Carence martiale et anémie au cours d’une MICI Remerciement au Pr Laurent PEYRIN-BIROULET, service de gastro-entérologie,CHU Nancy

Objectifs du cas clinique Connaître les critères diagnostiques de l’anémie par carence martiale Connaître les critères différentiel entre une anémie absolue (baisse des réserves en fer) et une anémie fonctionnelle (suite à un syndrome inflammatoire) Connaître les recommandations de l’ECCO 2015 sur la prise en charge de la carence martiale et savoir traiter la carence martiale d’un patient MICI Savoir prendre en charge la carence martiale du patient MICI non anémique

Observation clinique Homme de 24 ans Maladie de Crohn colique de forme légère, diagnostiquée il y a 4 ans Actuellement traité par 5-ASA Maladie cliniquement active depuis 2 semaines CRP = 34 mg/L Aucune évaluation radiologique ou endoscopique récente Formule sanguine complète normale Niveau d’Hb = 12,1 g/dL Taux de ferritine sérique = 40 ng/mL

Ce patient avec une MICI est-il anémique ? A : Oui B : Non

Ce patient avec une MICI est-il anémique ? A : Oui B : Non

ECCO Statement 1A : Définition de l’anémie Consensus européen pour le diagnostic et la prise en charge de la carence martiale et de l’anémie dans les MICI 2015 ECCO Statement 1A : Définition de l’anémie La définition actuelle de l’anémie par l’OMS s’applique également aux patients atteints de MICI [EL5]: Taux d’hémoglobine et d’hématocrite minimum utilisés pour définir l’anémie Hémoglobine Hématocrite Groupe (âge ou sexe) g/dL mmol/L % Enfants de 6 mois à 5 ans 11,0 6,83 33 Enfants de 5 à 11 ans 11,5 7,14 34 Enfants de 12 à 13 ans 12,0 7,45 36 Femmes Femmes enceintes Hommes 13,0 8,07 39 Dignass AU, et al. European Consensus on the diagnosis and management of iron deficiency and anaemia in inflammatory bowel diseases. JCC 2015;1-12.

ECCO Statement 1B : Paramètres de dépistage Consensus européen pour le diagnostic et la prise en charge de la carence martiale et de l’anémie dans les MICI 2015 ECCO Statement 1B : Paramètres de dépistage Les paramètres suivants doivent être mesurés : Hémoglobine (Formule sanguine complète) Ferritine sérique Protéine C-Réactive (CRP) Dignass AU, et al. European Consensus on the diagnosis and management of iron deficiency and anaemia in inflammatory bowel diseases. JCC 2015;1-12

Quels sont les critères diagnostiques d’une carence martiale « vraie » dans les MICI ? A : Ferritinémie < 30 ng/mL indépendamment de l’activité de la maladie B : Ferritinémie à 40 ng/mL chez les patients atteins de MICI avec une maladie active C : Ferritinémie à 120 ng/mL Coefficient de saturation de la transferrine à 15% chez les patients atteints de MICI avec une maladie active D : Ferritinémie à 40 ng/mL Coefficient de saturation de la transferrine à 22% chez les patients atteints de MICI en rémission

Quels sont les critères diagnostiques d’une carence martiale « vraie » dans les MICI ? A : Ferritinémie < 30 ng/mL indépendamment de l’activité de la maladie B : Ferritinémie à 40 ng/mL chez les patients atteins de MICI avec une maladie active C : Ferritinémie à 120 ng/mL Coefficient de saturation de la transferrine à 15% chez les patients atteints de MICI avec une maladie active D : Ferritinémie à 40 ng/mL Coefficient de saturation de la transferrine à 22% chez les patients atteints de MICI en rémission

Carence martiale fonctionnelle ou absolue ? Carence en fer Taux normal Fonctionnelle Absolue Fer disponible pour l’érythropoïèse Réserves de fer Ferritine sérique, ng/mL Fer sérique, µg/dL TSAT*, % Stimulation de l’hepcidine par inflammation Blocage de la ferroportine et de l’absorption intestinale Ferritine et réserves de fer normales mais une diminution de l’érythropoïèse * Taux de saturation de la transferrine NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update 2000. Am J Kidney Dis. 2001;37(1 Suppl 1):S182-238. Dignass AU, et al. European Consensus on the diagnosis and management of iron deficiency and anaemia in inflammatory bowel diseases. JCC 2015;1-12.

