Chimiothérapie adjuvante du cancer colique,stade II et stade III chez le sujet âgé Tuteur : Dr Baldini C. Vuagnat Perrine Interne

Sujets âgés Définition du sujet agé Réprésentativité des études pour le sujet âgé

Une population hétérogène espérance de vie > survenue d R de récidive = 3 ans Moyenne 8,3 ans

CT adjuvante et sujets âgés Tenir compte : Toxicité Observance Qualité de vie Statut fonctionnel Survie Score composite Utilisation des Echelles d’évaluation gériatriques Papamichael, Annals of oncology, 2014

Extrapolation des données des études aux sujets âgés ? CCR et sujet âgé Mortalité > incidence : DC par cancer/ sous traités Extrapolation des données des études aux sujets âgés ? http://seer.cancer.gov/statfacts/html/colorect.html

CT adjuvante et sujets âgés Recoivent une Chimiothérapie adjuvante 75-79 ans : 63% des patients 80-84 ans : 43% des patients > 85 ans : 14 % des patients Effect of Adjuvant Chemotherapy on Survival of Patients With Stage III Colon Cancer Diagnosed After Age 75 Years Hanna K. Sanoff, Sanoff, JCO, 2012

Rappel sur la prise en charge des stades II

Stade II/ Stade III

Stade II Survie relative à 5 ans Stade IIA : 87% Stade IIB : 80% Stade IIC : 58 % Après chirurgie à visée curative, la survie relative à 5 ans rapportée par les registres américains du réseau SEER était de 87 % pour les tumeurs T3N0 (stade IIA) et de 71 % pour les tumeurs T4N0, passant de 80 % pour les tumeurs T4aN0 (stade IIB) à 58 % pour les tumeurs T4bN0 (stade IIC) [1]. Il est important de noter que, dans cette même étude, la survie relative à 5 ans des tumeurs de stade IIIA (T1-2N1) était de 87 % et celle des tumeurs de stade IIIB (T1-2N2) de 75 %, confirmant des données plus anciennes qui suggéraient un moins bon pronostic des tumeurs T4 sans envahissement ganglionnaire (stade II) par rapport à des tumeurs moins infiltrantes avec un envahissement ganglionnaire (stade III) A noter : Stade IIIA : 87% Stade IIIB : 75% Quel traitement pour les stades II ? O’Connell, SEER, J Natl Cancer Inst,2004

Labianca, ESMO guidelines 2013 Stade II Stade II à haut risque critères cliniques : tumeurs perforées/occlusions critères anatomopathologiques : T4 < 12 ganglions examinés ADK peu différencié Embols vasculaires Engainement péri-nerveux Labianca, ESMO guidelines 2013

Stade II Place des biomarqueurs Tumeur MSI + : Bon Pronostic Prévalence du statut MSI augmente avec âge Bon pronostic : survie globale qu’en survie sans progression Roth AD, J Natl Cancer Inst. 2012 Sargent DJ, JCO 2010 Aparicio, Dig. Liver Dis., 2013 Profil d’expression génomique/microARN

Ajout de l’oxaliplatine ? Stade II : CT adjuvante ? ? 2 études POSITIVES 1 - QUASAR : SG 5 ans : observation 77% vs chimio 80% RR=0,83 [0,71-0,97] p=0,04 2 - Sanoff, JCO, 2009 : OS à 8 ans : 66,8 % (chir) VS 72,2 % ( chir + 5FU) p = 0,026 2 études NEGATIVES 1 - IMPACT 2 : pas de bénéfice significatif 2 - Pas de bénéfice quelque soit le risque de récidive O’Connor, JCO 2011 Ajout de l’oxaliplatine ? Pas d’amélioration chez l’ensembles des stade II MAIS amélioration non significative de la DFS chez les hauts risques MOSAIC , André, JCO 2009 Texeira, JCO, 2010 Tournigand, JCO, 2012

Recommandations Stade II Statut MSI/ pas de facteurs de mauvais pronostics reconnus —> Pas de chimiothérapie Facteurs de mauvais pronostic, tumeurs MSS : pas de référence —> 5FU ( IV ou PO ) ou FOLFOX mais prudence !!! Stade III FOLFOX 6 mois XELOX 6 mois

Retour chez les sujets âgés

Interêt du 5FU IV adjuvant chez le sujets âgés Bénéfice démontré Observation vs 5FU (+ levimosol ou leucovorin) , 3351 patients, 15%> 70 ans 57% de stade III/ 43 % de stade II Pas d’interaction entre âge et efficacité du traitement Diminution de 29% R de DC à 5ans OS TTR OS à 5 ans : 71% vs 64% Survie Globale HR 0,76 (0,68-0,85) TTR HR 0,68 (0,6-0,76) Sargent et al. NEJM 2001

Interêt du 5FU IV adjuvant chez le sujets âgés Sargent et al. NEJM 2001

QUASAR Collaborative Group, Lancet 2007 5FU IV/ Stade II Dans les stades II LV5FU2 vs Observation, 3239 patients, 20%>70 ans 91% stade II Risque Recurrence QUASAR Collaborative Group, Lancet 2007 Bénéfice en survie absolue modeste : 3%

QUASAR Collaborative Group, Lancet 2007 5FU IV/ Stade II Dans les stades II LV5FU2 vs Observation, 3239 patients, 20%>70 ans 91% stade II Risque de DC QUASAR Collaborative Group, Lancet 2007 Effet délétère de la chimio ?

