UNE ATTAQUE SI MYSTERIEUSE Symposium des Neurosciences 22 mai 2015 Benoîte Pagès-Bouchain

Le cas de Mme A. P : terrain Patiente de 43 ans ATCD : médical : aucun chirurgical : péritonite appendiculaire, cholecystectomie, kyste rénal FDR vasculaires : tabagisme actif, obésité nombreux ATCD familiaux : cancer de l’ovaire et du colon chez ses sœurs, cancer du sein chez sa tante, cancer du sein chez sa mère Mode de vie : toiletteuse pour chien, mariée, 2 enfants pas d’alcool/toxique Suivi gynécologique irrégulier Aucun traitement au long cours ou récemment introduit

Le cas de Mme A. P : histoire de la maladie Le 20 février : Fébrile, Syndrome pseudo-grippal Le 22 février : Nausées et vomissements, troubles de l’équilibre avec chutes Du 22 au 25/02 : Aggravation progressive des troubles de la marche avec apparition d’ une diplopie et dysarthrie Consulte le 25/02 aux urgences de Fourmies : Un pic fébrile 38°2 puis apyrétique biologie : 10900GB, CRP à 8mg/L RTX normale, BU – PL : >50 éléments, prédominance lymphocytaire++, hyperprotéinorachie à 0,73g/L, bactério au direct – Scanner cérébral normal hypothèse évoquée : MENINGITE INFECTIEUSE antibiothérapie par CEFOTAXIME et antiviral ACICLOVIR Rajouter le ttt par amox au domicile au moins à l’oral et le sd cérébelleux

Le cas de Mme A. P : histoire de la maladie Avis neurologique via le CH Valenciennes le 26/02 : Devant l’absence de fièvre à l’entrée, et l’absence de syndrome inflammatoire biologique IRM cérébrale normale CEFOTAXIME et ACICLOVIR arrêtés Le 28 février : aggravation de l’ataxie aux 4 membres apparition d’un nystagmus Scanner cérébral de contrôle : normal transfert au CHR de Lille Bien expliquer qu’on ne sait pas trop ce que fourmies a raconté au ch valenciennes

Le cas de Mme A. P : histoire de la maladie Examen clinique à l’arrivée : pas de fièvre vigilante et orientée céphalées, nausées, PPP pas de raideur méningée syndrome cérébelleux cinétique prédominant à gauche dysarthrie et voix nasonnée diplopie sans paralysie oculomotrice mise en évidence nystagmus horizonto-rotatoire multidirectionnel réflexe du voile faible? examen des autres NC sans particularité pas de déficit sensitivo-moteur pas de syndrome pyramidal Tableau de rhombencéphalite, méningite lymphocytaire à la PL du 25/2, avec arrêt des TTT anti-infectieux à 24h

Le cas de Mme A. P : première hypothèse NEUROLISTERIOSE ?

Le cas de Mme A. P : Neurolisteriose? Éléments anamnestiques : pas de voyage récent, pas de contage animaux à domicile : chinchilla et perroquet, pas de piqure ni morsure alimentation : consommation de viande de cheval 48h avant le début, pas d’aliment au lait cru ni charcuterie PL de contrôle : liquide clair, 35 éléments IRM cérébrale : normale, pas d’abcès notamment du tronc cérébral Thérapeutique : Avis des infectiologuesAMOXICILLINE + CEFOTAXIME+ GENTAMYCINE +ZOVIRAX 1ere irm très artefactée, seconde de bonne qualité

Le cas de Mme A. P : Neurolisteriose? Prélèvements microbiologiques : 3 ponctions lombaires : méningite lymphocytaire (35 puis 20 éléments), hyperprotéinorachie, normoglycorachie culture stérile, PCR virales HSV x2 EBV VZV CMV entérovirus –, PCR listeria monocytogenes négative –, PCR et culture BK – Evolution : arrêt ZOVIRAX après 2 PCR HSV négatives AMOXICILIINE 21j + CEFOTAXIME 10j amélioration initiale discrète de l’ataxie, de la dysarthrie, disparition de la diplopie Puis phase de plateau avec persistance d’un syndrome cérébelleux, du nystagmus 3 PL en raison dde la faible évolution clinique initiale

Le cas de Mme A. P : nouvelle hypothèse PRELEVEMENTS MICROBIOLOGIQUE NEGATIFS + PERSISTANCE DU SYNDROME CEREBELLEUX + TERRAIN FAMILIAL NEOPLASIQUE de la sphère gynécologique HYPOTHESE PARANEOPLASIQUE ?