ECCO Statement 1E : Anémie des maladies chroniques Consensus européen pour le diagnostic et la prise en charge de la carence martiale et de l’anémie dans les MICI 2015 ECCO Statement 1E : Anémie des maladies chroniques En présence de preuves cliniques ou biologiques d’inflammation, les critères diagnostiques d’anémie des maladies chroniques sont : Un taux de ferritinémie > 100 µg/L Un coefficient de saturation de la transferrine < 20% Si le taux de ferritinémie est compris entre 30 et 100 µg/L, une association anémie des maladies chroniques et carence martiale « vraie » est probable [EL 2]. Dignass AU, et al. European Consensus on the diagnosis and management of iron deficiency and anaemia in inflammatory bowel diseases. JCC 2015;1-12.

% de patients atteints de MICI Anémie et carence martiale dans les MICI : un problème sous-estimé Étude auprès de gastroentérologues de 9 pays européens (n = 344) interrogés sur leurs 5 derniers patients MICI atteints d’anémie (n = 1 404) TSAT ≤20% Ferritine ≤30 ng/mL Hb ≤8 g/dL ≤10 g/dL 100 80 60 40 20 % de patients atteints de MICI Autriche France Allemagne Italie Pays-Bas Espagne Suède Suisse Royaume- Uni Total * * Taux de saturation de la transferrine Stein J, et al. Anaemia management in patients with inflammatory bowel disease: routine practice across nine European countries. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013;25(12):1456-63.

A : Traitement par fer oral Comment traitez-vous ce patient avec une anémie par carence martiale asymptomatique et une MICI active ? A : Traitement par fer oral B : Traitement par fer intraveineux C : Surveillance clinique et biologique Pas de réponse

A : Traitement par fer oral Comment traitez-vous ce patient avec une anémie par carence martiale asymptomatique et une MICI active ? A : Traitement par fer oral B : Traitement par fer intraveineux C : Surveillance clinique et biologique Pas de réponse

ECCO Statement 2A : Traitement de l’anémie par carence martiale Consensus européen pour le diagnostic et la prise en charge de la carence martiale et de l’anémie dans les MICI 2015 ECCO Statement 2A : Traitement de l’anémie par carence martiale L’apport de fer est recommandé chez tous les patients atteints de MICI avec une anémie par carence martiale [EL 1]. ECCO Statement 2B : Traitement de l’anémie par carence martiale L’objectif de l’apport ferrique est de normaliser les taux d’hémoglobines et les réserves de fer [EL 1]. Dignass AU, et al. European Consensus on the diagnosis and management of iron deficiency and anaemia in inflammatory bowel diseases. JCC 2015;1-12.

Traitement de l’anémie par carence martiale chez les patients MICI Différence moyenne d’amélioration de la quantité d’hémoglobine entre le traitement par fer IV et PO Odds ratio de l’arrêt de traitement par fer (oral et IV), dû à la survenue d'événements indésirables CI : intervalle de confiance ; M-H : test de Mantel Haenszel. Lee TW, et al. Iron replacement therapy in inflammatory bowel disease patients with iron deficiency anemia: a systematic review and meta-analysis. J Crohns Colitis. 2012;6(3):267-75.

Tolérance : carboxymaltose ferrique versus fer oral Tolérance du carboxymaltose ferrique IV chez les patients avec une anémie par carence martiale Adapté de Qunibi & Benjamin, 2008. Carboxy-maltose Fer oral % de patients avec des EI liés aux traitements Maux de tête Nausées Diminution du taux sérique de phosphore Augmentation de l’alanine transférase Vertiges Constipation Douleur abdominale Douleur dans le haut de l’abdomen Diarrhées Vomissements Réactions locales aux sites d’injections Décoloration des selles Érythèmes Dose cumulative de carboxymaltose ferrique ≥ 1 000 mg de fer chez 88% des patients (n= 1 736). Qunibi W, Dinh Q, Benjamin J. Safety and tolerability profile of ferric carboxymaltose (FCM): data from the FCM clinical program 2008 Poster presented at the XLV ERA-EDTA Congress, May 10–13 2008, Stockholm, Sweden. Abstract book ERA-EDTA 2008 Ferric carboxymaltose: a guide to its use in iron-deficiency anaemia. Drugs Ther Perspect 2010;26(1):1-4

Le traitement par fer oral aggrave-t-il la colite ? Modification de l’activité clinique de la maladie Réponse à un mois de traitement par fer oral chez les patients présentant une anémie due à une RCH Score d’Activité de la Colite Modification de l’activité clinique de la maladie Avant ttt fer Après ttt fer Colite ulcéreuse (n=14) Fumarate ferreux Répercussion sur l’observance+++ Utilisations de l’indice de Harvey Bradshaw pour les patients atteints de maladie de Crohn et de l’indice d’activité clinique pour la rectocolite hémorragique De Silva AD, et al. Efficacy and tolerability of oral iron therapy in inflammatory bowel disease: a prospective, comparative trial. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22(11-12):1097-105. Erichsen K, et al. Oral ferrous fumarate or intravenous iron sucrose for patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol. 2005;40(9):1058-65.