Recommandations Stade II Satut MSI/ pas de facteurs de mauvais pronostics reconnus —> Pas de chimiothérapie Facteurs de mauvais pronostic, tumeurs MSS : pas de référence —> 5FU ( IV ou PO ) ou FOLFOX mais prudence !!! Patient > 70 ans : Balance bénéfice-risque ? intérêt évaluation gériatrique

5FU / Stade III Bénéfice démontré : LV5FU2 vs Observation, 3357 patients Patients > 67 ans RR de décès = 0,73 ( 0,65-0,82 ) Survie Globale à 5 ans : 52,7% vs 40,7% Pas de modification avec âge : HR 75 ans = 0.73 HR À 85 ANS = 0,78 Iwashyna JCO 2002

5FU / Stade III Bénéfice quelque soit la tranche d’âge +++ Effet de l’âge LV5FU2 vs Observation, 2 cohortes ( > 7000, et > 3000 patients- ) Patients > 66 ans Bénéfice quelque soit la tranche d’âge +++ Hazard ratios of colon cancer–related death across age categories in the propensity score–matched sample Zuckerman,JAGS 2009

5FU / Stade III OS Survie spécifique Durée du traitement ? LV5FU2 vs Observation, 2011 patients > 65 ans, HR 0,53 (0,43-0,66) FDR d’arrêt prématuré : age élevé /célibataire ou veuf/ >1 comorbidité HR 0,59 (0,49-0,71) Survie spécifique OS Importance d’un traitement de durée optimal +++ Neugut JCO 2006

5FU PO/ Stade III Essai X-ACT Suivi à 7 ans Intérêt d’un ttment PO ? LV5FU2 vs capecitabine, 1987 inclus Patients > 70 ans = 20% Pas statistiquement significatif mais tendance Essai X-ACT Suivi à 7 ans Twelves, Ann.Oncology, 2012

Twelves, Clinical Colorectal Cancer 2006 5FU PO/ Stade III Toxicité ? LV5FU2 vs capecitabine, 1987 inclus, Patients > 70 ans = 20% Meilleur profil de tolérance ? Attention S. Main-Pied en M+ —> profil de tolérance ? Twelves, Clinical Colorectal Cancer 2006

Retour chez les sujets âgés Stade II/MSS/mauvais pronostic > 70 ans : 5FU IV ou PO Stade III > 70 ans : 5FU IV ou PO

FOLFOX et sujet âgé Ajout Oxaliplatine ? MOSAIC, André, JCO 2009 NASBP : interaction age-traitement p<P = .0391 HR 1.18 (0.86 to 1.62) en faveur FU MOSAIC, André, JCO 2009 MOSAIC, Tournigand, JCO 2012

XELOX et sujet âgé Ajout Oxaliplatine ? Age médian 61 ans XELOXA, Haller, JCO 2011

FOLFOX et sujet âgé Ajout Oxaliplatine ? ACCENT McCleary, JCO 2013 référence McCleary, JCO 2013

FOLFOX et sujet âgé ACCENT HR 0,94 (0,78-1,13) DFS OS OS

Pas de différence en terme de toxicités FOLFOX et sujet âgé Toxicité ? cette etude montre aussi que les patients > 70 ans recevaient autant de cycle/dose que les autres Pas de différence en terme de toxicités Goldberg, JCO, 2006

FOLFOX et sujet âgé Toxicité ? Plus de toxicité avec ajout de l’oxaliplatine Mais Pas d’augmentation du nombre de passage aux urgences/ hospitalisation Pas neuropathie prise en compte. Nausées, neutropénies, diarrhées. Sanoff, Cancer, 2012

Stade III Bénéfice du 5FU IV connu chez les patients > 70 ans Capecitabine équivalent au 5FU Bénéfice incertain de l’ajout de l’oxaliplatine

Retour chez les sujets âgés Stade II/MSS/mauvais pronostic > 70 ans : 5FU IV ou PO Stade III > 70 ans : 5FU ou capécitabine Ajout de l’oxaliplatine ?

Essais à venir ? essai stratifié en fonction de l’état général/ critères de fragilité/critères de jugement différents ( QdV, préservation du statut fonctionnel, mortalité spécifique par cancer…)

Merci de votre attention