Le premier incrétino-mimétique BYETTA® (exénatide) Le premier incrétino-mimétique

L’effet incrétine et le GLP-1

Les hormones de l’effet incrétine Le GIP et le GLP-1 jouent tous les deux un rôle dans l’homéostasie glucidique après une prise alimentaire (effet incrétine) L’effet incrétine est diminué chez les patients diabétiques de type 2, pourquoi ? La sécrétion de GIP est normale, mais son action est diminuée La sécrétion de GLP-1 est diminuée, mais son action est préservée De ce fait, le développement de médicaments reposant sur les actions du GLP-1 a un potentiel thérapeutique. Mai.Britt Toft Nielsen. 2001 Journ .Clin Endo Metab

Le rôle glucorégulateur du GLP-1 chez l’homme Sécrétion de GLP-1 lors de la prise alimentaire Cerveau : Stimule la satiété et réduit la prise alimentaire [1] Estomac : Ralentit la vidange gastrique [2] Foie : Réduit la production hépatique de glucose Cellules bêta du pancréas : Stimule de façon glucodépendante la sécrétion d’insuline [2] LE CONTEXTE Le GLP-1 est sécrété par les cellules L de l’intestin grêle. Le GLP-1 participe à la régulation du glucose: En régulant la vitesse de vidange gastrique ce qui fait que les nutriments du repas arrivent d’une façon plus progressive dans l’intestin grêle et passent dans la circulation de façon moins brusque, réduisant ainsi le pic d’absorption et la demande insulinique (charge de travail des cellules ß) En diminuant la sécrétion postprandiale de glucagon par les cellules pancréatiques alpha, ce qui participe au maintien de l’équilibre de contre-régulation entre l’insuline et le glucagon En réduisant la sécrétion postprandiale de glucagon, le GLP-1 induit indirectement un bénéfice sur la charge de travail de la cellule ß puisque la diminution de la sécrétion de glucagon diminue la production hépatique de glucose en période postprandiale. En ayant des effets sur le système nerveux central aboutissant à une augmentation de la sensation de satiété (sensation de satisfaction avec la prise alimentaire effectuée) ce qui entraine une réduction de la prise alimentaire. Effets sur la cellule bêta: Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. Effets sur la cellule alpha: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422. Effets sur le foie: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422. Effets sur l’estomac: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. Effets sur le système nerveux central: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520. Cellules alpha du pancréas : Réduit la sécrétion postprandiale de glucagon [4] [3] [1]Adapté de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; [2]Adapté de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; [3]Adapté de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; [4]Adapté de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Le potentiel thérapeutique du GLP-1 est limité par son inactivation rapide Inactivation rapide (enzyme DPP-IV), Demi-vie d‘élimination courte (~1-2 min) Le GLP-1 devrait être administré de façon continue (administration sous-cutanée continue) DISCUSSION Malgré son action biologique très positive, le potentiel thérapeutique du GLP-1 est limité essentiellement du fait de sa dégradation rapide par une enzyme ubiquitaire, la dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV). L’inactivation rapide du GLP-1 à laquelle s’ajoute une clairance rénale rapide contribue à la brièveté de sa demi-vie qui est de moins de 2 minutes. De ce fait, si l’on veut maintenir des concentrations de GLP-1 de façon suffisamment prolongée pour obtenir une action thérapeutique, il faut recourir à une perfusion continue intraveineuse ou sous-cutanée. Comme d’autres peptides, le GLP-1 ne peut être administré par voie orale. Inconvénient pour le traitement d‘une maladie chronique telle que le diabète de type 2 Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.

Comment utiliser les propriétés du GLP-1 en thérapeutique ? Médicaments qui prolongent l’activité du GLP-1 endogène Inhibiteurs de la DPP-IV (ou gliptines) Médicaments résistants à la DPP IV, qui reproduisent l’action du GLP-1 (incrétino- mimétiques ou analogues du GLP-1) exénatide, le 1er incrétino-mimétique, une nouvelle classe thérapeutique Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.

