Bioéquivalence et médicaments génériques :

Présentation au sujet: "Bioéquivalence et médicaments génériques :"— Transcription de la présentation:

1 Bioéquivalence et médicaments génériques :
bases scientifiques et problématiques Mars 2014

2 Plan de la présentation
Bioéquivalence : le marché des génériques Bioéquivalence : les hypothèses Bioéquivalence : des problèmes ?

3 Change in phenytoin excipients results in epidemic toxicity
[PHENYTOIN µg/mL WEEKS * Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9:165-70

4 Lignes directrices européennes

5 Le site de L’EMA Nouvelle ligne directrice adoptée en août 2010

6 Guidance for Industry Bioequivalence: FDA Statistical Approaches to
Establishing Bioequivalence U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) January 2001

7 Ligne directrice européenne pour la médecine vétérinaire

8 Les génériques

9 Définition légale du générique (Directive 2001/83/EC, Article 10(2)(b))
Une définition légale a été introduite dans le Code de la Santé Publique depuis 1996 (article L CSP) : On entend par spécialité générique d'une autre spécialité, une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité. Possibilité de différences dans la composition excipiendaire

10 Médicaments génériques
Historique :

11 Médicaments génériques
Historique : Accès aux soins dans les pays émergents Réguler les coûts des médicaments dans le budget des comptes sociaux des pays développés (2008 : 1.3 milliards d’euros économisés par la Sécurité Sociale)

12 Médicaments génériques
Origine : USA « Hatch-Waxman Act » Soumission à la FDA d’un dossier allégé sans essais cliniques Réglementation similaire pour l’UE puis pour les médicaments vétérinaires Générique : dossier d’AMM allégé Partie administrative Partie qualité Partie bioéquivalence In vitro In vivo RCP : identique au produit de référence Pas d’étude de toxicité ni d’efficacité

13 Prix des médicaments génériques en médecine humaine
Si les prix baissent, la consommation devrait augmenter

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15 Plan de la présentation
Bioéquivalence : le marché des génériques Bioéquivalence : les hypothèses Bioéquivalence : des problèmes ?

16 Médicaments génériques
Définition : définition légale (article L.5121.CSP, 1996) Un médicament générique est une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité Deux produits sont bioéquivalents si leurs biodisponibilités après administration à la même dose sont suffisamment similaires pour que leurs effets et leur sécurité soient considérés comme étant essentiellement similaires

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18 “… similarity in terms of efficacy and safety “

19 Le concept de bioéquivalence
Profils de concentration similaires Effets similaires Effets Concentrations Temps Exposition pionnier générique

20 Le concept de bioéquivalence
Profils de concentration similaires Effets similaires Cmax Paramètres PK similaires : AUC, Cmax Concentrations pionnier générique AUC Time (Tmax) Time

21 “… bioavailaibities (rate and extent) … lie within acceptable predifened limits. “
± 20 %

22 Quelles sont les limites acceptables ?
Thérapeutique Indésirable Effet Marge de sécurité élevée Exposition ∆ = 20%

23 Quelles sont les limites acceptables ?
Thérapeutique Indésirable Effet Marge de sécurité étroite Exposition ∆ = 20%

24 Quelles sont les limites acceptables ?
Thérapeutique Indésirable Effet Effet Marge de sécurité étroite Exposition ∆ = 20%

25 La bioéquivalence est « en moyenne »
Average Reference Time Concentration Average Test

26 Les 3 types de bioéquivalence
Bioéquivalence moyenne Bioéquivalence de population Bioéquivalence individuelle

27 Bioéquivalence moyenne
AUC pour le le princeps Population mean Intervalle d’équivalence Population mean Les deux formulations sont bioéquivalentes “en moyenne” AUC pour la copie ligne d’identité

28 Bioéquivalence moyenne
AUC pour le le princeps Population mean Intervalle d’équivalence Population mean Les deux formulations NE SONT PAS bioéquivalentes “en moyenne” AUC pour la copie

29 Bioéquivalence de population
AUC pour le le princeps 2.5% 2.5% Intervalles d’équivalence AUC pour la copie Un enjeux pour les traitements collectifs en médecine vétérinaire

30 Bioéquivalence individuelle
AUC pour le le princeps 2.5% 2.5% Intervalles d’équivalence AUC pour la copie Il y a bioéquivalence “individuelle"

31 Bioéquivalence individuelle
AUC pour le le princeps 2.5% 2.5% Intervalles d’équivalence AUC pour la copie Il N’Y A PAS bioéquivalence “individuelle"

32 Les 3 types de bioéquivalence
Bioéquivalence moyenne La seule exigée pour les génériques de médicaments humains ou vétérinaires Bioéquivalence de population Un enjeu pour les traitements collectifs chez les animaux Trop exigeant en terme de tailles d’échantillons ? Bioéquivalence individuelle Enjeu des substitutions en médecine humaine Trop exigeant en terme de tailles d’échantillons

33 Plan de la présentation
Bioéquivalence : le marché des génériques Bioéquivalence : les hypothèses Bioéquivalence : des problèmes ?

