Bonnes Pratiques de Fabrication des Principes Actifs ICH Q7

Bonnes Pratiques de Fabrication des Principes Actifs ICH Q7

Introduction Le Médicament
Mauvaise utilisation d’un médicament peut avoir des conséquences graves pour les malades : Interactions avec d’autres produits Inadaptation du produit au malade Allergies Surdosage Sécurité du malade impose Évaluation préalable Respect des bonnes règles… ICH Q7

Introduction Sécurité du consommateur 1905…tout se soigne….
…en 2013, tout peut encore arriver… ICH Q7

Introduction Responsabilité du fabricant… …passe par le législateur
: thalidomide – risque tératogène 1977 : Distilbène (UCB / Novartis) : malformations génitales 1995 : sirop au paracétamol contenant du DEG : 89 morts en Haïti 1997 : Isoméride (Servier) : hypertensions artérielles 2001 : Lipobay (bayer) : 50 morts 2004 : Vioxx (MSD) : accidents cardio-vasculaires – morts 2004 : Célebrex (Pfizer) : augmentation du risque cardio-vasculaire 2007 : dentifrice fabriqué en chine contenant du DEG au lieu de la glycérine rappel massif au panama (40 morts), Nicaragua et US 2007 : Zheng Xiaoyu : administrateur de l’agence chinoise de santé (SFDA) fusillé le 10 juillet 2007 : Accomplia (Sanofi) : 10 décès , 250 cas graves 2008 : héparine contaminée : au moins 81morts et plus de 800 victimes 2008 : lait contaminé par de la mélamine : 4 morts et nourrissons malades en Chine (début septembre)…estimé à plus de 2009 : Di-antalvic : 65 décès par an 2009 : Médiator (Servier) : 500 à 2000 morts 2012 : Alfagril – Pakistan – 100 morts …passe par le législateur Respect du dossier d’enregistrement S’applique au fabricant et au médecin Respect de la déontologie de fabrication (cGMP) ICH Q7

ANSM : liste des lots retirés du marché depuis Janvier 2012
ICH Q7

ANSM : liste des lots retirés du marché (4 derniers jours)
ICH Q7

ANSM : liste des lots retirés du marché (Médicaments)
ICH Q7

ANSM : liste des lots retirés du marché (IVD)
ICH Q7

Contamination par de l’huile / du plastique
Introduction Contamination par de l’huile / du plastique ICH Q7

Contamination par un poil de brosse
Introduction Contamination par un poil de brosse ICH Q7

Contamination par des cheveux / particule métallique
Introduction Contamination par des cheveux / particule métallique ICH Q7

Engagement du fabricant
Respect du procédé et des contrôles Le dossier d’enregistrement = contrat avec les Agences autorisant la vente du produit Evolution du dossier à faire à travers le la gestion des changements Annual Reports (changements mineurs annuels) Variations Pour tous les pays Fait a priori…sinon…déviations!! Respect des règles du métiers Rassemblés dans un document exemplaire ICH Q7 ICH Q7

Génèse et mission du groupe I.C.H
International Conference of Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use Naissance à Bruxelle en Avril 1990 Mission Assurer l’harmonisation du format et du contenu des dossiers de demande de mise sur le marché de nouveaux médicaments Concerne 3 régions du monde : USA – Europe – Japon ICH Q7

Processus ICH Recherche d’un consensus au sein d’un groupe d’experts
Projet de directive par le Comité Directeur Recherche d’un consensus au sein d’un groupe d’experts Adoption du texte pour relecture initiale par les autorités réglementaires des 3 régions – Comité de pilotage Commentaires recueillis et inclus dans la version révisée – rapporteur Signature du document final par les 3 autorités Réglementaires Recommandations transposées dans les 3 régions 2 à 4 ans ICH Q7

Domaines de travail Qualité 25 Guidelines Développement pharmaceutique
Fabrication des présentations et des Principes Actifs Contrôle des présentations et des Principes Actifs Sécurité 12 Guidelines Etudes pré-cliniques Efficacité 19 Guidelines Etude cliniques chez l’homme et pharmacovigilance Multidisciplinaire 5 Guidelines Sujets transverses Ex : CTD, eCTD, MedRA ICH Q7

Les Guidelines Qualité (1/5)
Stabilité Q1A (R2) Stability Testing of New Drug Substances & Products Q1B Stability Testing : Photostability Testing of New Drug Substances & Products Q1C Stability Testing of New dosage Forms Q1D Bracketting & Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances & Products Q1E Evaluation of Stability Data Q1F Stability Data Package for Registration Applications in climatic zones III & IV Validation analytique Q2 (R1) Validation of Analytical Procédures : Text & Methodology ICH Q7

Impuretés Q3A (R2) Impurities in New Drug Substances Q3B (R2) Impurities in New Drug Products Q3C (R2) Impurities : Guideline for Residual Solvents Q3D (step 2b) Impurities : Elemental Impurities Pharmacopées Q4 Pharmacopoeias Q4A Pharmacopoeial harmonisation Q4B (+ 5 annexes) Evaluation and Recommendation of harmacopoeial Texts for Use in the ICH Regions ICH Q7