BYETTA® (exénatide): un incrétino-mimétique Exénatide (Exendine-4) Version synthétique d’une protéine issue de la salive d’un lézard (Gila monster) Approximativement 50% de similitude avec le GLP-1 humain Se lie aux récepteurs humains du GLP-1 identifiés sur les cellules  in vitro Résistant à l’inactivation par la DPP-IV DISCUSSION L’exénatide est un incrétino-mimétique développé à partir d’un produit naturel issu de la salive du Gila monster. L’acide aminé en position 2 , site de l’inactivation par la DPP-IV de la molécule du GLP-1, est différent dans l’exénatide, le rendant ainsi résistant à la dégradation enzymatique par la DPP-IV. LE CONTEXTE Après administration sous-cutanée chez des patients diabétiques de type 2, le pic plasmatique d’exénatide est atteint en 2-3 heures. La demi-vie de l’exénatide est de ~2 à 6 heures. L’exénatide possède des effets glucorégulateurs du GLP-1 endogène. Exénatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2 GLP-1 Human H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2 Site d’inactivation par la DPP-IV Adapté de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.Reproduit à partir de Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exénatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, avec la permission d’Elsevier. RCP Résumé des Caractéristiques Produits exénatide

Mécanisme d’action de BYETTA

BYETTA® (exénatide) mime plusieurs effets glucorégulateurs du GLP-1 Cerveau : Réduit la prise alimentaire Estomac : Ralentit la vidange gastrique Foie : Réduit la production hépatique de glucose Cellules bêta du pancréas : Stimule de façon glucodépendante la sécrétion d’insuline Cellules alpha du pancréas : Réduit la sécrétion postprandiale de glucagon Edwards CM et al. Exendin-4 reduces fasting and postprandial glucose and decrease energy intake in healthy volunteers. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001; 281(1):E155-161. RCP BYETTA

L’exénatide réduit l’hyperglucagonémie post-prandiale au cours du diabète de type 2 Etude de phase 2, randomisée, en simple aveugle, contrôlée versus placebo, en cross-over Placebo Exénatide 0,10 μg/kg n =6 n = 20 Repas 200 Repas 20 15 DISCUSSION Lorsqu’une dose sous-cutanée unique d’exénatide ou de placebo est administrée à des patients diabétiques de type 2, 15 minutes avant un repas liquide standardisé, l’exénatide: Supprime le pic d’hyperglycémie en période postprandiale Inhibe l’augmentation postprandiale du glucagon. CONTEXTE Dans cette étude en crossover, les patients diabétiques de type 2 (n = 20) ont reçu une injection unique d’exénatide ou de placebo, avant le repas test et la mesure des glycémies et glucagonémie. Les patients traités par antidiabétiques oraux avant l’entrée dans l’étude, les avaient arrêtés 14 jours avant le début de l’étude et ne les ont repris qu’après la fin de l’étude. L’élévation postprandiale du glucagon est un facteur important des pics glycémiques postprandiaux, chez les patients avec diabète de type 2. 150 Glycémie (mmol/l) 10 Glucagonémie (ng/l) 100 5 50 60 120 180 240 300 60 120 180 Temps (min) Temps (min) Exénatide ou placebo Exénatide ou placebo n = 6 pour la glycémie; n = 20 pour la glucagonémie; Moyenne (SE). Adapté de Kolterman OG, et al. Synthetic exendin-4 (exénatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. Copyright 2003, The Endocrine Society.

Variation de l’HbA1c (%) (2) Objectif principal : variation de l’HbA1c L’exénatide diminue significativement l’HbA1c à 30 semaines Placebo 2x/j exénatide 5 µg 2x/j exénatide 10 µg 2x/j Variation de l’HbA1c (%) (2) MET SU MET + SU 0.5 N = 336 N = 377 0.12 -0.66 * -0.88 N = 733 0.06 0.0 Variations d’ HbA1c (%) -0.5 -0.46 -0.51 * * -1 -0.86 -0.91 * * HbA1c initiale : 8.2% HbA1c initiale : 8.6% * HbA1c initiale : 8.6% *p<0,005 *p<0,005 *p<0,005 Réduction de l’HbA1c maintenue à 82 semaines dans un sous groupe 137 patients traités par 10µg 2 fois / j et ayant participé à l’ensemble des études contrôlées versus placebo et à la phase d’extension ouverte(1) Population ITT; Moyennes (SE); * vs placebo. HbA1c moyenne à l’inclusion entre 8,2% et 8,7% pour les différents bras de traitements. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091; (1) RCP exénatide; (2) Avis de transparence exénatide

