Nadia Rosencher Hôpital Cochin 75014 Paris Recommandations pour la prophylaxie thromboembolique vues par un Anesthésiste en orthopédie Nadia Rosencher Hôpital Cochin 75014 Paris Lyon 2005

Prérequis : RPC SFAR-ANAES niveau de preuve et grades de recommandations Niveau de preuve Grade des recommandations Niveau de preuve 1 : A Preuve scientifique établie Essais comparatifs randomisés de forte puissance Niveau de preuve 2 : B Présomption scientifique Essais comparatifs randomisés de faible puissance Essais contrôlés non randomisés bien conduits Essais prospectifs non contrôlés bien menés (suivi de cohorte par exemple) Niveau de preuve 3 : C Niveau de preuve faible Etudes de cas-témoins Niveau de preuve 4 : Essais contrôlés présentant des biais Etudes rétrospectives et cas cliniques (séries de malades) Etudes épidémiologiques descriptives (transversale, longitudinale) Pas de niveau de preuve D Accord professionnel Lyon 2005

Introduction Quel est le risque thromboembolique en orthopédie ? Quel est le meilleur rapport bénéfice /risque des différents anticoagulants? Quand commencer première injection? Quelles précautions avec ALR médullaires et blocs + anticoagulants ? Quelle est la durée optimale de la prophylaxie? Lyon 2005

RPC SFAR-ANAES : risque thrombo-embolique Sans aucune prophylaxie 2/9 RPC SFAR-ANAES : risque thrombo-embolique Sans aucune prophylaxie TVP * totales TVP * proximales ETE sympto. RISQUE FAIBLE RISQUE MODERE RISQUE ELEVE PTH 50 % 17 % 5.5 % PTG 61 % 14 % 4.5 % F Col du Fémur 48 % 27 % 14.0 % polytraumatisme grave 60 % 18 % - trauma mb inf avec fract. 10-45 % 5-8 % 0-3 % trauma mb inf sans fract. < 5 % - < 1 % arthroscopie genou < 10 % - - * TVP para-cliniques Lyon 2005

2 Quel Anticoagulant choisir ? Lyon 2005

Prévalence des TVP après PTH selon la méthode de prévention utilisée TVP totales TVP proximales Méthodes Nb d’essais Nb de patients Prévalence % RRR % Placebo / contrôle 12 626 54 - 27 Bas de contention 4 290 42 23 26 HNF faible dose 11 1016 30 45 19 HNF doses ajustées 293 14 74 10 85 Hirudine recombinante 3 1172 16 70 78 HBPMs 6216 6 62 Données d’études historiques comparant différentes méthodes de prophylaxie à un groupe contrôle ou placebo dans la PTH. L’HNF à doses ajustées et les HBPM ont réduit le risque global de thrombose veineuse d’environ 70% par rapport à l’absence de prévention. Les HBPM ont été les plus étudiées (30 études, 6216 patients) D’autres méthodes de prévention non pharmacologique ont été évaluées tels que les bas de contention ; cette méthode procure une certaine efficacité mais celle ci reste faible. La désirudine, analogue de l’hirudine naturelle a une efficacité démontrée mais a présenté après mise sur le marché (source EPAR* 1997) un problème de tolérance hémorragique. Elle est peu maniable (pas de seringue pré-remplie, administration 2 fois par jour, coût élevé). * European Product Assessment Report Lyon 2005

HBPM versus HNF : PTH, PTG, Fract du col TVP RR = 0.82 [0.74-0.92] p < 0.01 TVP prox. RR = 0.55 [0.44-0.68] p < 0.01 EP RR = 0.44 [0.24-0.81] p = 0.01 HM RR = 0.69 [0.47-1.02] p = 0.06 DC RR = 0.54 [0.26-1.13] p = 0.10 0.2 0.6 1 1.4 HBPM HNF 31 études, n = 6 799 malades Zufferey et al. : J Thromb Haemost 2003 Lyon 2005

