Infections ostéo-articulaires de l’enfant: épidémiologie et résistance Agnès Ferroni Hôputal Necker-Enfants malades mai 2008

définitions Ostéite infectieuse : toute infection de l’os quelles que soient les modalités de l ’infection et le germe en cause Ostéomyélite aigue :infection aigue hématogène de l ’os arthrite septique : infection de l ’articulation Ostéo-arthrite : arthrite septique avec atteinte osseuse

3 types principaux d ’infections chez l ’enfant Ostéomyélite aiguë de l ’enfant et de l ’adolescent Arthrite septique de l ’enfant et de l ’adolescent Ostéo-arthrite du nouveau-né et du nourrisson

Portes d’entrée des infections ostéo-articulaires Oreille dents et gencives Tractus respiratoire supérieur Tractus gastrointestinal peau inoculation directe

Ostéomyélite aiguë Os longs, « proche du genou, loin du coude » 0 % 20 % 40 % Humérus Cubitus Cavité cotyloïde Fémur Rotule Tibia Péroné Astragale Radius

Caractéristiques de l’OMA Siège métaphysaire Essentiellement grand enfant et adolescent (moyenne d ’âge : 6 ans) Diagnostic différentiel Tumeurs malignes (ostéosarcome) Hémopathies malignes (leucoses, lymphomes) Fractures Nécroses osseuses (infarctus osseux drépanocytaire) Douleurs de « croissance »

(riche en macrophages) Physiopathologie épiphyse physe nid de l’infection métaphyse (rares macrophages) diaphyse (riche en macrophages)

Arguments diagnostiques de l’ostéomyélite aiguë Douleur osseuse brutale, pseudo-fracturaire, impotence fonctionnelle totale du membre, raideur articulaire absente Fièvre élevée (39-40°C) AEG Syndrome infectieux biologique NFS : hyperleucocytose à PNN VS augmentée seulement après 24-48H CRP augmentée dès la 6eme heure

Arthrite septique Epaule Coude Poignet Hanche Doigt Genou Cheville 0 % 20 % 40 % Epaule Coude Poignet Hanche Doigt Genou Cheville Métatarse

caractéristiques Age moyen : 6 ans (pic de fréquence avant 3 ans) Toute arthrite aiguë doit être considérée comme bactérienne jusqu ’à preuve du contraire Diagnostic différentiel : Arthrite rhumatismale Arthrites virales (rubéole, hépatite, mononucléose, oreillons…) Arthrites réactionnelles: Yersinia spp, Salmonella spp, M. hominis, méningocoque.. Dysplasie synoviale synovialosarcome Arthrite accompagnant certaines maladies inflammatoires (lupus..) Arthrites chroniques monoarticulaires à champignons, mycobactéries

Origine de la contamination Hématogène (le + souvent) inoculation directe de l’articulation (plaies, origine iatrogène)

Tableau clinique Début brutal fièvre élevée douleur articulaire et impotence fonctionnelle de l ’articulation Épanchement articulaire (effacement des reliefs) et T° cutanée augmentée NFS : hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles (PNN) VS fortement accélérée CRP et fibrinogène augmentée Liquide synovial : trouble, leucocytes > 5.104/mm3, PNN > 85%. séquelles : atteinte du cartilage articulaire

Ostéo-arthrite du nouveau-né et du nourrisson Hanche ++ (50%) Thrombophlébite septique métaphyse, puis épiphyse et articulation touchés Association épanchement purulent + signes osseux métaphysaires Localisations multiples fréquentes 2 premiers mois de vie (pic : 1 mois) Facteurs de risque : hospitalisation, souffrance à la naissance (détresse respiratoire, rupture prématurée des membranes, infection maternelle…), prématurité

Tableau clinique Forme insidieuse fréquente : absence de fièvre, tableau clinique discret. Aspect pseudo-paralytique du membre inférieur, mobilisation douloureuse de la hanche lors des changes, position anormale permanente NFS : hyperleucocytose à PNN (>15 000 GB) VS augmentée ou normale, CRP augmentée mais inertie de 12 H Séquelles : luxation de la hanche, troubles de croissance

Principales bactéries responsables des infections ostéo-articulaires aigües de l’enfant Adolescent : P. aeruginosa, N. gonorrheae

Autres causes microbiologiques D’après Gutierrez, Pediatr Clin N Am, 2005 Facteurs de risque organisme Ostéomyélites Drépanocytose Salmonella, S. aureus Granulomatose chronique Aspergillus, S. aureus, Serratia Milieu rural Coxiella burnetii Animaux domestiques Bartonella, Pasteurelle Arthrites Milieu rural Brucelles Exposition aux tiques Borrelia burgdorferi Infection virale Rubéole, Parvovirus B19, varicelle, hépatite B Et aussi : Candida (prématurés, cathétérisme),Mycoplasme, Eikenella corrodens, Fusobacterium necrophorum, Propionibacterium acnes, Haemophilus influenzae non b….

