Pharmacocinétiques des médicaments au cours de la grossesse Raphaël Serreau Evelyne Jacqz-Aigrain Hôpital Robert Debré – Paris Master 07-10-2005

Données pharmacologiques pendant la grossesse PK et grossesse Transfert placentaire des médicaments Pharmacologie foetale Pharmacologie périnatale

Fig. 1. Schematic diagram of the blood–placental barrier, which consists of trophoblast cells. The brush-border membrane of trophoblast cells face to the maternal blood. Ushigome EJP 2000

Grossesse normale Rétention hydrosodée avec augmentation de la volémie et hémodilution Augmentation du travail et du débit cardiaque, des débits locaux et en particulier rénaux du débit rénal et de la filtration glomérulaire

Facteurs influençant le passage Caractéristiques moléculaires : poids moléculaires, pKa, liposoluble Facteurs placentaires : aire, épaisseur, vascularisation, métabolisme Facteurs maternels et foetaux : liaison aux protéines, pH sanguin, vascularisation, métabolisme

Pharmacocinétique formule du transfert La diffusion passive V = K*A/X*(Cm-Cf) K = constante de diffusion (liposolubilité, ionisation,physico-chimiques) A/X = épaisseur des membranes varie avec le terme Cm-Cf = gradient de concentration

Caractéristiques molécule et placenta Facteurs physico-chimiques poids moléculaires : (< 1000) ionisation (pKa) : non ionisé liposolubilité : coefficient de partage octanol/eau Placenta surface : 20 cm 1.5m to 15 m2 épaisseur : 25 to 3.5 mm Vascularisation : 500 ml/min Métabolisme :activité enzymatique phase I CYP1A1, 19, 3A

Diffusion passive Facteurs maternels et foetaux liaison aux PP : varie avec la [protéine plasmatique] 0.28 (12-15 sa) et 1 (37 sa) a1-glycoprotein 0.1 (12-15 sa) et 0.4 (37 sa) pH : foetal 0.1 – 0.15 inférieur au pH mère Vascularisation : facteurs PK ADME augmentée Métabolisme : CYP3A7, CYP19, GST

Modifications de la PK maternelle PK ADME : Absorption :estomac, F, Tmax, pH Distribution : débit cardiaque, Vd augmente, Cmax liaisons au protéine plasmatique diminue (Albumine -) augmentation des lipides Elimination : la filtration glomérulaire augmente de 50 % Les données de pharmacocinétiques : sont obtenues par les études PK/PD faites chez l’adulte (en dehors de la grossesse)

Transport facilité Transport actif du glucose et des AA Transporteur des médicaments : la P-glycoprotéine, placenta (données animales et humaines) rôle d’efflux des xénobiotiques, localisation, expression et activité MRP: Multidrug Resistance associated Protein localisation, expression et activité BCRP: Breast Cancer Resistance Protein

Ushigome F Placenta 2003

Ushigome F Placenta 2003

AIRE SOUS LA COURBE (AUC) Calcul par la méthode des trapèzes Extrapolation à l ’infini : AUC t-= Ct/z Voie IV bicompartimentale ACU 0 -= A/ + B/

Les trois types d’élimination Ordre 1 la concentration dans l’organisme inférieure à la situation des capacités d’élimination la vitesse d’élimination est proportionnelle à la concentration plasmatique et mesurée par la demi-vie d’élimination Ordre 0 la vitesse d’élimination ne varie pas avec la concentration mais est constante exemple : alcool Ordre intermédiaire ordre variable en fonction de la concentration Exemple : intoxication à l’aspirine

Médicaments et grossesse Exposition précoce 0 - 4 SA Traitement maternel à la phase aiguë nécessite un traitement Maladie maternelle traitement programmé Traitement du foetus

Chan A MJA1996; 165: 164-167

Ontogénie du CYP3A Dans le foie humain Dans le placenta humain switch entre CYP3A7 et CYP3A4 Dans le placenta humain Données limitées syncytiotrophoblaste? expression avec le terme? expression avec le traitement maternel?

Objectifs Étude de l’ontogénie du CYP3A et de la P-gp dans le placenta humain Évaluation de l’effet de la corticothérapie en anténatale sur les transporteurs de médicaments

Matériel et méthodes Banque de placenta Critères d’inclusion Données prospectives / analyse comparative Étude multicentrique (hôpital Robert Debré (Paris) et Jean Rostand (Sèvres) Critères d’inclusion Femmes caucasiennes et non caucasiennes, non fumeuses (n=63) contrôles (n=22) vs groupe bétaméthasone (2×12 mg IM entre le 22° et 34° SA) (n=41)

Conclusion et perspectives Localisation et expression CYP3A et la P-gp: marquage dans les deux groupes mais résultat différent littérature sur placenta Effet de la corticothérapie sur l’expression Quantification d l’ARNm RT-PCR pour CYP3A et P-gp : CYP3A5 et P-gp

Transfert des antibiotiques Pénicillines Céphalosporines Aminosides antiviraux élevée limitée

Quantification du transfert Cotylédon et placenta perfusé (ciclosporine) Rapport des concentrations materno/foetal terme de la grossesse dose Période d’administration du médicament

Pharmacologie Foetale Distribution dans le liquide Amniotique : médicament terme volume du liquide amniotique métabolisme Foetal : Terme de la grossesse CYP3A7et CYP2D6