Tolérance : Incidence des hypoglycémies sous exénatide selon les associations thérapeutiques Placebo exénatide 5 mg exénatide 10 mg 40% exénatide+SU (n=337; ITT population) 3% 14% 36% 28% 30% Incidence des hypoglycémies 19% 20% 13% 10% exénatide+Met (n=336; ITT population) 5% 0% exénatide +SU+Met (n=734; ITT population) L’incidence des hypoglycémies dans le groupe exénatide était augmentée comparativement au placebo lorsque le traitement associé comportait un sulfamide ( seul ou en association à la metformine). Afin de diminuer le risque d’hypoglycémie associé à l’utilisation d’un sulfamide hypoglycémiant, une diminution de la dose du sulfamide hypoglycémiant doit être envisagée (RCP). Les patients ayant comme traitement antidiabétique oral associé la metformine n’avaient pas plus d’hypoglycémies que ceux du groupe placebo ( 5% dans tous les bras) Exénatide associé à la metformine seule : aucune augmentation de l’incidence des hypoglycémies vs metformine seule; ceci peut être dû au mécanisme insulino-sécréteur glucose-dépendant (1) Exénatide associé à un sulfamide hypoglycémiant : risque d’hypoglycémie augmente et dépend des doses de Sulfamide hypoglycémiant; ces épisodes étaient d’intensité légère à modérée (1) Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091. (1) RCP

% Incidence des nausées Tolérance : Incidence des nausées exénatide vs placebo dans l’étude Kendall (115) 100 90 exénatide 10µg 2/j (n=241) exénatide 5µg 2/j (n=245) Placebo (n=247) 80 70 60 50 % Incidence des nausées 40 30 20 10 0-4 >4-8 >8-12 >12-16 >16-20 >20-24 >24-28 >28 Temps (semaines) Selon le RCP : La plupart des épisodes de nausées étaient d’intensité légère à modérée et étaient doses-dépendants (1) Chez la plupart des patients ayant présenté des nausées lors de l’initiation du traitement, la fréquence et la sévérité des nausées ont diminué avec la poursuite du traitement (1) Résultats ITT à 30 semaines ; n = 733 Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091 ; (1) RCP

Exénatide versus insuline glargine Études cliniques Exénatide versus insuline glargine

Insuline Glargine + MET+SU Etude de non-infériorité exénatide / insuline glargine : protocole de l’étude 26 semaines de traitement : 2x/j d’une dose fixe d’exénatide ou insuline glargine 1x/j (dose adaptée sur la glycémie à jeun). Etude randomisée, parallèle, en ouvert. Critère de non-infériorité : variation du taux d’HbA1c Echantillon ITT : n = 549 patients randomisés ayant reçu au moins une dose de traitement Echantillon en Per Protocole (PP) : n =455 Patients traités par MET et SU avant l’entrée dans l’étude avec contrôle glycémique insuffisant DISCUSSION Les patients ont été randomisés dans deux bras de traitement. Un bras a reçu exénatide 5 µg 2x/j pendant 4 semaines puis la dose a été augmentée à 10 µg 2x/j pour le reste de l’étude ( jusqu’à 26 semaines) Le deuxième bras a reçu de l’insuline glargine à la dose initiale de 10 UI par jour (U/j) qui a ensuite été titrée par les patients pour obtenir une glycémie à jeun < 5,6 mmol/L. CONTEXTE Cette étude randomisée ouverte de phase 3 a comparé les effets de l’exénatide et de l’insuline glargine sur l’équilibre glycémique chez des patients diabétiques de type 2 qui n’étaient pas suffisamment équilibrés par l’association metformine + sulfamide ( MET + SU) aux doses efficaces maximales tolérées. L’équilibre glycémique était évalué par la mesure du taux d’HbA1c. Les patients avaient entre 30 et 75 ans et étaient traités avec des doses efficaces maximales stables de MET et SU depuis au moins 3 mois avant la sélection. Les critères généraux d’inclusion comprenaient une HbA1c entre 7,0 et 10,0% et un IMC >25 kg/m2 et <45 kg/m2. Le deuxième bras a débuté l’insuline glargine à la dose de 10 UI par jour (U/j) qui a ensuite été titrée par les patients pour atteindre un objectif glycémique à jeun <1 g/l (5,6 mmol/l) lors d’une mesure quotidienne de glycémie capillaire. Sélection (HbA1c >7,0% à <10,0%) -4 -2 2 4 8 12 18 26 Randomisation Traitement habituel MET+SU exénatide 5µg + MET+SU exénatide® 10µg + MET+SU Insuline Glargine + MET+SU (insuline titrée pour une GAJ <5.6 mmoll (1g/l) par autosurveillance quotidienne Semaines Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.