Principales causes de l'ostéomyélite aiguë de l’enfant Faden, AJDC, 1991 30 autres Streptococcus pneumoniae StreptococcusGroup A Pseudomonas aeruginosa 20 Staphylococcus aureus Nombre d'enfants Haemophilus influenzae 10 Age 0-3 3-6 6-9 9-12 12-15 >15

Evolution actuelle de l’épidémiologie des infections ostéo-articulaires (IOA) en pédiatrie Emergence (USA++) des SARM communautaires responsables d’IOA (PVL ++) Goergens, J Paediatr Child Health. 2005 (Westmead, Australie) : 9% des OM et 6% des AS = SARM communautaires Arnold, J Pediatr Orthop. 2006 (Memphis, USA) : 40% IOA = SARM communautaires Kaplan , CID, 2005 (Texas, USA) :les OM sont les plus fréquentes des infections invasives à SARM communautaires. Diminution attendue des arthrites à S. pneumoniae en relation avec la diminution des infections invasives depuis l’introduction du Prevenar. Augmentation importante de l’incidence de Kingella kingae dans les IOA du nourrisson (Europe, USA) Cause probable: amélioration du rendement diagnostique des arthrites enrichissement systématique des prélèvements en flacons d’hémoculture PCR : gain diagnostic pour Kingella kingae essentiellement

Microbiologie Habitat petit bacille à Gram négatif, famille des Neisseriaceae du groupe HACEK bactérie exigeante (10% CO2, milieux enrichis), croissance lente (délai moyen : 3 jours en flacon d’hémoculture) immobile, non sporulé, non capsulé aérobie-anaérobie facultatif oxydase positive, catalase négative, hémolyse de type ß caractéristique fermente le glucose et le maltose, urée - , indole - (galerie Rapid NH) Habitat bactérie commensale de l’oro-pharynx portage variable en fonction de l’âge : prévalence élevée de 6 mois à 4 ans (Yagupsky, Katz ; J. Clin. Microbiol. 2002 )

Kingella kingae Petit bacille à Gram négatif, famille des Neisseriacae, groupe HACEK bactérie exigeante (10% CO2, milieux enrichis), croissance lente (délai moyen : 3 jours en flacon d’hémoculture) immobile, non sporulé, non capsulé aérobie-anaérobie facultati oxydase positive, catalase négative, hémolyse ß caractéristique fermente le glucose et le maltose, urée -, indole -(galerie RapidNH) Habitat bactérie commensale de l’oro-pharynx portage variable en fonction de l’âge : prévalence élevée de 6 mois à 4 ans 70% sont colonisés au moins une fois/an Persistance de la même souche au moins 2 mois dans l’oropharynx (Yagupsky,J. Clin. Microbiol. 2002, Lancet, 2004 )

Physiopathologie des infections à K. kingae Lésion préalable de la barrière muqueuse Antécédents fréquents d’infections respiratoires hautes, lésions buccales, interventions dentaires. 16 (25 %) gingivostomatites sur 65 infections à K. kingae chez l’enfant Amir, Pediatr Infect Dis J, 1998 Prédominance des infections en automne - hiver (rôle des infections virales?) Yagupsky,J. Clin. Microbiol; 2002; Chometon, Pediatr Infect Dis J, 2007 Facteurs de virulence : très peu étudiés Kehl-Fie, J. Bac, 2007 : rôle de la toxine RTX Cytotoxicité sur des lignées cellulaires épithéliales respiratoires Cytotoxicité +++ sur cellules macrophagiques et synoviales Les 5 gènes nécessaires à la production + sécrétion sont situés sur un même ilot chromosomique => transfert horizontal?

