un régime Répartition : 3302 pravastatine 40 mg 3293 placebo Etude de leur évolution clinique

Etude WOSCOPS Résultats : Diminution significative du risque: IM -31% Décès d’origine coronarien -28% Mortalité totale -22% Diminution des concentrations de lipide LDL -26% HDL  +5%

Etude WOSCOPS Plus précisément : risque de cardiopathie ischémique

Conclusion

Conclusion Bonne tolérance de la pravastatine. L’effet bénéfique de la pravastatine se retrouve quel que soit le phénotype lipidique initial. L’activité thérapeutique ne s’explique pas totalement par la réduction du LDL-cholestérol. Plus récemment utilisée en prévention du rejet de greffon après transplantation cardiaque. Marché porteur.