Phase d’escalade (bloc de 6)/extension Activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) dans les CBNPC résistant aux ITK-EGFR (1) CBNPC mutés EGFR ou avec bénéfice clinique selon Jackman et al. Maladie mesurable en progression ; métastases cérébrales asymptomatiques Pas de limite dans le nombre et la nature des traitements antérieurs Phase de recherche de dose/tolérance : pas de présélection sur la présence de la mutation T790M Phase d’extension : biopsie pour recherche de la mutation T790M (test local, confirmation centralisée) Phase d’escalade (bloc de 6)/extension Escalade de dose : pas de préselection sur le statut T790M Cohorte 1 20 mg Cohorte 2 40 mg Cohorte 3 80 mg Cohorte 4 160 mg Cohorte 5 240 mg T790M+ T790M+ T790M+ T790M+ T790M+ T790M+ T790M+ T790M+ Cohorte d’extension : inclusion sur testing local Confirmation en centralisé du statut T790M 1re ligne EGFRm+ 1re ligne EGFRm+ Biopsie Biopsie ASCO® 2014 - D’après Janne PA et al., abstr. 8009, actualisé

Caractéristiques des malades Activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) dans les CBNPC résistant aux ITK-EGFR (2) Caractéristiques des malades Caractéristiques Escalade (n = 31) Extension (n = 201) Sexe, n (%) Hommes/femmes 11/20 (35-65) 76/125 (38/62) Âge, ans (médiane) 61 (39-81) 60 (28-88) Origine ethnique, n (%) Caucasienne/asiatique/autre/inconnue 8/22/1/0 (26/71/3/0) 70/126/4/1 (90/1/3/6) Histologie, n (%) Adéno/épidermoïde/autre/inconnue 29/1/1/0 (94/3/3/0) 180/2/6/13 (90/1/3/6) Statut T790M (laboratoire centralisé), n (%) Positif/négatif/inconnu Pas de nécessité de testing 120/56/25 (60/28/12) ITK EGFR précédents, n(médiane) Régimes, n (%) Géfitinib ou erlotinib Afatinib ou dacomitinib Afatinib + cetuximab Autres 1 (1-4) 31 (100) 0 0 2 (6) 1 (1-5) 190 (95) 49 (24) 8 (4) 6 (3) Dernier traitement à base d’ITK, n (%) oui/non/inconnu 14/17/0 (45/55/0) 122/74/5 (61/37/2) Mutations de sensibilité (%) Ex19del/L858R/autres/aucune/inconnue 92/60/10/13/26 (46/30/5/6/13) ASCO® 2014 - D’après Janne PA et al., abstr. 8009, actualisé

Activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) dans les CBNPC résistant aux ITK-EGFR (3) Profil type “EGFR“ (peau, tube digestif); 6 pneumopathies interstitielles (?) Pas de toxicités limitantes, pas de différence en fonction de l’ethnie Profil de tolérance 20 mg (n = 21) 40 mg (n = 57) 80 mg (n = 74) 160 mg (n = 60) 240 mg (n = 20) Tous grades Grade > 3 Événements indésirables survenant chez plus de 10 % des malades Diarrhées 14 35 20 1 63 2 75 5 Rash 24 23 27 58 50 Nausées 18 25 Sécheresse de la peau 10 12 11 32 Prurit 16 17 Anorexie 30 Fatigue 19 7 13 15 Constipation Paronychies 22 Toux 9 Événements indésirables ‘’ particuliers ’’ Hyperglycémie (n = 3) 3 Prolongation du QT (n = 4) Pn interstitielle diffuse (n = 6) Doses n = 232 Patients avec Événements indésirables ASCO® 2014 - D’après Janne PA et al., abstr. 8009, actualisé

Activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) dans les CBNPC résistant aux ITK-EGFR (4) Meilleure réponse comparativement à la valeur de base Tous les patients évaluables, escalade et extension (n = 205) 40 20 -20 -40 Réponse complète -60 Réponse partielle Non-réponse -80 -100 Premier patient en mars 2013 Plus longue réponse > 9 mois persistante à la date de point ORR = 53 % (109/205 ; IC95 : 46-60) ; pas de différence de ORR entre les ethnies DCR (RC + RP + stabilisation) = 83 % (171/205 ; IC95 : 78-88) 20 mg 40 mg 80 mg 160 mg 240 mg n = 205 20 57 61 55 12 ORR 55 % 44 % 54 % 58 % 67 % ASCO® 2014 - D’après Janne PA et al., abstr. 8009, actualisé

Activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) dans les CBNPC résistant aux ITK-EGFR (5) T790M+ T790M- % % 69 65 62 Total Ligne précédente ITK : oui Ligne précédente ITK : non 36 22 11 68/105 43/69 25/36 11/50 3/28 8/22 ASCO® 2014 - D’après Janne PA et al., abstr. 8009, actualisé

Probabilité de survie sans progression Activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) dans les CBNPC résistant aux ITK-EGFR (6) 1,0 T790M+ (IC95) T790M- (IC95) 0,8 0,6 Probabilité de survie sans progression 0,4 0,2 6 12 18 24 30 36 42 Patients à risque Semaines T790M+ T790M- 115 55 96 33 78 21 56 15 21 7 6 1 42 ASCO® 2014 - D’après Janne PA et al., abstr. 8009, actualisé

Activité clinique de l’AZD9291 (ITK sélectif des mutants T790M) dans les CBNPC résistant aux ITK-EGFR (7) Efficacité remarquable dans la population des malades porteurs d’une mutation EGFR classique en progression sous ITK (ORR = 53 %), dès la phase I Efficacité essentiellement chez les malades présentant la mutation de résistance T790M Alternative pour les malades T790M négatif/statut inconnu (?) Efficacité plus importante après vacance thérapeutique (?) Excellent profil de tolérance Tolérance de type EGFR : peau, tube digestif ; pas d’hyperglycémie Alerte sur une éventuelle toxicité pulmonaire (?) Pas de toxicité limitante, MTD non définie Essais à venir Dose choisie 80 mg/j (efficacité/tolérance) Phase II débutée (hors France…) ; phase III attendue en France Dossier déposé à la FDA, pour la population T790M mutée ASCO® 2014 - D’après Janne PA et al., abstr. 8009, actualisé