Étude de non-infériorité: exénatide vs insuline glargine Exénatide: un contrôle glycémique comparable à l’insuline glargine Population I T T Variation de l’HbA1C (%) à 26 S exénatide 10µg 2/j (n=275) Insuline glargine titrée sur la GJ (n=260) 0.0 60 48% 50 46% -0.5 DISCUSSION L’HbA1c a baissé significativement de l’inclusion à la Semaine 26 dans les 2 bras de traitement. Un pourcentage similaire de patients dans les 2 bras de traitement (46% des patients du groupe exénatide et 48% des patients du groupe insuline glargine) a atteint l’objectif d’HbA1c <7% ( différences statistiquement non significatives) CONTEXTE Cette étude randomisée ouverte de phase 3 a comparé les effets de l’exénatide et de l’insuline glargine sur l’équilibre glycémique chez des patients diabétiques de type 2 qui n’étaient pas suffisamment équilibrés par l’association MET/SU aux doses efficaces maximales. L’équilibre glycémique était évalué par la mesure du taux d’HbA1c. L’objectif principal de l’étude était de montrer la non-infériorité, sur la baisse du taux d’HbA1c avec une marge supérieure de 0,4%. La non-infériorité a été démontrée avec une différence entre traitement de -0,016 % d’HbA1c [IC95% -0,161 à 0,129%] en analyse per protocole. L’analyse en ITT a confirmé ces résultats. Les patients ont été randomisés dans deux bras de traitement. Un bras a reçu exénatide 5 µg 2x/j pendant 4 semaines puis la dose a été augmentée à 10 µg 2x/j pour le reste de l’étude. Le deuxième bras a reçu de l’insuline glargine à la dose initiale de 10 UI par jour (U/j) qui a ensuite été titrée par les patients en fonction d’un algorithme pour atteindre un objectif glycémique à jeun <1 g/l (5,6 mmol/l) lors d’une mesure quotidienne de glycémie capillaire. Les patients avaient entre 30 et 75 ans et étaient traités avec des doses efficaces maximales stables de MET et SU depuis au moins 3 mois avant la sélection. Les critères généraux d’inclusion comprenaient une HbA1c entre 7,0 et 10,0% et un IMC >25 kg/m2 et <45 kg/m2. La proportion de patients atteignant une HbA1c<7% était un critère secondaire évalué sur la population ITT, il n’y avait pas de différence significative entre les 2 groupes. 40 % ∆ HbA1c % Patients atteignant une HbA1c ≤ 7% 30 -1.0 20 -1.1% -1.1% 10 -1.5 Population Par Protocole % Patients atteignant une HbA1c ≤ 7% à 26 S exénatide 10µg 2/j (n=228) Insuline glargine titrée sur la GJ (n=227) Avis de transparence : exénatide émis le 28 février 2007 Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.