34 Bioéquivalence et problématique des génériques
1. Bioéquivalence « en moyenne » et substitution en médecine humaine

35 La substitution n’est pas traitée scientifiquement dans les guidelines
C’est une mesure de gestion au niveau national

36 Le droit de substitution: un droit au quiproquo ?
Mot d'origine latine (latin médiéval). Il proviendrait de quid pro quod (latin classique juridique signifiant « qui pour quoi ») signifiant « une chose à la place d'une autre ». L'expression appartenait originellement au vocabulaire pharmaceutique qui nommait ainsi un médicament pris ou donné à la place d'un autre. Les apothicaires se permettaient de replacer le “quid” par le “quod” ce qui est à l’origine de l’ordonnance pour éviter les quiproquos

37 La profusion des génériques
yes Generic 2 ? Generic 1 ? yes yes Generic 3 Pioneer

38 Le cas des anti-épileptiques

39 Le cas des anti-épileptiques: remise en cause de la substitution (pas du générique)

40 Le cas des anti-épileptiques
Suite à la publication d'un communiqué de la Ligue Française Contre l'Epilepsie le 3 juillet 2007, prenant position contre la substitution entre les générique d’antiépileptiques, l'AFSSAPS a mené une enquête de pharmacovigilance et a interrogé les autres agences de santé européennes. Au terme de cette enquête, il semble que la substitution princeps/générique soit un facteur qui mérite une attention notamment pour l'acide valproïque , la carbamazepine et la lamotrigine. Dans le cas de la lamotrigine, on dénombre entre 20 et 40 notifications d'événements graves pour patient-années sur la période contre 191,1 pour le générique de Sandoz.

41 Le cas des anti-épileptiques

42 Le cas des anti-épileptiques
Les résultats de l'interrogation des agences européennes ont été présentés par l'Unité de pharmacovigilance. Parmi les 18 pays ayant répondu aux infofax adressés par l'AFSSAPS en avril et octobre 2007, 8 pays ont pris des mesures concernant les médicaments génériques antiépileptiques. La Belgique et le Danemark ont décidé de réduire les bornes de l'intervalle d'équivalence. Six pays ont interdit (Espagne, Finlande, Slovénie, Suède) ou encadré (Norvège, Slovaquie) la substitution de médicaments antiépileptiques par des génériques. Malgré la demande de l'Unité, les raisons ayant conduit à ces différentes prises de position n'ont pas pu être obtenues. Les impacts des différentes mesures prises ne sont pas connus non plus.

43 Le cas des anti-épileptiques : la réponse de l’AFSSAPS
Rem: le principe de précaution n’a pas été invoqué pour cette question

44 La communication de l’assurance maladie

45 Le médicament générique est la copie exacte du médicament de marque (Site Web de l’assurance maladie) La communication de l’AM est sans nuance

46 Autres signaux faibles: taux de retour à l’original
Le taux de retour au princeps après substitution est plus important avec certains antiépileptiques comme la lamotrigine (12.9%) qu’avec des antidépresseur et des antihyperlipidémiques ( %) Etude financée par Glaxo

47 Une revue récente faisant le point sur les génériques d’antiépileptiques

48 Le cas des antiépileptiques: conclusions
Ce qui est contesté c’est la substitution, pas le générique Pas d’évidences fortes de problème biologique Probablement d’origine psychologique d’appréhension à la substitution Cas des vielles substances (phénytoïne, carbamazépine) La PHT a une cinétique non-linéaire Respecter le droit du patient de non substitution

49 Le cas des génériques en cardiologie
Reiffel JA. Formulation substitution and other pharmacokinetic variability : underappreciated variables affecting antiarrhythmic efficacy and safety in clinical practice. Am. J. Cardiol. 2000 In patients with cardiac arrhythmias, arrhythmia recurrence proarrhythmia and death have been reported in association with antiarrhythmic drug formulation substitution. Despite their reported bioequivalence, the generic agents involved were clearly not therapeutically equivalent. Accordingly, this article was written to…

50 Le cas des génériques en cardiologie
Y. Juillières, L. Merle, F. Claudot, P. Lechat. Modérateurs : C. Ziccarelli, N. Danchin. Séance "Point de vue" lors des XIXes Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie (Paris, janvier 2009). "Les génériques en cardiologie, un bienfait pour qui ?

51 Autres exemples Neurologie – psychiatrie
Borgherini G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs. Clinical Therapeutics, 2003, 25 (6)  pas d’équivalence d’efficacité Haskins LS et coll. Patient and physician reactions to generic antileptic substitution in the treatment of epilpesy. Epilepsy and Behavior, 2005, 7  23% des patients présentent des crises lors de la substitution

52 Bioéquivalence et problématique des génériques
1. Bioéquivalence « en moyenne » et substitution en médecine humaine Le cas des anti-épileptiques Remise en cause de la substitution par les prescripteurs Réponses réglementaires Interdictions ou restrictions de la substitution Réduction de l’intervalle d’équivalence

53 Bioéquivalence et problématique des génériques
2. Génériques d’antibiotiques et antibiorésistance, en médecine humaine

54 Prix des médicaments génériques en médecine humaine
Si les prix baissent, la consommation devrait augmenter

55 Génériques et consommation d’antibiotiques
Pays à consommation élevée Pays à consommation faible Nb de spécialités Nb de spécialités In: Clinical infectious deseases

56 Antibiotiques génériques : facteurs d’émergence d’antibiorésistance

57 Antibiotiques génériques : facteurs d’émergence d’antibiorésistance
Generics Nombre de spécialités Prix

58 Antibiotiques génériques : facteurs d’émergence d’antibiorésistance
Generics Generics Consommation Prix

59 Antibiotiques génériques : facteurs d’émergence d’antibiorésistance
Generics Generics Consommation Résistances

60 Utilisation des génériques de fluoroquinolones en médecines humaine et vétérinaire : conclusions