Clinical Research Unit London School of Hygiene & Tropical Medicine Les traitements antiherpétiques ont-ils une place dans la prévention de la transmission sexuelle du VIH? Philippe MAYAUD Clinical Research Unit London School of Hygiene & Tropical Medicine

Background Growing HIV epidemic despite decades of primary prevention and introduction of HAART Increasing interest in biological control interventions (PREP, STI, circumcision, microbicides) STIs important co-factors in HIV transmission; treatment can reduce HIV incidence at a population level (Mwanza) Attention now focused on treatment interventions for “incurable” infections such as herpes simplex virus HSV-2 prevalence high in sub-Saharan Africa: 50% among HIV-negative populations; >80% in HIV+ 90% infections not recognised, but education can increase recognition in most patients

Interactions entre HSV-2 et VIH  sévérité tableau clinique  fréquence de l’excrétion génitale HSV-2  transmission HSV-2?  l’acquisition du VIH  transmission VIH? Synergies HSV-2 / VIH VIH modifie l’expression clinique de HSV-2 et la fréquence de l’excrétion asymptomatique de HSV-2 dans le compartiment génital. D’où augmentation de la transmission HSV-2? Impact HSV-2 sur VIH: meta analyse montre que les femmes infectées par HSV-2 ont un risque 3X + important d’acquérir VIH que les femmes non infectées par HSV-2. Etudes d’observation suggèrent que HSV-2 augmente la transmission VIH. Deux études transversales montrent que la quantité d’ARN VIH est plus élevée au niveau génital quand HSV-2 y est aussi sécrété. Une autre équipe a montré que les patients co-infectés ont une charge virale VIH plasmatique plus élevée que les patients non infectés par HSV-2. Plausibilité biologique: in vitro, transactivation VIH-1 par protéines HSV-2, augmentation de cytokine dans microenvironnement cellulaire, recrutement local de cellules permissives, etc. Toutes études d’observation. Pas d’essai randomisé prouvant l’existence d’une synergie HSV-2/VIH. Études d’observation Plausibilité biologique Lien de causalité ? Essais randomisés

Impact du VIH sur HSV-2

Impact du VIH sur l’herpes genital Pas de VIH SIDA P. Mayaud©

Effect of HIV on HSV-2 genital shedding Bi-weekly CV HSV-2 DNA among: Panel 1: 22 HIV- women Panel 2: 68 HIV+ women Panel 3: 30 women taking HAART ANRS1285 study

Impact de l’HSV-2 sur l’acquisition du VIH-1

HSV-2 increases risk of HIV acquisition 2-3 fold overall increased risk (Freeman 2006, Wald 2002) 5-fold increase in per-contact risk (Rakai) (Gray 2004) Estimated PAF in SSA – 30-50% new HIV infections due to HSV-2 (Wald & Link 2002) 70% new HIV-1 acquisition in men and 22% in women in Mwanza, Tanzania (del Mar Pujades 2001)

Impact de l’HSV-2 sur la transmission du VIH-1 ?

Influence of Genital Ulcerations HIV-1 transmission probability per sexual intercourse in sero-discordant couples in Rakai, Uganda (Gray, Lancet 2001) 0.001 0.002 0.003 0.004 0.005 0.006 <1,700 1,700 – 12,500 12,500 – 38,500 > 38,500 Without ulceration With ulceration Plasma HIV-1 load in infected partner (copies/ml) Transmission probability per coital act

Plausibilite biologique ? Correlations entre excretion genitale de l’HSV-2 et du VIH-1 et entre les quantites des virus (Mbopi-Keou, JID 2000; McClelland, AIDS 2002) Augmetation du portage viral en VIH lors d’episodes cliniques herpetiques (Schacker, JAMA 1998) Augmentation de la charge virale plasmatique du VIH-1 pendant des episodes cliniques (Mole, JID 1997) Afflux de lymphocytes CD4+ dans les lesions a HSV-2 (Cunningham, J Clin Invest 1985) Transactivation de LTR et tat du VIH-1 par des proteines d’HSV-2 proteins (Mosca 1987; Albrecht 1989; Margolis 1992; Golden 1992) Co-infection possible dans les meme cellules (ex. keratinocytes (Heng, Lancet 1994) Role des cytokines? Some observational studies also suggested that HSV-2 may increase HIV-1 transmission: 2 x-sectional studies showed that the quantity of HIV-1 was higher when HSV-2 was shed at the genital level. In 1 patient, treating an HSV-2 ulcer with acyclovir markedly decreased HIV-1 shedding. Other teams observed that co-infected patients had higher plasma HIV load that patients not infected by HSV-2. These differents interactions are supported by biological plausibilities (related to HIV-1 transactivation by HSV proteins, cytokines, etc. ), however, the interaction has never been proven in RCT. Focusing on the transmission bit