ECCO Statement 2C : Méthode de supplémentation en fer Consensus européen pour le diagnostic et la prise en charge de la carence martiale et de l’anémie dans les MICI 2015 ECCO Statement 2C : Méthode de supplémentation en fer Le fer en injection intraveineuse doit être considéré en 1ère ligne de traitement chez les patients atteints de MICI cliniquement active Avec une intolérance au traitement par fer oral, Avec un taux d’hémoglobine < 10 g/dL, Chez les patients ayant besoin d’un agent stimulant l’érythropoïèse [EL 1]. ECCO Statement 2D : Méthode de supplémentation en fer L’estimation des besoins en fer est généralement basée sur le taux d’hémoglobine initial et le poids corporel du patient. Cette méthode est encore plus efficace, pour le traitement des patients atteints de MICI avec une anémie par carence martiale, que le dosage individualisé basé sur la formule de Ganzoni [EL 2]. Dignass AU, et al. European Consensus on the diagnosis and management of iron deficiency and anaemia in inflammatory bowel diseases. JCC 2015;1-12

Devons-nous traiter la carence martiale non associée à une anémie chez les patients MICI ?

Symptômes non hématologiques de la carence martiale Altération des performances physiques Altération des fonctions cognitives Fatigue Syndrôme des jambes sans repos Altération de la thermorégulation Altération des fonctions immunitaires Chute de cheveux Perlèche, glossite Pica Complication de la grossesse Atrophie villeuse Jürgen Stein, Franz Hartmann & Axel U. Dignass. Diagnosis and management of iron deficiency anemia in patients with IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010 ;7(11):599-610

Évaluation de la fatigue : étude FERRIM FERRIM : étude randomisée en double aveugle contrôlée vs placebo Objectif : évaluer l’efficacité d’un traitement par fer intraveineux chez des patients non anémiques avec un faible taux de ferritine sérique Évaluation de la fatigue et du taux de ferritine sérique à l’inclusion puis après 6 et 12 semaines de traitement. Design de l’étude : Femmes pré-ménopausées (n=90) Avec fatigue [Ferritine sérique] ≤ 50 ng/mL [Hémoglobine] ≥ 120 g/L Fer IV* (800 mg) (n = 43) Placebo IV (n = 47) *hydroxyde de fer(III)-saccharose Krayenbuehl PA, et al. Intravenous iron for the treatment of fatigue in nonanemic, premenopausal women with low serum ferritin concentration. Blood. 2011;118(12):3222-7.

Évaluation de la fatigue : étude FERRIM Évolution de la fatigue chez les patients avec un taux de ferritine à l’inclusion < 15 ng/mL en fonction du groupe (fer versus placebo) FER IV Placebo Inclusion 6 semaines Inclusion 6 semaines BFI = Brief Fatigue Inventory questionnaire Krayenbuehl PA, et al. Intravenous iron for the treatment of fatigue in nonanemic, premenopausal women with low serum ferritin concentration. Blood. 2011;118(12):3222-7.

Efficacité et tolérance du carboxymaltose Evstatiev R, et al. FERGIcor, a randomized controlled trial on ferric carboxymaltose for iron deficiency anemia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2011;141(3):846-53.

Design de l’étude FERGIcor Evstatiev R, et al. FERGIcor, a randomized controlled trial on ferric carboxymaltose for iron deficiency anemia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2011;141(3):846-53.

FERGIcor : critère principal d’efficacité * ** CMF IS (Ganzoni) Augmentation Hb ≥ 2 g/dL ou Hb normal Augmentation Hb ≥ 2 g/dL *p=0.004 **p=0.019 CMF : Carboxymaltose ferrique IS : Sucrose de Fer Evstatiev R, et al. FERGIcor, a randomized controlled trial on ferric carboxymaltose for iron deficiency anemia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2011;141(3):846-53.

FERGIcor : coûts du traitement Coût total du traitement par dose individuelle et sur la durée de l’étude CMF IS Coûts du médicament par dose individuelle 248,46 62,01 Coûts du matériel par dose individuelle 9,19 Coûts de l’administration par dose individuelle 53,12 82,39 Coûts total du traitement par dose individuelle 310,77 153,59 Coût du médicament pendant la période de l’étude 521,77 359,63 Coût du matériel pendant la période de l’étude 19,30 53,32 Coût de l’administration pendant la période de l’étude 111,55 477,86 Coût total du traitement pendant la période de l’étude 652,63 890,81 Différence entre CMF et IS 238,18 Les coûts indiqués sont en dollar américain Le calcul se base sur une durée d’administration de 15 minutes pour le CMF et de 30 minutes pour l’IS CMF : Carboxymaltose ferrique IS : Sucrose de Fer Evstatiev R, et al. FERGIcor, a randomized controlled trial on ferric carboxymaltose for iron deficiency anemia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2011;141(3):846-53.