Etude de non-infériorité exénatide / insuline glargine Tolérance Hypoglycémies sous exénatide ou insuline glargine ➘ hypoglycémies nocturnes sous exénatide ➘ hypoglycémies diurnes sous insuline glargine Il n’y a pas eu de sortie d’étude pour hypoglycémie Effets indésirables sous exénatide concernaient surtout le système digestif : Nausées (exénatide 57%, insuline glargine 9%) Episodes généralement légers à modérés survenant en début de traitement Vomissements (exénatide 17%, insuline glargine 4%) Diminution de l’incidence tout au long de l’étude CONTEXTE Les patients du groupe exénatide ont eu moins d’hypoglycémies nocturnes (0,9 événements / patient-années vs 2,4 événements / patient-années) Les patients du groupe exénatide ont eu plus d’hypoglycémies diurnes (6,6 événements / patient-années vs 3,9 événements / patient-années) 92% des patients signalant des nausées les ont qualifiées d’intensité légère à modérée. La perte de poids a été observée aussi bien chez les patients sous exénatide ayant eu des nausées que ceux n’en ayant pas eu , même si la perte de poids a été plus importante chez ceux ayant présenté des nausées Le profil, l’incidence et la gravité des événements indésirables étaient généralement identiques à ceux signalés dans les essais 3 AMIGO. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.

Administration de BYETTA

Administration de BYETTA® Stylo pré-rempli: 60 doses pour 30 jours de traitement 2 dosages : 5µg et 10µg 2 injections / jour Prudence lors de l’utilisation et de l’augmentation de dose de BYETTA chez les patients âgés de plus de 70 ans ou atteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30 à 50 ml/mn).

Administration de BYETTA® En pratique : un dosage fixe – pas de titration 5µg ou 10µg (2x/J) Pas d’adaptation des doses La dose d’exénatide® n’a pas à être adaptée, ni aux repas, ni à l’activité physique et ni aux résultats de l’auto-surveillance glycémique. L’auto surveillance peut cependant s’avérer nécessaire pour ajuster la dose de sulfamide hypoglycémiant.

Administration de BYETTA® Deux injections sous-cutanées quotidiennes Injection dans les 60 minutes précédant le petit déjeuner et le dîner (ou les 2 principaux repas) avec un minimum de 6 heures entre les 2 injections. Ne doit pas être injecté après le repas.

Administration de BYETTA® Exemple d’horaires d’injection de BYETTA.

Conservation et utilisation du stylo Avant 1ère utilisation, à conserver entre 2 et 8°C Après 1ère utilisation, à conserver à température ambiante (t°c < 25ºC) Ne pas congeler Le stylo BYETTA doit être jeté après 30 jours d'utilisation Utiliser avec les aiguilles pour stylos injecteurs les plus courantes (5, 8 mm)

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Exénatide ne doit pas être utilisé: diabète de type 1 ou acidocétose diabétique patients diabétiques de type 2 nécessitant une insulinothérapie, en raison du non fonctionnement de leurs cellules bêta femme enceinte ou qui allaite enfants et adolescents de moins de 18 ans (absence de données) injection IV ou IM

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Exénatide n’est pas recommandé: En cas d’insuffisance rénale terminale ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). En cas de maladie gastro-intestinale sévère, incluant la gastroparésie (expérience limitée et risque accru de troubles digestifs). En association avec l’insuline, les glinides ou les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase (absence de données). Chez les patients sous dialyse, présentant une insuffisance rénale terminale, des doses uniques de BYETTA 5 µg ont augmenté la fréquence et la sévérité des effets indésirables gastro-intestinaux.

Effets indésirables les plus fréquents: Les nausées 40 à 50% des patients ont ressenti au moins 1 épisode nauséeux pendant la durée des études de phase III (26 à 52 semaines ) (1) Transitoires, en général d’intensité légère à modérée Doses dépendantes Conseils à donner aux patients : Manger plus lentement Réduire le volume des repas S’arrêter de manger dès l’apparition de la sensation de satiété Pas d’effet notable des anti-nauséeux classiques En cas de troubles digestifs intenses (nausées ou vomissements) les risques de déshydratation et d’élévation de la créatinine doivent être prévenus, surveillés et corrigés Exénatide ralentit la vidange gastrique, ce qui contribue probablement à la survenue des nausées.