Caractéristiques des IOA à K. kingae En France : étiologie majoritaire des IOA chez l’enfant < 3 ans Moumile, Acta Paediatr, 2005; Chometon, Pediatr Infect Dis J 2007 2ème étiologie des spondylodiscites chez l’enfant Garron, J Pediatr Orthop, 2002 Description d’  » épidémies » d’IOA à K. kingae dans les crèches Kiang, Pediatrics, 2005 (USA) Yagupsky, Pediatr Infect Dis J. 2006 (Israel) Tableau clinique fièvre inconstante, signes inflammatoires biologiques modérés absence de notion de traumatisme cutané local hémocultures rarement positives Moumile, Pediatr Infect Dis J, 2003, Chometon, Pediatr Infect Dis J 2007 Evolution en général très favorable sous antibiothérapie

Epidémiologie actuelle des infections ostéo-articulaires Service de chirurgie orthopédique pédiatrique Hôpital Necker-Enfants Malades Etude prospective sur toutes les infections ostéo-articulaires aigües: arthrites, ostéomyélites, ostéo-arthrites, spondylodiscites But : évaluer le nouveau protocole local d’antibiothérapie (depuis nov 2006) Déterminer le rendement diagnostique actuel des prélèvements bactériologiques Recueil des données cliniques + biologiques (NFS, CRP, bacterio) + imagerie (radio,écho, IRM, scan) + traitement Recueil des données radiologiques + biologiques à J0, J10, 2 mois, 6 mois Prélèvements à visée diagnostique : hémocultures, liquides articulaires, biopsies synoviales, os

Moyens diagnostiques microbiologiques Liquides articulaires et biopsies osseuses culture directe aéro-anaérobie Enrichissement flacon d’hémoculture aéro-anaérobie (10j) Si culture négative : PCR 16S PCR pneumolysine PCR K. kingae PCR S. aureus Sang Hémocultures aéro-anaérobie (étuve 10j ) Sérologie antistreptodornases - antistreptokinases

Données mars - décembre 2007 : 84 infections cliniques: 31 arthrites , 16 ostéo-arthrites, 35 ostéomyélites, 2 spondylodiscites Age médian 1,8 ans (20 jours - 14,3 ans), sex-ratio : 0,6 Prélèvements effectués Arthrites et ostéo-arthrites (47): 44 liquides articulaires 44 hémocultures ( 1 à 4 paires d’hémocultures) Ostéomyélites (35) 7 ponctions osseuses 30 hémocultures (1 à 4 paires d’hémocultures) Spondylodiscites : 1 hémoculture (2 paires)

Documentation microbiologique des 47 arthrites + ostéo-arthrites 44 liquides articulaires 44 Hémocultures 28 positifs 16 K. kingae 5 S. aureus 2 streptocoques A 1 S. pneumoniae 1 N. meningitidis 1 entérobactérie 1 streptocoque B 1 Neisseria sp (morsure) 4 positives 1 K. kingae (diagnostic isolé) 3 S. aureus + 1 antistreptodornase + Infections documentées : 64 %

Documentation microbiologique des 35 ostéomyélites 7 Ponctions osseuses 30 Hémocultures 6 positifs 3 positifs 4 S. aureus (3 : diagnostic isolé) 1 S. pneumoniae (diagnostic isolé) 1 K. kingae (diagnostic isolé) 3 S. aureus (2 : diagnostic isolé) + 2 antistreptodornases + Infections documentées : 29 %

Gain de la PCR : 58% des prélèvements stériles Distribution des germes retrouvés dans les liquides articulaires (+ biopsies synoviales) prélevées du 1/01 /2005 au 31/12/ 2007 Necker-Enfants malades Germe Culture std + Culture std - Enrichisst + Culture std - Enrichisst - PCR + total K. kingae (59%) 6 35 41 S. aureus (19%) 10 2 1 13 S. pyogenes (10%) 7 7 S. pneumoniae (6%) 2 1 1 4 H. influenzae (1%) 1 1 entérobactérie (1%) 1 1 N. meningitidis (1%) 1 1 Neissseria spp (1%) 1 1 Gain de la PCR : 58% des prélèvements stériles

Age de survenue et localisation en fonction des germes isolés Données Necker : S. aureus : tous âges, prédominance > 36 mois, ostéomyélites >> arthrites S. pyogenes : tous âges S. pneumoniae : tous âges, prédominance < 36 mois, ostéomyélites > arthrites Streptocoque B : 100% ≤ 36 mois K. kingae : comparaison Lyon / Necker Necker Lyon Age médian 14,6 mois (ext : 8,2 mois - 29,5 mois) 14,5 mois (ext : 6,8 mois-6,8 ans) Arthrites 77% 75% Ostéoarthrites 15% OM 8% 25%

