Modifier la portion Fc pour améliorer le recrutement cellulaire Mutation Fc Pauvre en fucose ASH 2009 - D’après Cartron G et al.

GA101 : le premier anti-CD20 nouvelle génération Épitope de type II CDC : 0 Pauvre en fucose ↑ ADCC Substitution région charnière ↑ Apoptose Clone B-Ly1 Umaña P et al. Ann Oncol 2008;19:Abstract 098 ; Umaña P et al. Blood 2006;108:Abstract 229

Conclusion 3e génération 2e génération 1re génération Cartron G et al. In: Histoire de la thérapie ciblée. Ed. John Libbey Eurotext.

GA101 : premier anticorps monoclonal anti-CD20, de type II, afucosylé ADCC augmentée Glycoengineering pour augmenter l’affinité au FcγRIIIA Augmentation mort cellulaire directe Liaison à un épitope type II cellules effectrices Cellules B CD20 FcγRIIIa Complément GA101 ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; CDC, complement-dependent cytotoxicity GA101 has increased ADCC activity Glyco-engineering of the Fc region of GA101 increases its affinity for FcγRIIIa, enhancing its ADCC activity to levels above that of rituximab GA101 has increased direct cell death Antibodies recognising type II epitopes induce direct cell death more strongly than antibodies recognising type I epitopes Modification of elbow-hinge sequences within the variable framework regions of GA101 results in a strong apoptosis-inducing activity upon CD20 binding on target cells GA101 has lower CDC activity Antibodies recognising type II epitopes have lower CDC activity compared with those recognising type I epitopes High CDC activity may produce more infusion-related reactions Moindre activité CDC Liaison à un épitope type II Umana P et al. Blood 2006;108:Abstract 229 Umana P et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl 4):Abstract 098

LLC - GA101 Étude BO20999 : phase I escalade de doses (3 + 3 schéma) Évaluation T GA101 monothérapie (9 doses au total) 1 3 6 9 12 15 18 21 25 33 Semaines Groupes Dose 1/dose 2-9 GA101 1 400/800 mg 2 800/1 200 mg 3a 1 200/2 000 mg 4 1 000/1 000 mg LLC CD20+ pour lesquels pas d’autres traitements “prioritaires possibles/disponibles” n = 3 par groupe cohortes successives si pas de toxicité limitante 13 patients inclus entre juillet et novembre 2008 sur 7 sites en France GA101 administré selon les recommandations d’administration du rituximab a4 patients inclus dans la cohorte 1 200/2 000 mg (1 patient a reçu par erreur une dose incorrecte) ASH 2009 - Morschhauser F et al., abstract 884 actualisé

Résultats d’efficacité Meilleure réponse objective : 62 % Durée médiane de la réponse : plus de 8 mois (2,2-10,4 mois) Réduction significative et durable du nombre de lymphocytes dès la 1re administration Temps (semaines depuis le début du traitement) Nombre de lymphocytes (x 109/l) 140 120 80 60 40 20 100 1 3 6 9 12 15 18 21 25 6-month treatment period ASH 2009 - Morschhauser F et al., abstract 884 actualisé 6

Conclusion Profil de tolérance GA101 est bien toléré dans la LLC sans toxicité limitante liée à la dose Les 13 patients ont reçu 9 cures Profil de tolérance similaire à celui observé dans les LNH Taux de neutropénies de grade 3/4 plus élevé dans la LLC que dans les LNH (toutes réversibles) Reconstitution des cellules B environ 6 mois après le traitement Efficacité très encourageante pour une molécule donnée en monothérapie dans la LLC en rechute/réfractaire Meilleure réponse objective : 62 % Élimination rapide et maintenue dans le temps des cellules leucémiques chez tous les patients (incluant 2 patients avec une délétion 17p) Diminution des masses ganglionnaires chez tous les patients B-cell recovery data 6/13 patients have demonstrated B-cell recovery to date. 3 patients at the 400/800mg dose level: 1101 (SD/PD) – recovery 398 days from day of depletion 1102 (PR+) - recovery 327 days from day of depletion 1003 (SD+) - recovery 307 days from day of depletion 1 patient at 800/1200mg dose level: 1103 (SD/PD) - recovery 105 days from day of depletion 2 patients at 1200/2000mg dose level 1207 (PR/PD) - recovery 336 days from day of depletion 1006 (PR+) – recovery140 days from day of depletion Depletion defined as decrease below 0.04 x 10^9/L Recovery defined as returned to at least 0.08x10^9/L ASH 2009 - Morschhauser F et al., abstract 884 actualisé