HBPM versus AVK TVP RR = 0.74 p < 0.001 TVP prox. RR = 0.80 p = 0.049 TVP RR = 0.74 p < 0.001 HM RR = 1.40 0 0.4 1 1.6 2 HBPM AVK n = 4 380 malades Mismetti et al. : J Thromb Haemost 2004 Lyon 2005

HBPM versus AVK en France PTH : HBPM versus AVK (INR 2 - 3) HBPM AVK étude SACRE n = 643 n = 636 TVP – EP symptomatiques 3,3 % 2,3 % 5,5 % 1,4 % p = 0,30 p = 0,001 Hgies majeures Samama M et al. Arch Intern Med 2002;162:2191-6. Lyon 2005

? Danaparoïde (Orgaran ®) HBPM ? ? placebo 1 AVK 3 16% 17% 14.6% n = 196 n = 295 n = 396 HNF 2 + DHE danaparoïde : Orgaran ® 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 %  danaparoïde : commodité d’emploi , coût  ... Hoek1 Thromb Haemost 92 Estoppey 2 Thromb Haemost 89 Comp3 Arch Intern Med 98 Lyon 2005

Désirudine (Revasc®) versus HBPM La désirudine a montré une efficacité supérieure sur les thromboses veineuses profondes totales et proximales versus HBPM avec une tolérance hémorragique satisfaisante. Son administration se fait en 2 injections sous cutanées par jour pendant 10 jours. Les conditions d’utilisation ont été revues en raison de la survenue d’hémorragies fatales en post AMM (source EPAR 1997) ; elle bénéficie essentiellement aux patients à très haut risque thrombo-embolique.  Désirudine : commodité d’emploi , coût  Lyon 2005 Eriksson, N Engl J Med 97; 337:1329-35

RPC SFAR-ANAES : rapport bénéfice-risque  HBPM : traitement de référence : A  HNF et AVK : pas en 1ère intention : A  désirudine et danaparoïde : pas en 1ère intention B  ASA : pas en 1ère intention B Les HBPM doivent être considérées comme le traitement prophylactique de référence après PTH, PTG, FH (Grade A) L’HNF (même à posologie ajustée au TCA) et les AVK ne doivent pas être utilisés en première intention après chirurgie orthopédique majeure des membres inférieurs (Grade A) L’aspirine ne peut être considérée comme une mesure prophylactique du risque thrombo-embolique veineux (Grade B) En l’absence de comparaison directe de niveau 1 avec les autres moyens prophylactiques, les moyens mécaniques ne sauraient être prescrits seuls en 1ère intention (Grade A) A l’inverse ,ils représentent une alternative de 1er choix en cas de risque hémorragique contre-indiquant un traitement anti-thrombotique médicamenteux (Grade A) Enfin la contention élastique adaptée, du fait de l’absence d’interaction représente un traitement adjuvant efficace aux traitements médicamenteux (Grade B)  moyens mécaniques : pas en 1ère intention A Lyon 2005

Arixtra® versus énoxaparine réduit le taux d’ETE de 50% Odds réduction globale = 55,2% [IC 45,8 – 63,1] p < 0,0001 13,5% ETE (%) 6,5% Prox = 2,9% Prox = 1,3% Fondaparinux n = 2682 Enoxaparine n = 2703 Turpie et coll. Arch Intern Med 2002;162:1833-40 Lyon 2005

Fondaparinux versus Enoxaparin For the prevention of Venous Turpie AGG et al. Fondaparinux versus Enoxaparin For the prevention of Venous Thrombo-embolism in Major Orthopedic Surgery A Meta-analysis of 4 randomized double-blind studies Arch Int Med 2002; 162: 1833-40 Lyon 2005

Hémorragie majeure (%) Arixtra® 2,5 mg en prophylaxie courte d’une semaine est aussi bien toléré que l’énoxaparine Fondaparinux Enoxaparine 2,8% 2,6% 1,9% 1,9% Hémorragie majeure (%) Arixtra est débuté 6- 8 heures après la fin de l’intervention Lyon 2005