Sensibilité aux antibiotiques Orthopédie Necker-Enfants Malades S. aureus 2005-2007: 100% S oxacilline, 94% ß-lactamase + 100% S clindamycine 9% R érythromycine 2% R quinolones Kingella kingae 1998-2007 83% S amoxicilline, 1 souche ßlactamase + 100% S céphalosporines 89% R clindamycine 73% R triméthoprime 20% I gentamycine S. pneumoniae : 1998-2007 ß-lactamines : 45% I ou R pénicilline 24% I amoxicilline et ceftriaxone 1 souche R amoxicilline (CMI = 6) et I ceftriaxone (CMI = 1,3) Macrolides, lincosamides : 11/20 (31%) R érythromycine et clindamycine

Sensibilité aux antibiotiques de Kingella kingae (littérature) Yagupsky, JAC, 2001 (Israel) 145 K. kingae (portage pharyngé/infections invasives) : 100% S pénicilline, érythromycine, cipro, genta, tetracyclines, chloramphénicol 99,3% S cotrimoxazole 56% R clindamycine Verdier, PIDJ 2005 , Chometon, PIDJ 2007 (Lyon) 39 K. kingae (IOA) 100% S amoxicilline, céphalosporines, quinolones, cotrimoxazole 95% S gentamycine 82% S tobramycine 97% R acide nalidixique

traitement antibiotique des infections ostéo-articulaires Immédiat, juste après les prélèvements bactériologiques Association d ’antibiotiques bactéricides par voie parentérale Traitement étayé par l ’épidémiologie bactérienne en fonction de l ’âge La pharmacocinétique et l ’efficacité des ATB au niveau osseux Emploi de fortes doses d ’emblée

Classification des ATB selon leur pénétration osseuse Excellente rifampicine, fosfomycine (associations obligatoires) fluoroquinolones (effet sur cartilage de croissance) fucidine (veinite, association obligatoire) lincosamines (entérocolites) cyclines (inactivation) Moyenne bêta-lactamines TMP - SMX vancomycine, teicoplanine (efficacité variable) chloramphénicol, macrolides, synergistines (bactériostatique) Faible aminosides (mais synergie bêtalactamines)

Traitement initial probabiliste Propositions issues de la réunion du groupe de pathologie infectieuse pédiatrique(GPIP) juin 2008, archives de pédiatrie (à paraître) Traitement initial probabiliste En milieu communautaire, considérer le SA méthi-S en première intention (sauf si l’épidémiologie locale est connue et comporte plus de 10% de SARM. Une monothérapie est recommandée, au choix : Céfamandole 150 mg/kg/j en 4 injections/24h Cloxacilline 150 à 200 mg/kg/j en 4 injections/24h Ou AmoxyClav : 150 mg/kg/j en 4 injections/24h (utiliser la formule pédiatrique moins dosée en acide clavulanique : 500 mg AMX et 50 mg acide clav) En milieu hospitalier, considérer le SA méthi-R en première intention. Une bi-thérapie est recommandée : Vancomycine 60 mg/kg/j en 4 injections/24h ou en perfusion continue/24h + Rifampicine 20 mg/kg/j en 2 inj/24h

Place des aminosides L’adjonction d’un aminoside à la monothérapie initiale est envisageable si le nourrisson est jeune (âge < 3 mois), a fortiori le nouveau-né ou en cas de syndrome septique au moment du diagnostic : Gentalline 5 mg/kg/j en 1 injection/24h pendant 44 à 72h

Traitement initial lorque le germe est d’emblée identifié S. aureus methi S cloxacilline 150 à 200 mg/kg/j en 4 injections/24h Ou céfamandole 150 mg/kg/j en 4 injections/24h Ou céfuroxime 75-100 mg/kg/j en 4 injections/24h Ou AmoxyClav : 150 mg/kg/j en 4 injections/24h Une monothérapie par la Clindamycine IV est possible si le S. aureus est S Clindamycine et érythromycine) : 40 mg/kg/j en 3-4 injections/24h K. kingae Céfamandole 150 mg/kg/j en 4 injections/24h Ou Amoxycilline : 150 mg/kg/j en 3-4 injections/24h La clindamycine est inefficace sur K. kingae S. aureus methi R Vancomycine 60 mg/kg/j en 4 injections/24h ou en perfusion continue/24h + Rifampicine 20 mg/kg/j en 2 inj/24h Pneumocoque Amoxicilline IV 150-200 mg/kg/j en 3-4 inj/24H Ou Céfotaxime IV 150-200 mg/kg/j en 3-4 inj/24H (choix final de la molécule et doses adaptées aux CMI)