Récidive de la carence martiale chez les patients MICI Récidive de l’anémie et de la carence martiale Analyse rétrospective de 3 essais cliniques prospectifs (n=88 patients) Survie cumulée Temps (mois) Kulnigg S, et al. Rapid recurrence of IBD-associated anemia and iron deficiency after intravenous iron sucrose and erythropoietin treatment. Am J Gastroenterol. 2009 ;104(6):1460-7.

Chez ce patient à quelle fréquence assurez-vous la surveillance de la récidive ? A : Tous les mois B : Tous les 3 mois C : Tous les 6 mois D : Une fois par an E : Seulement durant la phase active de la maladie

Chez ce patient à quelle fréquence assurez-vous la surveillance de la récidive ? A : Tous les mois B : Tous les 3 mois C : Tous les 6 mois D : Une fois par an E : Seulement durant la phase active de la maladie

ECCO Statement 3A : Surveillance de la récidive Consensus européen pour le diagnostic et la prise en charge de la carence martiale et de l’anémie dans les MICI 2015 ECCO Statement 3A : Surveillance de la récidive En prévention d’une récidive de carence martiale, les patients atteints de MICI doivent être surveillés Tous les 3 mois, à minima, l’année qui suit la correction de la carence, Entre 6 et 12 mois par la suite [EL 4]. Dignass AU, et al. European Consensus on the diagnosis and management of iron deficiency and anaemia in inflammatory bowel diseases. JCC 2015;1-12

FERGImain : Prévention de l’anémie Design de l’étude 1:1 Carboxymaltose ferrique (CMF) : 500 mg Placebo : 250 mL NaCl (0,9%) Décision thérapeutique : ferritinémie <100 ng/mL. Critère principal : délai pour développer un nouvel épisode d‘anémie. n=256 patients non anémiques de l’étude FERGIcor 2 4 6 8 mois Evstatiev R, et al. Ferric carboxymaltose prevents recurrence of anemia in patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(3):269-77.

FERGImain : Critère principal d’efficacité Temps jusqu’à la récidive de l’anémie 7.6 mois (CMF) vs. 4.7 mois (placebo) 100 75 50 25 2 4 6 8 Mois CMF Placebo % patients non anémique Hazard ratio: 0.62 95% CI: 0.38-1.00 p=0.049 CMF : Carboxymaltose ferrique Evstatiev R, et al. Ferric carboxymaltose prevents recurrence of anemia in patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(3):269-77.

FERGImain : Critères secondaires Évolution entre l’inclusion et le 8ème mois Ferritine (ng/mL) TfS (%) CMF Placebo CMF Placebo p<0.001 p=0.022 CMF : Carboxymaltose ferrique TfS: Coefficient de saturation de la transferrine Evstatiev R, et al. Ferric carboxymaltose prevents recurrence of anemia in patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(3):269-77.

Conclusion L’anémie et/ou la carence martiale ont été reportées chez 2/3 des patients MICI L’ECCO (2015) recommande pour ces patients : Des dépistages systématiques d’anémie et de carence martiale L’objectif d’un apport en fer est de normaliser le taux d’hémoglobine et les réserves en fer Toujours surveiller la récidive de carence martiale Point de vue des Experts Un traitement par fer en intraveineux doit être préféré chez les patients atteints de MICI Les carences martiales (symptomatiques) sans anémie des patients MICI doivent être traitées de la même façon que pour les patients sans MICI

Back-Up

Hepcidine, régulateur de l’homéostasie du fer Hormone peptidique, synthétisée par le foie Inhibe l’absorption intestinale du fer et le recyclage du fer héminique des macrophages HEPCIDINE Bloque la ferroportine Au niveau intestinal : Bloque la sortie du fer de l’entérocyte vers la circulation Au niveau du système réticulo-endothélial : Bloque la sortie du fer du macrophage vers la circulation Au niveau des réserves : Bloque la sortie du fer de l’hépatocyte vers la circulation Diminution du fer circulant M-B. Troadec, O. Loréal, P. Brissot. 2006

Publications importantes à fournir dans le slide-kit Dignass AU, et al. European Consensus on the diagnosis and management of iron deficiency and anaemia in inflammatory bowel diseases. JCC 2015;1-12 Jürgen Stein, Franz Hartmann & Axel U. Dignass. Diagnosis and management of iron deficiency anemia in patients with IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010 ;7(11):599-610