Episodic HSV-2 Therapy: Reduced HIV Levels in Lesions & Blood Plasma Lesional HIV shedding Blood plasma HIV Schacker, JAMA 1998 Schacker, J Infect Dis 2002

Treatment options for HSV-2 Episodic HSV therapy decreased severity of lesions faster healing process (~4d vs. 5-6d) reduced HSV shedding (1d vs. 3d) no change in recurrence rate Suppressive HSV therapy psychosocial benefits reduction of frequency of recurrences by 60-80% reduction of HSV shedding: 94% reduction from 5.8 to 0.7 percent of days of cultures 50% reduction in transmission of clinical disease between HSV discordant partners Corey, 2005

HSV-2 & VIH-1: Recherches en cours Traitement suppressif de l’HSV-2 & susceptibilite au VIH-1 Est-ce que le traitement suppressif parmi les groupes a risque peut entrainer une diminution du risque d’acquisition du VIH ? NIH HPTN 039: essai multi-centique; Essai Wellcome Trust a Mwanza, Tanzanie Traitement suppressif de l’HSV-2 & HIV infectiosite du VIH-1 Est-ce que le traitement suppressif des personnes co-infectees par le VIH et l’HSV-2 peut reduire le risque de transmission du VIH ? BMGF: Essai “Partners in Prevention” chez les couples seri-differents en Afrique Traitement suppressif de l’HSV-2 et impact sur la l’excretion du VIH-1 au niveau genital et plasmatique Burkina Faso (ANRS) et Afrique du Sud (Wellcome Trust) Charge virale plasmatique (& CD4) comme marqueurs de la progression clinique Excretion et charge virale genitales comme marqueurs de l’infectiosite Suppression de l’HSV-2 sous HAART Traitement episodique de l’HSV-2 & infectiosite du VIH-1 Est-ce que le traitement episodique ajoute au traitement syndromique des ulcerations peut reduire l’infectiosite des patients seropositifs au VIH-1 ? Ghana et Bangui (ANRS); Malawi (UNC/LSHTM); Afrique du Sud (CDC/LSHTM)

Transmission studies and shedding Possible mechanisms involved in impact of HSV therapy on HIV HSV Rx HSV+ HIV+ patient HIV plasma viral load HSV shedding Indirectly reduce risk of OI HIV seroconversion in sexual partner HIV shedding

Etudes ANRS en Afrique Burkina : CROI Fev 06; IAC Aout 06; Nagot et al. NEJM (accepted); Ouedraogo et al. AIDS 2006. Ghana/Bangui data: IAC Aout 06; IUSTI Oct 06; IHMF Oct 06.

Prévention de la transmission sexuelle du VIH par un traitement antiherpétique ANRS 1285: traitement suppressif continu (Valacyclovir) - Prévention des réactivations HSV-2 symptomatiques et asymptomatiques - Chez des femmes traitées (ANRS 1285 b) ou non traitées (ANRS 1285 a) par des ARV au Burkina Faso = Essais explicatifs ANRS 1212: traitement des épisodes symptomatiques (Acyclovir) dans le cadre d’une approche syndromique au Ghana et en Republique Centrafricaine = Essai pragmatique

ANRS 1285: Overall Study Design PLWHA associations FSW cohort Screening ANRS 1285a (N = 2 x 68) ANRS 1285b (N = 2 x 30) Outcomes: genital HIV-1 plasma HIV-1 genital HSV-2 GUD HAART* ____________________________________________ 0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 days Baseline phase Treatment phase P or V * First line: AZT or stavudine [d4T] + lamivudine [3TC] + efavirenz [EZV]

ANRS 1285a: Baseline characteristics Placebo (n=68) Valacyclovir Mean age (y) 32.5 31.5 Median CD4 count (/µL) (IQR) 435 (319-637) 451 (339-683) Mean plasma HIV-1 RNA (CI) 4.66 (4.5-4.8) 4.29 (4.0-4.5) N gonorrhoeae/C trachomatis 2 (3.0%) 1 (1.5%) Trichomonas vaginalis 4 (5.9%) Bacterial vaginosis 23 (34%) 23 (35%) Active serological syphilis