Relai oral : après 4 à 7 J de traitement IV Sous réserve d’une évolution favorable sur le plan clinique (disparition de la fièvre et des douleurs) et biologique (diminution des paramètres inflammatoires) Le traitement dépend de l’hypothèse bactériologique initiale (germe inconnu) ou du germe identifié SA méthi-S : Céfadroxyl (Oracéfal) 150 mg/kg/j en 4 prises/24h Ou Amoxycilline-Acide Clavulanique  80 mg/kg/j en 3 prises/24h Ou clindamycine 40 mg/kg/j en 3 prises/24h si rendu S Ou cotrimoxazole 40 à 60 mg/kg/j de SFM en 3 prises /24H SA méthi-R : Clindamycine 40 mg/kg/j en 3 prises/24h si le germe est sensible Si R clindamycine (ou à l’érythromycine) ou en l’absence d’isolement, plusieurs options  : Rifampicine 20 mg/kg/j en 2 prises /24h + cotrimoxazole 40 à 60 mg/kg/j de SFM en 3 prises /24H Rifampicine + acide fucidique 40 à 60 mg/kg/j en 3 prises/24h Rifampicine + Quinolone (Ofloxacine 10 à 15 mg/kg/j ou lévofloxacine 10 mg/kg/j en 2 prises/24H ) Pneumocoque péni S : amoxycilline 150 mg/kg/j en 3-4 prises/24h Kingella kingae : céfadroxyl 150 mg/kg/j en 4 prises/24H amoxycilline 150 mg/kg/j

Durée du traitement oral proposée : Arthrite aigue non compliquée : 2 semaines OM aigüe unifocale non compliquée : 3 semaines

Diagnostic au laboratoire des infections ostéo-articulaires de l’enfant

Prélèvements à visée étiologique : recommandations (1) ≥ 2 jeux d’hémocultures systématiques (aéro + ana) au pic thermique .In cubation 10 J Suspicion d’arthrite : ponction articulaire +/- biopsie synoviale Inoculation d’une partie des liquides articulaires dans des flacons d’hémoculture au bloc opératoire . Incubation 10 J Suspicion d’OM : ponction osseuse métaphysaire et/ou de l ’abcès sous-périosté Réalisée dans 35 à 71% des OMA selon les séries souvent effectuée si : doute diagnostique à l ’imagerie Formes abcédées Formes répondant mal à un traitement probabiliste après 48 h Ponction osseuse plus rentable que l ’hémoculture (Karwowska, PIDJ, 1998; Christiansen, J Ped Orthop, 1999; Moumile, Acta Paediatrica, 2005)

Prélèvements à visée étiologique : recommandations (2) Numération des liquides articulaires prélevés sur EDTA : 50000 leucocytes avec prédominance de neutrophiles: origine bactérienne ++ Coloration de Gram + MGG Cultures directes sur milieux riches aéro-ana pour germes banaux (sang + chocolat) sur milieu de Loewenstein (mycobactéries) sur demande PCR 16S si culture négative

Prélèvements à visée étiologique : recommandations (3) Sérologies Brucellose, maladie de Lyme, Coxiella burnetti Infection à streptocoque A : • ASLO (antistreptolysine): titre élevé (> 400 UI/ml) ) ou séroconversion • ASD (antistreptodornase) (> 400- 800 UI/ml) : + sensible et spécifique Recherche des portes d ’entrées (retrouvées dans 8 à 28% des cas selon les séries) urines, selles (drépanocytaire) peau (plaie, dermite, panaris, impétigo...) ORL (nez, gorge, oreille) Penser aux infections sur cathéter en réanimation pour l’OA du nourrisson ou du nouveau-né Recherche d’antigènes solubles (sang, urines, liquide articulaire) Strepto B, E. coli K1, N. meningitidis, S. pneumoniae, H. influenzae