SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES

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1 SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES
JE Kahn Hôpital Foch, Suresnes Réseau Eosinophile- Lille

2 DIFFERENCIATION IL-5 GATA1 IL-3 PU-1 CEBP GM-CSF 4 jours
CHIMIOTACTISME PNE Eotaxine (CCL11) CCR3 LCT, IL-5, complément, PGD2 CRTH2 ½ vie: 18H MIGRATION TISSULAIRE PNE ENDOTHELIUM Intégrine β1-VLA4 VCAM-1 Intégrine β2- CD11a,b,c +CD18 ICAM-1 Integrine α4β7 MadCAM (intestin)

3 PNE circulants (1%) PNE tissulaires 99% Nombre Marqueurs de surface
Proteines cationiques ROS Chimiokines TOXICITE ? PNE tissulaires 99% MBP ECP EPO EDN TOXIQUES A partir d’une CSH, sous l’influence de divers facteurs de transcription CEBP, GATA1, differenciation en PNE et sortie dans le compartiment vasculaire. Ce compartiment vasculaire ne represente que la face immergé de l’iceberg: quantitativement : 1/100 qualitativement: un PNE sanguin n’a probablement pas grand-chose a voir avec le PNE tissulaire pas de correlation entre les taux respectifs de PNE dans ces differents secteurs: oesophagite à PNE, rechute de SHE sans HE… et HECI sans lesions viscérales Patients SHE symtomatique à PNE=0 Patients asymptomatiques pdt 20 avec PNE Ce qui est toxique, c’est le PNE tissulaire et pas le PNE circulant (1/100 des PNE totaux), et c’est dans les tissu que s’opère les etapes finales de maturation et d’activation. La recherhce de marqueurs solubles (prot cationiques) ou de marqueurs d’activation sur les PNE circulants ne sont pour l’instant pâs validé: CD69, CD44 (proteoglycane) , CD16 (fcgammaRIII), dosage ECP, CD11b (associé à CD18 en hétérodimère)

4 PRINCIPALES ETIOLOGIES DES HYPEROSINOPHILIES
“Allergie” Iatrogénie Maladies parasitaires et autres infections ① Maladies dermatologiques Maladies pulmonaires Maladies digestives Maladies systémiques Hémopathies et néoplasies Déficits immunitaires ② ③ Syndrome hyperéosinophilique

5 SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES
Critères de Chusid (1975) PNE > 1500 / mm3 Durée > 6 mois Absence d’étiologie retrouvée Manifestations viscérales – Infiltration tissulaire MAIS….. Critères prêtant à discussion Le taux de PNE : possibilité de complications viscérale graves vers Les PNE circulants ne représente qu’un centieme des PNE tissulaires Durée et symptômes: des complications graves viscérale (choc cardiogenique,..) peuvent apparaîtrent en qques semaine, voire des années après la decouverte Étiologie: possibilité d ’apparition d ’un authentique lymphome T ou d ’un cancer solide plusieurs années après l ’apparition de l ’HE, surtout si vieux, AEG Chusid MJ, AndersonRE: The hypereosinophilic syndrome: Analysis of fourteen cases with review of the literature. Medecine (Baltimore) 1975; 54: 1

6 MANIFESTATIONS CLINIQUES
Prévalence : 20cas /M  1200pt ? Prédominance masculine ? Age de début 20 à 50 ans Signes généraux HÉTÉROGÈNE Coeur 54 à 73% SNC+SNP 35 à 73% Poumons 40 à 63% Digestif 14 à 53% Peau 50 à 76% Fauci, Ann Intern Med. 1982; 97 Spry, QJ Med. 1983; 52, Lefebvre, Bletry, Ann Med Interne (Paris). 1989; 140 Ogbogu P. JAMA, soumis

7 MANIFESTATIONS CARDIAQUES
Myocardite - BAV - IVG aigue Lesions endothéliales Hypercoagubilité (MBP et EPO) Thromboses intra VG - Emboles Fibrose endomyocardique

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9 Lié à l’atteinte cardiaque +++
PRONOSTIC Lié à l’atteinte cardiaque +++ 1975, 57 patients : survie 9 mois, 12 % à 3 ans (Chusid, Medicine, 1975) 1989, 40 patients: survie 80% à 5 ans et 42% à 15ans (Lefebvre, Bletry, Ann Med Int, 89) 11 décès : 9 d’origine cardiaque - 2 transformations blastiques 100 75 50 25 % vivants années 5 10 49 31/31 14/16 15 6/9 100% 87% 66% (42%) (80%) 57 = 15 publiée + le reste revue Bletry: 2 leucémies, 5 I. cardiaque, 1 EP, 1 embolie aortique, 1 cœur + AVK et 1 sepsis + cœur Facteursde mauvais pronostiques: syndrome myéloprolifératifs, cœur, sex masculin, absence de reponse aux CS)