Proportion of women with detectable genital ANRS 1285a Proportion of women with detectable genital HIV-1 RNA by visit, treatment arm and study phase Baseline phase Treatment phase

ANRS 1285: Impact on HIV-1 Genital HIV-1 RNA Frequency 1285b (N=60) 1285b (base. shed.) (N=30) Genital HIV-1 RNA Frequency Quantity (log10 copies/mL) - 0.29 - 0.71 Plasma HIV-1 RNA - 0.53 - 0.41 Effect increased over time: -0.11 log10 (CI: 0.06, 0.16) every 2 weeks for genital HIV-1 and -0.10 log10 (CI: 0.06, 0.14) every month for plasma HIV-1 RNA (p<0.001)

ANRS 1285: Impact sur HSV-2 et ulceres Femmes ne prenant pas HAART (1285a): Réduction de l‘ ADN HSV-2 génital de 65% (passant de 54% a 19% des visites) Réduction de la survenue des ulceres de 84% (passant de 28% a 4.4% des visites) Femmes sous HAART (1285b): Détection moindre de l’ADN HSV-2 au niveau génital (10% des visites sous placebo), réduction fréquence (-70%) et quantité (-1.2 log) Survenue de seulement 2 ulceres (dans le bras placebo)

Discussion ANRS 1285 Lien de causalite entre HSV-2 et replication du VIH-1 Prouve! Persistant meme sous HAART Mecanismes potentiels du valacyclovir sur VIH-1: Role indirect (pas d’effet pharmacologique escompte) Role des lesions et des interactions biologiques (voire systemiques?) Impact sur d’autres Herpesviridae (HSV-1, CMV, EBV, HHV-6)? Impact du valacyclovir sur l’excretion genitale du VIH-1 Suffisant pour reduire la transmission du VIH-1? Attendre les resultats d’autres essais, surtout ceux parmi des couples sero-discordants

ANRS 1285 a et b: Synthèse Premiers essais démontrant une relation causale entre HSV-2 et la réplication du VIH-1 et un impact potentiel sur la transmissibilité du VIH Impact du VACV sur l’ARN VIH-1 plasmatique (↓0.6 log10 c/mL) - Pas d’effet antiviral direct de l’ACV sur le VIH-1 - VACV prévient les réactivations HSV responsables d’une augmentation de la réplication du VIH-1 Impact du VACV sur l’ARN VIH-1 génital (↓0.4 log10 c/mL) - Lié à la baisse du portage plasmatique et génital en ARN VIH-1 (y compris sur réplication génitale résiduelle en cas de traitement ARV)

ANRS1212: Baseline data (N=441) HSV-2 sero+ 79% HIV-1 sero+ 47% Dually sero+ 41% HSV-2 ulcer 50% (only 3% have bacterial etiol.) HIV+/ulcer HSV-2 27% (N=118) SM+Placebo (n=64) SM+ACV (n=54) Mean age 31.4 30.8 Median CD4 count (/µL) (IQR) 188 (72-519) 194 (92-548) Mean plasma HIV-1 RNA (CI) 4.5 (4.1-4.9) 4.7 (4.3-5.1) Taking HAART 5 (8%) 6 (11%) Experienced GUD last year 27 (42%) 25 (47%)

ANRS 1212: Impact de l’ACV sur la fréquence de la détection de l’ARN VIH-1 cervico-vaginal à J7 RR*=0.93 (0.8 - 1.1) % * Adjusted for site and baseline CV HIV-1 RNA

ANRS 1212: Impact de l’ACV sur la fréquence de la détection de l’ARN VIH-1 lésionnel à J7 RR*=0.75 (0.3 – 1.2) % * Adjusted for site

ANRS 1212: Proportion de femmes avec detection d’ARN VIH-1 et d’ADN HSV-2 au niveau genital (parmi les femmes seropositives avec ulceration herpetique) ARN VIH-1 genital ADN HSV-2 genital

ANRS 1212: Guerison des ulceres Impact de l’ACV parmi les femmes seropositives avec ulceres herpetiques (P=0.10) Pas d’impact sur l’ensemble des femmes seropositives Guerison plus rapide chez les femmes avec CD4 >500 (P=0.0002)

ANRS 1212: Synthèse Le traitement des épisodes d’herpès génital par ACV est sans effet mesurable sur l’excrétion génitale du VIH-1 Traitement tardif? De durée insuffisante (5 jours)? Effet retardé sur l’excrétion génitale ? Choix inapproprié du critère de jugement?