Le cas de Mme A. P : paranéoplasique? Recherche d’anticorps anti onconeuronaux sg+LCR : Ac anti-TR positifs dans le sang Ac anti-TR positifs dans le LCR Ac anti TR = spécifiques des syndromes paranéoplasiques des hémopathies de type lymphome de Hodgkin Bien dire qu’on a fait les Ac un peu à la pêche juste parce qu’elle n’évoluait pas très vite et que sd cérébelleux

Le cas de Mme A. P : paranéoplasique? Eléments anamnestiques et cliniques : pas d’AEG, ECOG 1 aires ganglionnaires libres, pas d’HSPM recherche de signe B : fièvre isolée, pas d’amaigrissement, pas de sueur nocturne pas de prurit pas de caractère douloureux à l’ingestion d’alcool Biologie : Pas de signe d’insuffisance médullaire LDH, VS, CRP, béta2microglobuline, fibrinogène, EPP normaux marqueurs tumoraux Ca 15,3 Ca,125 Ca19,9 ACE négatifs Écrit en trop petit Bien dire que adp inguinale à la limite du significatif

Le cas de Mme A. P : paranéoplasique? TDM thoraco-abdomino-pelvien : Pas d’adénomégalie, pas d’hépatosplénomégalie, adénopathie centimétrique iliaque externe droite, adénopathie de 8mm péri oesophagienne TEP scan : Hyperfixation splénique diffuse sans splénomégalie Renforcement modeste de fixation infra-centrimétrique iliaque externe droite et inguinale droite

Le cas de Mme A. P : paranéoplasique? Thérapeutique : Immunoglobulines polyvalentes IV 40g/j pdt 5j débutés dès la positivité des Ac anti-Tr amélioration clinique, reprise de la marche sans aide persiste syndrome cérébelleux statique, nystagmus dans le regard vers la gauche

Le cas de Mme A. P : paranéoplasique? Biopsie inguinale : Hyperplasie folliculaire et immunoblastique réactionnelle Cellules de Reed Sternberg Cellularité mixte selon classification OMS 2008 LYMPHOME DE HODGKIN

Le cas de Mme A. P : AU TOTAL Ataxie cérébelleuse d’origine dégénérative paranéoplasique révélant un lymphome de Hodgkin infra-clinique Episode viral avec méningite lymphocytaire initial révélant le tableau? Devenir : Prise en charge en hématologie >>CHIMIOTHERAPIE ABVD

Ataxie cérébelleuse paranéoplasique 1976 : 1ier cas d’anticorps dirigés contre les cellules de Purkinje dans le LCR chez un patient associant ataxie cérébelleuse et lymphome de Hodgkin (Trotter et al. 1976) CLINIQUE : Syndrome cérébelleux d’apparition subaigüe et rapidement progressive Ataxie précède le diagnostic de la tumeur primitive dans plus de 50% des cas Mauvais pronostic compte tenu de l’évolution de la tumeur primitive IMAGERIE : IRM initiale souvent normale atrophie cérébelleuse tardive PRIMITIF IDENTIFIE: pulmonaire à petites cellules Ovaire lymphome hodgkinien sein AC IDENTIFIES : série de 137 patients atteints de sd paranéoplasique avec Ac anti-onconeuronaux + 50 présentaient une une ataxie 100% des patients avec anti-YO/Hu/Tr/GluR1 et 86% avec anti-Ri présentaient une ataxie Klockgether et al, Lancet Neurol 2010

Ataxie cérébelleuse paranéoplasique AC IDENTIFIES : Klockgether et al, Lancet Neurol 2010

Ataxie cérébelleuse paranéoplasique et Hodgkin 3ième tumeur la plus fréquente Terrain : Homme jeune, 30 ans Clinique : ataxie débute le plus souvent après le diagnostic voir pendant la rémission dans 80% des cas Plusieurs cas décrits de syndrome grippal avec vertige révélant le tableau, sans associant à une infection virale initiale Syndrome cérébelleux statique et cinétique le plus souvent isolé +/-diplopie oscilloscopie vertige Mécanisme : Ac anti-cellules de Purkinje d’aspect différents des Ac anti-Yo et Hu Ac anti TR+++ : hautement spécifiques, dirigés contre protéine DNER des dendrites des cellules de Purkinje Ac anti-Tr disparaissent après traitement spécifique Ac antiGLuR1 : découverte plus tardive (2 à 9 ans après ttt du lymphome), plus fréquent chez les hommes Honnorat et al. Rev neurol. 2011 Graus et al, Blood 2014

Ataxie cérébelleuse paranéoplasique et Hodgkin Pronostic : Données faibles meilleur que dans les ataxies cérébelleuses associées aux tumeurs solides Surtout si âge<40 ans Meilleur réponse au ttt avec Ac anti GluR1? Mais meilleure évolution à long terme si Ac anti-Tr? Traitement : Traitement de la cause : chimiothérapie ABVD Non validé : Ig polyvalentes, immunosuppresseur Briani et al. Neurology 2011

Autres complications neurologiques du Hodgkin Localisation directes: Par enchymateuses Durales Épidurales Leptoméningées Paranéoplasiques : Ataxie cérébelleuse Encéphalite limbique : Ac anti NMDA Angéite primitive du SNC Liées au traitement : Radiothérapie : plexopathie, Chimiothérapie : neuropathie sensitive Grimm et al. Adv Hematol 2010

Que retenir? Lymphome de Hodgkin est une cause fréquente d’ataxie cérébelleuse paranéoplasique Intérêt du traitement précoce, avec meilleure réponse que les autres cancers Rechercher les causes tumorales même si hypothèse infectieuse plus évidente (fièvre comme signe B dans les hémopathies, début classique par syndrome grippal) Place de la biopsie ganglionnaire même si asymptomatique et bilan négatif

Merci de votre attention