10 Workshop Berne 05, A Klion JACI 06
SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES PNE>1500/mm3 HE persistante et/ou atteinte viscérale Absence d’étiologie retrouvée HE familiale Syndromes de chevauchements SHE myéloprolifératif SHE lymphoïde Population clonale T définie par: Anomalie phénotypique ET/OU Réarrangement clonal du TCR SHE idiopathique Asymptomatique OU Symptomatique OU Episodique avec angioedème Gastroentérite à PNE Oesophagite à PNE Pneumopathie à PNE Cystite à PNE Autres Anomalie 5q31-q33 SHE (ou LCE) F/P+ LCE F/P- Autres anomalie cytogénétiques ET/OU - Blastes circulants SHE myéloprolifératif d’étiologie indéterminée Adapté de Klion AD [3] FISH: Fluorescence in situ hybridization. * * Analyse de clonalité basé sur le principe de l’inactivation de l’X et l’amplification du gène du récepteur aux androgènes (HUMARA). * * * : PNE dysplasique, hépato-splénomégalie, élévation de la vitamine B12, de la tryptase, anémie, thrombopénie, myélofibrose, amas mastocytaires médullaires Mise en évidence de FIP1l1 PDGFRA en RT-PCR ou FISH * F/P- ET clonalité des PNE (HUMARA * *) OU autres signes de SMP * * * Workshop Berne 05, A Klion JACI 06

11 ♂ 43 ans : HES (PNE= 14 000) avec infiltrats pulmonaires
SHE: ENFIN LA SOLUTION ? ♂ 43 ans : HES (PNE= ) avec infiltrats pulmonaires t (1- 4) (q44 - q12) = transcrit de fusion FIP1L1-PDGFRA Recherche par PCR du transcrit chez 16 SHE 9/16 patients SHE (56%) Del 4q12 Recherche sur leucocytes de sang peripherique Recherche par PCR du transcrit chez les autres patients (à caryotype normal) Critiques: pas de renseignbement sur caractéristiques clinique et biologiques SMP ?, phénotypage et clonalité ? Problème: tjs pas d ’explication au mécanisme de l ’HE. Immortalité cellulaire aquise par la TK Cette anomalie pourrait explique un grand nombre (56%) des SHE vraiment idiopathique Action de l’IM

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14 Récepteur α au PDGF FIP1L1 :
Récepteurs membranaires (tyrosines kinases) Le gène PDGFRA code pour le récepteur α au PDGF, récepteur appartenant à la classe III des récepteurs TK (comme FLT3, impliqué dans des leucémies aigues, C-KIT et PDGFRB). Il joue un rôle physiologique dans l’embryogénèse et particulièrement dans le développement des cellules de la crête neurale, la différenciation du mésoderme, ainsi que dans le développement des cellules de Leydig FIP1L1 : Protéine ubiquitaire ( protéine FIP1 de Saccharomyces cerevisiae)

15 SHE et FIP1L1 PDGFRα Fréquence Réseau Eosinophile: 34 patients
% F/P+ Age moyen Sex Ratio H/F Coeur Cools [NEJM 2003] 16 9 (56 %) 52 ans 8/1 2/9 Pardanani [Blood 2004] 89 11 (12 %) 43 ans 10/0 5/11 Pardanani [Leuk Res 2006] 741 21 (3 %) ND Jovanovic [Blood 2007] 376 40 (11 %) Roche [Leuk Res 2004] 35 6 (17 %) 38 ans 6/0 Vandenberghe [Leuk 2004] 17 8 (47%) 49 ans 6/2 3/8 Cilloni [Leukemia 2007] 90 34 (37%) 34/0 6/34 Bacher [Haematol 2006] 40 4 (10%) 50 ans 4/0 Association à un phénotype clinique Syndrome myéloprolifératif  tryptase, vitamine B12 fibrose (coeur, moelle) Mauvais pronostic Tryptase, principalement secrété par les mastocyte et qui est un marqueur usuel des mastocytoses Série Reseopil: 6/36 = 16% (hémato et medecine Interne) Klion,AD, Blood Jun 15;101(12)

