De Simone F., Dassonville, A.; Sonnet, P. Université de Picardie Jules Verne Faculté de Pharmacie Laboratoire de Chimie Organique - EA-3901-DMAG Réaction de Pictet Spengler Synthèse de noyaux 2,3,4,9-tétrahydro-β-carbolines Application à la synthèse du Tadalafil De Simone F., Dassonville, A.; Sonnet, P. 03/02/2006

 Histoire et applications de la réaction de Pictet-Spengler  Réactions alternatives  Applications à la synthèse du tadalafil  Perspectives

Histoire et applications de la réaction de Pictet-Spengler La condensation de Pictet-Spengler est une des plus importantes stratégies disponibles pour la synthèse des alcaloïdes isoquinoliniques et indoliques. Découverte en 1911 par Amé Pictet et Theodor Spengler pour isoler le 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (3) à partir de la cyclocondensation de β-phénethylamine (1) avec formaldéhyde diméthyl acetal (2) en présence de l’acide hydrochlorique. THIQ Pictet A.,Spengler T. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1911, 44, 2030

substitution électrophilique intramoléculaire En suite cette réaction a été modifiée pour accepter d’autres β-phénethylamines. substitution électrophilique intramoléculaire via iminium N-acyl N-acyliminium β-phénethylamines substituées N-alkyl N-alkyliminium N-sulfonyl N-sulfonyliminium

La réaction de Pictet Spengler pendant les vingt années après sa découverte a été utilisée seulement pour la synthèse des dérivés tetrahydroisoquinoline (THIQ). 1928 Tatsui prépare la 1-methyl-1,2,3,4-tétrahydro-β-carboline (5) à partir de la tryptamine (4), et a démontré que cette réaction pouvait efficacement fournir des tétrahydro-β-carbolines (THBC). 4 5

Attaque par C-3 énergiquement défavorisée 6 → 7 Le mécanisme de la condensation de Pictet-Spengler pour former THBC est caractérisé par la formation d’un intermédiaire iminium (6). À la différence de la synthèse des THIQ, cette ion iminium peut être attaqué par les électrons du noyau pyrrolique, à la fois par C-2 ou C-3. Attaque par C-3 énergiquement défavorisée 6 → 7 Attaque par C-2 favorisée 6 → 8 6 5 4 7 8 Attaque par C-2 Attaque par C-3 spiro-indolenine Bailey P. D., J. Chem. Res. 1987, 202. Kowalski P. et al, J. L. Tetrahedron 1995, 51, 2737.

Différents groupes peuvent être utilises au lieu des aldéhydes acétals enols halomethyl méthyl éthers cétones α-aminonitriles hemiaminals éthers enoliques α-halo-α-phenylseleno α-halo-α-phenylthio

cétones La réaction peut être effectuée sur support solide

EXEMPLE DE SYNTHESE SUR PHASE SOLIDE Fumitremorgine C (9) et ses analogues sont des mycotoxines alcaloïdiques avec une structure indole dicétopipérazinique (14) considérée lead compound pour la chimiothérapie anticancéreuse. Fumitremorgine C R = OMe 9 Demetoxyfumitremorgine C R = H 10 Loevezijn et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4737.

A partir d’un L-tryptophan (11), lié à une résine a été synthétisée une librairie de 42 composes en mélange diastéreisomérique via la condensation de Pictet-Spengler. Une condensation parallèle avec six aldéhydes suivi d’un couplage avec sept acides aminés et cyclisation/déprotection avec THF/pipéridine. 11 12 13 14

Réactions alternatives à la condensation de Pictet-Spengler 1. Pummerer 2. Pomeranz-Fritsch-Bobbitt 3. Bischler-Napieralski 4. Mannich

1. Pummerer 2. Pomeranz-Fritsch 1. 2. Synthèse asymmetrique of tetrahydropalmatine Le mélange racémique est présent en nature. Isolée en 1903 à partir de tubercules de Corydalis cava. Le (S)-(-) antitumoral (inhibition des cellules de Epstein-Barr virus). Le (R)-(+) anticonvulsif (inhibiteur irréversible de GABA-T) 1. Pummerer 2. Pomeranz-Fritsch Boudou et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 9486 (a) phenyl-vinyl-sulfoxide, MeOH, reflux, 22 h. (b) TFAA , TFA , PhMe, reflux, 15 h. (c) Ra Ni, H2, EtOH, reflux, 22 h. 1. (a) acétal diethylique de bromoacétaldéhyde, KI, K2CO3, DMF, 110°C, 24 h. (b) HCl conc., acétone, 0 °C puis T.A., 16-18h. (c) BF3·OEt2 (2.5 eq.), Et3SiH (2.5 eq.), CH2Cl2, -78 °C, 2h. (d) BF3·OEt2 (5 eq.), Et3SiH (5 eq.), CH2Cl2, -78 °C puis T.A. 19 h. 2.

3. BISCHLER-NAPIERALSKI O C l 3 T° élevée (100°) Nécessité de réduction steréosélective de l’imine Obtention de 2 diastéreoisomer (après réduction) Nicoletti, M et al. , J. Chem. Soc., 2002, 116–121. V. Jullian et al. , Eur. J. Org. Chem., 2000, 1319.

4. CONDENSATION DE MANNICH Aldéhyde non enolizable Amine primaire ou secondaire Composés avec un carbonyle enolizable composés aminomethylates Le dérivé iminium (formé à partir de l’aldéhyde) est l’accepteur de la réaction. La réaction de Mannich a été proposé pour obtenir nombreux alcaloïdes. Mécanisme a b

Applications à la synthèse du tadalafil

Synthèse de quatre diastéroisoméres La réaction modifiée de Pictet-Spengler, est utilisée pour synthétiser les cis- et trans-tetrahydro-β-carbolines (15, 16) à partir du mélange racémique de l’ester méthylique du tryptophane. 15 17 19 Conditions: (a) R1-Ph-CHO, CF3CO2H, CH2Cl2 (b) ClCH2COCl, Et3N, CH2Cl2 ou NaHCO3, CHCl3 (c) R2-NH2, MeOH, Reflux 20 16 18 Daugan, A. et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 4525-4532. Chloroacetylation de 15 et 16, en présence de triethylamine ou bicarbonate de sodium comme base, donne, respectivement, les dérivés chloroacétyliques cis et trans (17, 18) . Les dérivés cis et trans des piperazinediones (19, 20) sont obtenues par fermeture des 17 et 18 en présence d’ amines primaires.

Les dérivés chiraux 21a, 22a, et 22b, 21b sont préparés à partir des esters méthyliques du tryptophane D-(-) et L-(+). Pendant le processus il n’ y a pas de racemisation. 21a 22a Daugan, A. et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 4533-4542. 22b 21b Conditions: 3,4-methylenedioxybenzaldehyde, CF3CO2H, CH2Cl2, (b) ClCH2COCl, Et3N, CH2Cl2 ou NaHCO3, CHCl3, (c) CH3-NH2, MeOH, Reflux

Pictet-Spengler 2,5 dicétopipérazines L-aminoacides Siwicka A. et al., Tetrahedron Asymmetry, 16, 2005, 975-993. R = Bz trans/cis Pictet-Spengler R = CH3 trans/cis β-carboline (cis, trans)

Perspectives

Retrosynthèse des analogues du Tadalafil

HCl pictet spengler