Effets indésirables les plus fréquents: Les hypoglycémies (très fréquentes ≥ 10%) Le risque d’hypoglycémie est accru : En association avec des sulfamides hypoglycémiants Chez les patients avec insuffisances rénales légères et traités par une association comportant des sulfamides hypoglycémiants. Associé à la metformine seule, exénatide n’augmente pas le risque d’hypoglycémie En pratique: Une réduction de la dose de sulfamide doit être envisagée. Il peut alors être nécessaire de renforcer l’auto surveillance glycémique. Les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d’éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

Autres effets indésirables observés : Des réactions cutanées et des réactions au point d’injection ont été rapportées (rares réactions anaphylactiques) De rares cas de pancréatite aiguë ont été rapportés En pratique : Prévenir les patients des symptômes correspondants; Si une pancréatite est suspectée, BYETTA et tout autre médicament potentiellement suspect doivent être arrêtés. De rares cas d’altération de la fonction rénale ou d’aggravation d’une insuffisance rénale chronique ont été rapportés Fonction rénale: RCP: « Il y a eu de rares notifications spontanées d’altération de la fonction rénale incluant des cas d’augmentation de la créatinine sérique, d’atteinte rénale, d’aggravation d’une insuffisance rénale chronique et d’insuffisance rénale aiguë, nécessitant parfois une hémodialyse. Certains de ces évènements sont survenus chez des patients qui présentaient par ailleurs d’autres conditions pouvant entraîner une déshydratation parmi lesquelles des nausées, des vomissements et/ou des diarrhées et/ou recevant des agents pharmacologiques connus pour affecter la fonction rénale et l’état d’hydratation. Ces agents peuvent être : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les antagonistes de l’angiotensine II, les médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens et les diurétiques. L’altération de la fonction rénale a été réversible sous traitement symptomatique et après l’arrêt des médicaments potentiellement en cause, dont BYETTA » Pancréatites aiguës : RCP : « Il y a eu de rares notifications spontanées de pancréatites aiguës. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques des pancréatites aiguës : une douleur abdominale sévère et persistante. L’évolution des pancréatites a été favorable sous traitement symptomatique. Si une pancréatite est suspectée, BYETTA et tout autre médicament potentiellement suspect doivent être arrêtés. » Les pancréatites en pratique :  Informer les patients Qu’une douleur abdominale intense et persistante accompagnée ou non de vomissements peut être 1 symptôme de pancréatite Qu’ils doivent contacter leur médecin : Faire les test diagnostiques appropriés et mettre en œuvre un traitement adapté Arrêter BYETTA et tout traitement potentiellement suspect

Interactions médicamenteuses L’exénatide ralentit la vidange gastrique, ce qui peut diminuer l’amplitude et le taux d’absorption des médicaments pris par voie orale En pratique : L’exénatide doit être utilisé avec précaution en association à des médicaments nécessitant une absorption gastro-intestinale rapide ou ayant une fenêtre thérapeutique étroite. Certains antibiotiques Formes gastro-résistantes (ex : IPP) Surveillance étroite de l’INR chez les patients traités par anticoagulants oraux lors de l’initiation et de l’augmentation de dose Pas d’effet d’exénatide sur la pharmacocinétique de la metformine, ni sur celle des sulfamides Les médicaments à fenêtre thérapeutique étroite, nécessitant une surveillance clinique importante, ou dont l’efficacité dépend du seuil de concentration tels que certains antibiotiques doivent toujours être pris au moins une heure avant l’injection d’ exénatide. Si de tels médicaments doivent être administrés avec de la nourriture, les patients doivent être informés qu’ils doivent, si possible, les prendre au cours d’un repas non précédé d’une injection d’exénatide. Chez les patients traités par anticoagulants oraux (warfarine et/ou des dérivés de la coumarine) l’INR devra être étroitement surveillé lors de l’initiation et de l’augmentation de dose. Des cas d’augmentation de l’INR et quelques cas associés à des saignements ont été rapportés. Les formes gastro-résistantes contenant des substances sensibles à la dégradation au niveau de l’estomac, telles que les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP, traitement anti-ulcéreux, diminue la sécrétion acide gastrique, ex Mopral®, Lanzor®, Pariet®, Inipomp®….) sont à prendre une heure avant l’injection, ou plus de 4 heures après. Autres commentaires : Aucun effet cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la MET ou des SU hypoglycémiants n’est attendu avec exénatide. Par conséquent, aucun horaire particulier concernant la prise de ces médicaments par rapport à l’injection d’ exénatide n’est pas recommandé (RCP)

Gila Monster / Le Monstre de Gila (Heloderma Suspectum)