16 SHE MYELOPROLIFERATIFS TYROSINES KINASES ANTI TK

17 IMATINIB MESYLATE ET SHE FP+
AMM sans étude prospective Dose 100 mg/j mg Bonne tolérance Myocardite éosinophile aigue : 2 cas Réponse < 1 mois (1 à 12 semaines) « 99,9% » de réponse primaire si F/P Recherche de la dose minimale efficace ? Mutation T674I Autres tyrosines kinases ++ Pronostic: réversibilité des lésions, transformation blastique ? 100% de rechute à l’arrêt (Pardanani, Leuk Res 06, Klion Blood 07) 1 resistance secondaire par mutation du site de liaison à l’IM ds l’article de Cools Reversibilité de la myelofibrose sous IM Rechute moleculaire puis hémùatologique

18 SHE LYMPHOIDES Simon, NEJM, 1999 Cogan, NEJM, 1994 ♂ 33 ans
Rash, signes pulmonaires, PNE = 6000/mm3 Lymphocytes CD3- CD4+ Prolifération clonale Simon, NEJM, 1999 - 60 SHE - Phénotype anormal 16 /60 (26%) , profil Th2 - 8/16 clonal - Série « dermatologique » (11/16 cutané) - Evolution vers un lymphome: 4 cas Cogan et equipe de Golbman a Bruxelles Homme 30 ans. Prurit, rash. Raynaud avec phénomènes thrombotique sur biopsie cutanée, Dyspnée et toux PNE = 6000/mm3 IgE = 2000UI/ml et IgM = 7g polyclonale 66% des CD4+ etaient CD3- Population clonale identifiée comme celle ayant le phénotype anormal Cette population anormale produisant in vitro des gde quantité d ’IL 5 et IL4 vs controls

19 CARACTERISTIQUES DES SHE LYMPHOIDES Clonalité ou phénotype LT ?
Fréquence: 26% (Simon NEJM 99, 16/60) 36% (RESEOPIL, Roche, Leukemia 03, 13/35) 8% (Vaklavas, Leukemia Res 07, 8/99) Signes cutanes : prurit, eczema, « urticaire », angioedeme (EAE) ♀=♂ Hyper IgE Autres atteintes viscérales rares TARC ? Clonalité ou phénotype LT ? SHE ou PTCL ? TARC secrétées par CD Taux elevée chez 17 patients ayant un variant L SHE définit par IL5 élevé dans surnageant de culture de PBMC ou clonalité ou Phenot anormale 10 à 100 fois sup TARC induit un retrocontrole négatif de l’expression de son recepteur CCR4 sur les T clonaux CD3-CD4+: les T n’expriment pas CCR4 in vivo mais son expression apparait en condition de culture standart in vtro Lors de la coculture de CD et de T CD3-CD4+, le rajout d’anticorps antiIL4 diminue le taux de TARC dans le surnageant Affirmer le caractère Th2 en mesurant la concentration d’IL-5 (ELISA) dans un milieu de cultures de cellules mononuclées périphérique, avec ou sans stimulation IL5 et CD25 manquent de sensibilité et spécificité: peuvent être produit par les PNE eux-mêmes Recent studies demonstrating increased serum levels of thymus and activation regulated chemokine (TARC) in patients with atopic dermatitis / TARC +++ chemokines spécifiques des Th2, sécrétées par des cellules présentatrice d’Ag (cellules dendritiques), capables d’induire une rétrocontrôle négatif sue la synthèse de son récepteur membranaire à la surface du Th2 (4 patients) Increased serum TARC levels (consistently 10-to 100-fold higher than in healthy control subjects) appear to be highly discriminative for the lymphocytic variant (31, 33), since patients with no evidence of an underlying lymphoid disorder have strictly normal levels. These preliminary observations suggest that serum TARC levels in patients who fulfill the diagnostic criteria of the HES may represent a reliable diagnostic marker for the lymphocytic variant, provided that patients are free of glucocorticoid therapy at time of sampling (32) de Lavareille A, Roufosse, J Allergy Clin Immunol Sep;110(3):476-9.

20 SHE LYMPHOIDE Phénotype Pronostic Cause ? CD3-CD4+
CD3+CD4-CD8- (= mutation Fas) Activés (CD25 +, HLA-DR+) et mémoires (CD45RO+) CD7- (= LT homing cutané) Pronostic Transformation en LNH-T de Ht grade (12 cas) CD3-CD4+ (LAID, ataxie-teleangiectasie) Anomalie chromosomique (6q et 10p) Cause ? Fréquence non surestimée ds la série des dermatologues suisses et munichois Le diagnostic d’HES pourrait etre remis en cause devan tl’existance d’une prolifération clonale periphérique « pre lymphomateuse », mais certaines semblent rester indolante de tres nombreuses années alors que d’autres peuvent se transformer en LNH La perte du CD3- est un element associé à la survenue d’une prolifération de Ht grade dans LAID, Ataxie Teleangiectasie Monoclonal lymphoproliferative disorder of undetermined significance Lymphome immunoblastique, pleiiomorphes, anaplasiques de localisation cutanée et ganglionnaire (bien detecté precocemment par petTDM) , lymphomes epidermotropes Trisomie 7, deletion 6q, 10q