Essais ANRS 1285 et 1212: Synthese ANRS 1285: Essais « preuve de concept »: pas d’implications directes en Santé Publique ANRS 1285 et 1212: Relation causale entre réactivations HSV-2 et excrétion génitale du VIH-1. Le traitement antiherpétique des épisodes symptomatiques semble insuffisant pour réduire l’excrétion génitale du VIH-1. Pathogenèse: implication des réactivations asymptomatiques d’autres virus herpétiques (CMV, EBV, HSV-1, VZV, …) ? Relation causale entre HSV-2 et excrétion génitale du VIH-1 (« transmissibilité ») implique-t-elle une relation avec la transmission du VIH? (attendre essais en cours)

Transmission studies and shedding Possible mechanisms involved in impact of HSV therapy on HIV HSV Rx HSV+ HIV+ patient HIV plasma viral load HSV shedding Indirectly reduce risk of OI HIV seroconversion in sexual partner HIV shedding Benefice clinique ? ?

Implications pour les Programmes de Controle et la Recherche

Implications Traitement suppressif pour les personnes seropositives au VIH+ Reduction de la transmission du VIH ? Ralentir la progression de la maladie? Reduction du nombre d’episodes et de la transmission de l’HSV-2 aux partenaires (Corey, NEJM 2005 parmi VIH-) Comment identifier et comment cibler? (frequence recurrences? CD4?) Couts++ (US$40/an) Traitement episodique Algorithmes de l’OMS: ajouter ACV si prevalence HSV2 >30-40% Benefice clinique pour les seropositifs – introduire test VIH+++ Impact moindre au niveau de la transmission du VIH-1 Que proposer aux personnes sous HAART? HAART reduit la frequence & severite des episodes cliniques mais pas le shedding VACV cible le shedding residuel – importance pour transmission et la selection des variants mutants?

Potential role of HSV-2 in HIV transmission and disease progression and the place of HSV-2 therapy HIV RNA in Semen (Log10 copies/ml) Acute Infection 3 wks STI Episode AIDS 2 3 4 5 ACV ? HAART This is a borrowed diagram from my friend Mike Cohen who uses it to show the transmission probabilities at different stages of the HIV disease and the enhanced transmissibility of HIV when concurrent STI occur; in Red = Genital load and risk of transmission. In Yellow = viral load, which reflects genital load too Mike uses the figure to support the management of STI, and lately has been using it to support the management of acute HIV infection – this may well be effective (to be demonstrated), but in practice it will be difficult to find such patients, particularly in resource poor countries (moreover their ‘heightened infectiousness might be short duration) I will use this nice and simple diagram to show the potential place of HSV therapy at different stages of HIV disease CLICK Unfortunately, as we know, HAART comes late in the course of HIV disease in many LIC; although ARVs might have an impact in reducing HIV transmission at the individual level even at this stage, it remains to be proven that HAART would actually curb transmission at the population level On the other hand, there can be recognisable episodes of STI (or herpes), in this case genital ulcer episodes, which might be treated with episodic therapy (SHOW CENTRE), but above all should alert the clinician for the need of HIV testing; suppressive therapy could be offered from then on (SHOW RIGHT), and might delay the requirement for HAART (and save costs and improve quality of life) – it remains to be decided which strategy should be used and when/with which patients. Of course there is much hope that HSV therapy might also prevent HIV acquisition in the first place (SHOW LEFT) Adapted from Cohen & Pilcher, JID 2005

ANRS 1285 (PI: Nicolas Nagot) Centre Muraz, Bobo-Dioulasso, Burkina Faso LSHTM, UK CHU de Montpellier & UMR145 (IRD-UM1), France ANRS 1212 (PI: Laurent Belec) - INSERM U743, Paris, France - LSHTM, UK - CNRMST/SIDA, Bangui, Central African Republic - WAPCAS, Accra & Kumasi, Ghana - University of Sherbrooke, Canada - Institut Pasteur, Paris, France Acknowledgements Connie Celum, Univ Washington Francis Ndowa, WHO/RHR/STI Jamie, Robinson, GSK R&D