Exanta ® = étude METHRO III Incidence des ETE majeurs à J11 EP TVP Proximale -0,5%[-2,5 à 1,4] 10% 6,5% 6,1% 6,1% 6,1% 5,7% 4,6% % ETE Enoxaparine Mélagatran/ Ximélagatran Enoxaparine Mélagatran/ Ximélagatran Enoxaparine Mélagatran/ Ximélagatran PTH + PTG PTH PTG Eriksson BI et al. Thromb Haemost 2003;89:288-96 Lyon 2005

Exanta ® = étude METHRO III Tolérance hémorragique > HBPM Enoxaparine Exanta® Pertes sanguines per-op. 457 ml (±358) 439 ml (±338) ns Pertes sanguines totales 1100 ml (±600) 1115 ml (±600) Hémorragies sévères 1,7% 1,4% Transfusions totales 66% 62% p=0,016 Transfusions homologues 39% 33% p=0,001 Eriksson BI et al. Thromb Haemost 2003;89:288-96 Eriksson BI et al. Thromb Haemost;92:428-30 Mélagatran AstraZeneca® / Exanta ®. RCP 2003. Editions Vidal. Lyon 2005

Exanta ® = étude METHRO III : PTG Dahl OE, et al. Clin Drug Invest 2005,25 (1) Lyon 2005

atout si identification Quel anticoagulant choisir ? efficacité antithrombotique Fondaparinux Tolérance HBPM Ximelagatran atout si identification des patients à risque patients à risque thromboembolique ? hémorragique ? Lyon 2005

RPC SFAR-ANAES : rapport bénéfice-risque 5/9 RPC SFAR-ANAES : rapport bénéfice-risque  pas de hiérarchie : HBPM, Fondaparinux 1ère intention A Ximelagatran Lyon 2005

3. Quand débuter la prophylaxie ? Lyon 2005

horaire 1ère administration après PTH, PTG, FH 7/9 RPC SFAR-ANAES : horaire 1ère administration après PTH, PTG, FH HBPM 12h pré-op péri-op -2 + 4h 12h post-op Fondaparinux 4 - 6 h post-op 6 - 8 h post-op Ximelagatran 4 - 8 h post-op 8 - 12 h post-op  horaire « optimal » / fondaparinux et Ximelagatran : B  HBPM : - injection pré-op non indispensable : D - injection post-op préférable si ALR : D - pré-op si FH différée avec chir 12 h (24 h) après dernière injection : D Lyon 2005

4. ALR + anticoagulant Lyon 2005

Complications de la thromboprophylaxie Hématome épidural ? Médiane d’apparition =3 jours après Volume de sang < blood patch Lyon 2005

Hématome médullaire Etiologie Spontanée ou traumatique Rare 1:150,000 - 1 220,000 Triade Douleurs lombaires Troubles sensitifs qui progressivement se transforment en paralysie Incontinence Diagnostic précoce permet chirurgie décompressive précoce Lyon 2005

Conférence de consensus 8 mars 1991 : Bénéfices de l’anesthésie locorégionale; traitement anticoagulant et anesthésie locorégionale. Ann Fr Anesth Réanim 1992; 11 : 282-7 (revue) Eviter injection préop d’HBPM avant une ALR médullaire Ablation d’un cathéter médullaire 4 heures avant l’injection suivante (soit 20 heures après injection) Dia M. Samama Lyon 2005

Delai post-operatoire 12 à 24h après ponction traumatique Si HBPM débutée: Délai de 12h avant une ponction médullaire selon l’ASRA + consensus Allemand et Espagnol Délai de 24h pour *HBPM à dose curative *Consensus Français Delai post-operatoire 12 à 24h après ponction traumatique Lyon 2005

Evenements thromboemboliques totaux Arixtra® vs. Enoxaparine Enoxaparine n/N (%) 177/1221 (14.5) 194/1482 (13.1) Type Anesthesie ALR AG Cannavo D. Am J Ortho 2002 Lyon 2005

Evenements thromboemboliques totaux Arixtra® vs. Enoxaparine Enoxaparine n/N (%) 177/1221 (14.5) 194/1482 (13.1) Arixtra® n/N (%) 86/1275 (6.7) 96/1407 (6.8) Odds Ratio Reduction % -57.3 -51.4 Type Anesthesie ALR AG Phlébographie à 11 days Cannavo D. Am J Ortho 2002 Lyon 2005