21 HYPEREOSINOPHILIES INEXPLIQUEES
1- BILAN ETIOLOGIQUE 2- RETENTISSEMENT ECG et échographie cardiaque (+/- IRM, troponine, BNP) IRM cérébrale Biopsies+++: peau, TD, … 3- CARACTERISATION Frottis et myélémie IgE, IgG, A, M , vitB12, tryptase (?), TARC (?), PCR WT1 (non) Myélogramme (ou biopsie médullaire) + Caryotype Phénotypage LT complet , réarrangement TCR FIP1L1-PDGFRα : RT-PCR + FISH Dosage de cytokines Affirmer le caractère Th2 en mesurant la concentration d’IL-5 (ELISA) dans un milieu de cultures de cellules mononuclées périphérique, avec ou sans stimulation IL5 et CD25 manquent de sensibilité et spécificité: peuvent être produit par les PNE eux-mêmes TARC +++ chemokines spécifiques des Th2, sécrétées par des cellules présentatrice d’Ag (cellules dendritiques), capables d’induire une rétrocontrôle négatif sue la synthèse de son récepteur membranaire à la surface du Th2 (4 patients)

22 ECG - Echographie cardiaque (/an) SHE myéloprolifératif
SURVEILLANCE DES SHE ECG - Echographie cardiaque (/an) SHE myéloprolifératif HSM, Myélémie, frottis sanguin Cytogénétique, PCR F/P SHE lymphoïde Ganglion +++ Phénotypage (quantitif et qualitatif) et clonalité T PetTDM Cytogénétique ? (6q, 10p Ravoet, Haematologica 2006) PTCL +++

23 1 - Les SHE myéloprolifératifs 2 - Les patients symptomatiques
QUI TRAITER ? 1 - Les SHE myéloprolifératifs 2 - Les patients symptomatiques 3 – Ne pas traiter les HE asymptomatiques +++

24 1- Corticoïdes Imatinib ? 1- Corticoïdes 1- Imatinib
Aspirine AVK

25 2-Mepolizumab IFNα Hydroxyurée 2-Mepolizumab IFNα Hydroxyurée 3- Cladribine Alemtuzumab Ciclosporine 2- Autres ITK IFNα, Hydroxyurée Allogreffe de moelle Aspirine AVK

26 Hydroxyurée (N=67). A M1 RC: 27%; RP = 47%. Arret chez 75%
Interferon (N=46). A M1 RC: 33%; RP = 35%. Arret chez 85% 188 patients Ogbogu P. JACI, soumis

27 DANGERS DES THERAPIES NON CIBLEES
TERRORISME MYELOSUPPRESSION Irak Iran Afghanistan INFECTIONS GUERRE CIVILE

28 MEPOLIZUMAB: Ac ANTI IL-5
SHE LYMPHOÏDES ANTI-IL 5 IL-5 et PNE Source: LTh2, PNE, mastocytes, PNB Différenciation Chimiotactisme Activation Survie Anticorps monoclonal humanisé: IgG1,κ Thérapie ciblée par excellence Inefficace dans l’atopie

29 CONCLUSION Prudence Meilleure compéhension physiopathologique
Ne jamais négliger une HE Savoir remettre en cause le diagnostic de SHE Meilleure compéhension physiopathologique Classification Traitement ciblé Pronostic bouleversé ? Cancer, LNH T cutanés, Churg et Strauss….. Trouver les situations ou un PNE deviendra cytotoxique Absence de correlation formelle entre HE sanguine et tissulaire

30 PERSPECTIVES Marqueurs de cytotoxicité des PNE 50% de SHE inexpliqué
Origine du dysfonctionnement lymphoïde Nouvelles tyrosines kinases / nouveaux anti TK (PKC 412, AMN107, BMS … ) Thérapeutiques Inhibition de la domiciliation et/ou activation (anti ICAM, VCAM, CCR3, Eotaxine, CRTH2, agoniste Siglec 8) Sialic acid-binding immunoglobulin-like lectins (Siglecs) are a family of glycan-binding inhibitory receptors, and among them, Siglec-8 is selectively expressed on human eosinophils, basophils, and mast cells. On eosinophils, Siglec-8 engagement induces apoptosis we have identified the sequential activation of reactive oxygen species (ROS), mitochondria, and caspase-3, -8, and -9, in Siglec-8-mediated eosinophil apoptosis Sialic acid binding immunoglobulin like lectin (Siglec)-8 crosslinking with specific antibodies causes human eosinophil apoptosis