Pharmacologie foetale Enzymes de phase I (oxydatives) et de phase II (conjugaison) CYP présents dés le 3ème trimestre +++ immaturité des enzymes de phase II: NAT/ GST Risque des métabolites chez le foetus: caféine norfluoxétine

Dans quel cas traiter par ATB ? Le traitement doit être donné en tenant compte de la PK maternelle Parfois le TDM est nécessaire à la fin de la grossesse

Traitement pour le foetus Lorsque la balance bénéfice risque est très élevée pour le foetus Pas de risque pour la mère Données pharmacologiques disponibles transfert placentaire, données foetales Évaluation du foetus est difficile

Traitements médicamenteux du foetus Maladies endocriniennes Hyperplasie surrénale congénitale Dysfonctionnement thyroïdien Pathologies fœtales Arythmie fœtale Toxoplasmose congénitale Infection à CMV - VIH Adaptation néonatale à la naissance Travail prématuré Maturation pulmonaire

L’hyperplasie surrénale congénitale L’HSC est le plus souvent liée à un déficit en 21 α hydroxylase (90 %) Le tableau clinique associe une virilisation et un syndrome de perte de sel Le traitement est mis en route pour prévenir la virilisation des fœtus féminins atteints

Protocole de traitement de l’hyperplasie surrénale congénitale Suppression adrénalienne dès que la grossesse est connue, en cas de grossesse à risque Recherche de l’atteinte fœtale par caryotype - caryotype XX - diagnostic génétique (utilisant l’information du cas index)

Le traitement de choix est la dexaméthasone Traverse le placenta avec un rapport foeto-maternel proche de 1 N’est pas métabolisée par le placenta A une demi-vie de 4 à 6 heures Est plus efficace que l’hydrocortisone et le cortisol pour freiner la sécrétion surrénalienne. Est utilisée à la dose de 1.5 mg/jour en 3 prises Est bien tolérée par la mère et le foetus

Les progrès de la prise en charge de l’hyperplasie surrénale congénitale Diagnostic aussi précoce que possible Evaluation du rapport bénéfices/risques du traitement : effets tératogènes ou toxiques (mère – fœtus) Analyse des échecs de traitement : - doses de dexaméthasone - nombre de prises - interruption du traitement

Pharmacologie des anti-arythmiques chez la femme enceinte Ordre alphabétique Amiodarone Digoxine Flécainide Procainamide Propranolol Quinidine Sotalol Vérapamil Classification pharmacologique Pharmacocinétique Risques Classification thérapeutique ? Efficacité

Les tachyarythmies supraventriculaires foetales Tachycardie jonctionnelle ou flutter auriculaire survenant sur cœur sain A haut risque de défaillance cardiaque et mort in utero Évolution fonction du caractère permanent ou intermittent de l’arythmie

Modifications pharmacocinétiques maternelles liées à la grossesse Absorption variable Distribution augmentée surtout pour les médicaments peu liés Métabolisme peu modifié Élimination rénale augmentée

Pharmacocinétique maternelle en cours de grossesse Médicaments à élimination rénale prédominante digoxine , sotalol Conséquences pratiques Augmentation des posologies Surveillance des taux plasmatiques

Pharmacocinétique maternelle en cours de grossesse Médicaments métabolisés de manière prédominante amiodarone, flécainide, propranolol... Conséquences pratiques peu de modifications liées à la grossesse variabilité cinétique importante (génétique)

Transfert placentaire des anti-arythmiques en l'absence de défaillance cardiaque foetale 80 - 100 60 - 100 60 - 130 25 - 95 30 - 40 15 -30 10 - 30 Elevé Sotalol Digoxine Flécainide Variable Procainamide Quinidine Faible Vérapamil Amiodarone Propranolol

Facteurs de variabilité du transfert placentaire Vitesse : P x S (Cm - Cf) Conséquences pratiques terme de grossesse voie d'administration (IV versus orale) état hémodynamique

Pharmacocinétique foetale Fonctions hépatiques et rénales présentes mais de maturation incomplète Données très limitées sur la distribution tissulaire des médicaments la maturation des récepteurs aux médicaments l'impact de pathologies maternelles et foetales

Risques des associations de médicaments Interactions pharmacocinétiques surtout avec la digoxine Augmentation des risques toxiques Éviter les associations et les changements multiples Préférer la monothérapie

Risques maternels des médicaments anti-arythmiques Amiodarone (T1/2: 25-110 jours) Procainamide Quinidine Vérapamil Dépôts cornéens, cutanés Ataxie, tremblements Atteinte thyroïdienne Tr. digestifs, lupus Toxicité cardiaque Tr. digestifs Hypotension, BAV

Risques foetaux des médicaments anti-arythmiques Amiodarone Béta-bloquants Quinidine Vérapamil Hypothyroïdie Hypoglycémie, Bradycardie (nouveau-né) Trombocytopénie Mort in utero

Conclusions Le transfert placentaire des médicaments est variable L’estimation est difficile à partir des modèles in vitro et in vivo (animal) Le risque tératogène et foetotoxique est sous influence génétique Les données pharmacologiques peuvent aider à choisir le médicament qui passe le moins ou …le plus suivant les cas.