Rationnel des recommandations concernant l’utilisation concomitante d’un KT péridural et d'Arixtra® 2,5 mg Référence (Poids > 50 kg, et ClCr > 50 ml/min) Insuffisance rénale modérée Poids < 50 kg et ClCr > 50 ml/min) Concentration (mg/l) Temps (heures) Lyon 2005

Étude européenne (5387 patients) en chirurgie orthopédique majeure sous Arixtra ® Etude Expert Lyon 2005

Evénements symptomatiques thromboemboliques sous Arixtra ® Etude Expert Evénements symptomatiques thromboemboliques sous Arixtra ® 0.4 0.8 1.2 VTE (%) 1.1% (41/3852) 0.8% (13/1535) 1.0% (54/5387) OR: 0.79 [0.47 to 1.34] p = 0.47 [CI 90%] Lyon 2005

Schéma de l’étude FLEXTRA Standard Première injection de 2.5 mg fondaparinux 6–10 heures après l’intervention Pendant 7–10 jours R ETE et hémorragies majeures 2046 patients PTH + PTG Alternative Première injection de 2.5 mg fondaparinux le lendemain matin après l’intervention Pendant 7–10 jours *Central adjudication committee Lyon 2005

Pas de différence sur les ETE symptomatiques Events (%) Standard Regimen 1.9% (19/1003) 1.8% (18/997) 1.2% (12/994) 0.7% (7/1014) Alternative Regimen *0 fatal PE or major bleeding in either group VTE* Major bleeding* 0.5 1 1.5 No significant difference in mortality Lyon 2005

Première injection: 6 ± 2 heures après la fin de l’intervention; la première injection ne sera pas effectuée avant que l’absence de saignement actif n’ait été vérifiée Patients fragiles : Age > 75 ans et/ou poids < 50 kg et/ou clear < 50 ml/min Lyon 2005 ARIXTRA® Scientific discussion. CPMP / 115 / 02. EMEA 2002 : 1-21

TVP proximales sous Exanta ® Methro III : AG vs ALR Lyon 2005

ALR et Exanta ® Demi-vie = 3 à 4 h après voie orale Cmax en 2 heures après voie orale Commencer 6 heures après une ponction pour ALR médullaire ou un bloc profond (BPLP) la première prise d’ Exanta® Si patient sous Exanta® : attendre 10 à 12h avant ponction médullaire (2 à 3 demi-vies) Retrait du cathéter de péridurale : 2 à 4 heures avant la prochaine prise orale (délai entre retrait et Cmax =4 + 2=6h) Lyon 2005 N. Rosencher. Anaesthesia 2004

En résumé: en cas de cathéter 1. Avant de poser et de retirer un cathéter profond attendre au moins 2 demie-vie d’élimination, soit 4h si HNF 20h si HBPM 36h si fondaparinux 8-10h si melagatran 2. L’ injection après le retrait se fera en fonction du Cmax et du nombre de la posologie quotidienne, soit 2h pour HNF car Cmax 2h et 2 à 3 SC /jour 4h pour HBPM car Cmax 4 h et 1 SC /j 12h pour fondaparinux car Cmax= 30 min et 1fois/j 2h pour le melagatran car Cmax 2h et 2 cp/j Pharmacocinétique…….. Lyon 2005

Conclusions sur ALR + anticoagulant L’ALR, ne diminue pas le risque thrombo-embolique en comparaison avec l’AG si prophylaxie adaptée au risque. Aucune étude ne permet de vérifier la sécurité d’emploi donc toutes les recommandations se fondent sur La demie-vie d’élimination du médicament + le pic de concentration maximum après administration En résumé Début postopératoire 6 à 8 h après intervention Retrait du cathéter après au moins 2 demi-vies, et prendre en compte le pic de Concentration max et la posologie quotidienne pour l’injection suivante Lyon 2005

5. Quelle est la durée optimale de la prophylaxie thromboembolique ? Lyon 2005

Prophylaxie prolongée par héparine en chirurgie orthopédique majeure (PTH-PTG) n = 3 999 Traitement prolongé Traitement court TVP distales RR = 0.69 [ 0.49-0.96 ] 6.8% vs 10.4 % TVP proximales RR = 0.33 [ 0.21-0.51 ] 2.9% vs 9.1 % ETE Totaux RR = 0.48 [ 0.36-0.63 ] 9.6% vs 19.6 % Hgies majeures Méta-analyse de 9 études avec HBPM (8 études) ou HNF(1 étude) comparant un traitement de 27 à 42 jours versus un traitement 7 à 17 jours chez des patients opérés pour PTH ou PTG (n=3999) La prophylaxie prolongée permet une réduction du risque thrombo-embolique sans différence significative sur les hémorragies majeures. 0.1 %vs 0.3% Décès 0.1 % vs 0.3% 0.25 0.5 1 1.5 2 incidences sous ttt prolongé 27-42 jours vs ttt court 7-17 jours Lyon 2005 Eikelboom et al. Lancet 2001 ; 358 : 9-15.

Prophylaxie prolongée en chirurgie orthopédique majeure (PTH-PTG) Méta-analyse HBPM prophylaxie courte vs prolongée, 3999 PTH-PTG 7-17 j 27- 42 j ETE cliniques 3,3 % 1,3 % p < 0,05 Hémo majeures 0,1 % 0,3 % NS Réduction des ETE symptomatiques en fonction du type de chirurgie La réduction du risque thrombo-embolique avec un traitement prolongé comparé à un traitement court n’est retrouvée que dans la chirurgie pour prothèse de hanche. A ce jour, il n’existe pas de preuve suffisante pour proposer une prophylaxie prolongée systématique dans la prothèse de genou. PTH (n=2838) : 4.3% vs 1.4%; OR 0,33 [0,19-0,56] PTG (n=1161) :1.4% vs 1%; OR 0,74 [0,26-2,15] Lyon 2005 Eikelboom et al. Lancet 2001 ; 358 : 9-15.

Prophylaxie prolongée : Arixtra® Penthifra + Prophylaxie prolongée après fracture du col fémur : n = 656 TVP tot. 1ère étude assez puissante : effet phlébographique  effet clinique RR = 0.04 [0.014 - 0.13] RR = 0.06 [0.014 - 0.24] RR = 0.11 [0.014 - 0.88] TVP prox. EP. 0,1 0,5 1 Fondaparinux 24 j Placebo Lyon 2005 Eriksson et al. 2003

RPC SFAR-ANAES : durée PTH  HBPM jusqu’au 42ème jour : A PTG 8/9 RPC SFAR-ANAES : durée PTH  HBPM jusqu’au 42ème jour : A PTG  HBPM prolongée si risque surajouté : B  HBPM > 14ème jour non recommandée : B  HBPM utilisable au déla du 14ème jour : D  fondaparinux jusqu’au 35ème jour : A F Col F autres  HBPM prolongée si risque surajouté : D  HBPM > 14ème jour non recommandée : D Lyon 2005

RPC SFAR-ANAES : rapport bénéfice-risque 6/9 RPC SFAR-ANAES : rapport bénéfice-risque polytraumatisme : n = ~ 1 300  HBPM : référence si risque hémorragique faible A  moyens mécaniques (CPI) : si risque hgique B trauma mb inf avec fracture : n = ~ 1 150  ext. distale mb inf : HBPM surtout si risque TE B  diaphyse fémorale : HBPM D trauma mb inf sans fracture : n = ~ 1 150 arthroscopie (LCA) : n = ~ 360  pas de traitement systématique sans risque TE A  HBPM si risque TE D Lyon 2005

Conclusions: le médecin anésthesiste doit adapter sa prescription Choisit l’anticoagulant en fonction du risque patient : thromboembolique/hémorragique Connaît la pharmacocinétique des différentes molécules pour enlever le cathéter profond en toute sécurité Débute la prophylaxie en fonction du risque hémorragique du patient et de l’anticoagulant choisi Adaptation = Intelligence Lyon 2005