Quality of Biotechnological Products Q5A (R1) Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin Q5B Quality of biotechnological products : analysis of the expression construct in cells used for production of r-DNA derived protein products Q5C Quality of biotechnological products : stability testing of biotechnological / biological products Q5D Derivation and characterisation of cell substrates used for production of biotechnological / biological products Q5E Comparability of biotechnological/biological products subjects to changes in their manufacturing process ICH Q7

Spécifications Q6A Specifications : test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products : chemical substances (including decision trees) Q6B Specifications : test procedures and acceptance criteria for biotechnological / biological products Bonnes Pratiques de Fabrications Q7 Good Manufacturing Practices Guide for Active Pharmaceutical Ingredients ICH Q7

Développement Pharmaceutique Q8 (+ 1 annexe) Pharmaceutical Development Gestion du Risque Qualité Q9 Quality Risk Management Systèmes Qualité Pharmaceutique Q10 Pharmaceutical Quality Systems Q11 Development and Manufacture of Drug Substances (chemical entities and biotechnological/biological entities) NEW ICH Q7

ICH Q7 : Pour quel intérêt?
Avant 2000, absence de Guide commun, mais de nombreux autres guides PhRMA (déc 95) (Pharmaceutical Research & Manufacturer of America) EFPIA/CEFIC (août 96) (European Federation of Pharmaceutical Industries & Associations) (European Chemical Industry Council) FDA 21 CFR (nov 96) (Food & Drug Administration) PIC/S (avril 98) (Pharmaceutical Inspection Convention & Pharmaceutical Inspection Co-operation & Scheme) WHO (1992) (World Health Association) Importations croissantes de Principes Actifs Inspections en Inde ou Chine Nécessité d’harmoniser pour mise en application Base d’une reconnaissance mutuelle ICH Q7

ICH Q7 : adopté dans les 3 régions ICH
Europe – Nov 2000 (guide puis loi) France Nouvelle architecture BPF : 3 octobre 2005 Échéance de transposition : 31 octobre 2005 Loi transposée (N° , article 24, 25 et 26 modifiant les articles L à L du code de la santé publique) US – 25 sept 2001 (loi) Japon – Novembre 2002 (guide) S’applique dans les 3 régions : Aux fabrications et importations A été adopté par d’autres pays : Australie (mai 2002), Canada (oct 2002) – loi Et d’autres Organisations professionnelles PIC/S (octobre 2004) ICH Q7

ICH Q7 1 548 RECOMMANDATIONS ICH Q7

PA fabriqués par culture cellulaire ou fermentation
Chapitre 1 : Introduction Chapitres 2 à 16 2. Gestion de la qualité 3. Personnel 4. Bâtiments et installations 5. Equipements 6. Documentation et enregistrements 7. Gestions des matières 8. Production et contrôles en cours 9. Conditionnement et étiquetage 10. Stockage et distribution 11. Contrôles en laboratoire 12. Validations 13. Maîtrise des modifications 14. Refus et ré-utilisation de matières 15. Réclamations et rappels 16. Fabricants sous contrats Chapitre 17 : Revendeurs Chapitre 18 : PA fabriqués par culture cellulaire ou fermentation Chapitre 19 : PA fabriqués pour essais cliniques Glossaire Mars 2012 ICH Q7

2 – Management de la qualité
2.1 – Principes 2.2 – Responsabilités de l’Unité Qualité 2.3 – Responsabilités des activités de Production 2.4 – Audits Internes 2.5 – Revue Qualité Produits

2 - Management de la Qualité
PRINCIPES (2.1) La qualité est l’affaire de tous – Forte implication de la direction Système de gestion de la qualité en place (Directives/Manuel Qualité/Procédures Opératoires) Unité Qualité indépendante : fonction principale = libération des produits Importance de la simultanéité de l’action et de son enregistrement Tous les écarts (déviations) doivent être documentés et expliqués; seuls les écarts critiques (majeurs) font l’objet d’une enquête Nécessité d’un système de « reporting » des défauts majeurs au Management ICH Q7

RESPONSABILITES DE L’UNITE QUALITE (2.2) Implication dans tout ce qui concerne la Qualité Approbation de tous les documents en rapport avec la Qualité Responsabilités de l’UQ indépendantes ne peuvent être déléguées Doivent inclure : Libération ou refus des Principes Actifs/Intermédiaires hors contrôle du fabricant Mise en place d’un système de libération des MP, PI, PA, AC et étiquetage Revue des dossiers de lot (production et analyse) pour les étapes critiques avant la libération Vérification que les écarts critiques (majeurs) font l’objet d’une enquête et sont solutionnés Approbation de toutes les spécifications et instructions de production dans le dossier maître Approbation de toutes les procédures qui ont un impact Qualité ….à suivre ICH Q7

RESPONSABILITES DE L’UNITE QUALITE (2.2) Vérification que les audits internes sont réalisés Approbation des contrats de fabrication en sous-traitance Approbation des modifications Revue et approbation des protocoles et rapports de validation Vérification que les réclamations font l’objet d’une enquête et sont solutionnées Vérification que des systèmes efficaces sont utilisés pour la maintenance et l’étalonnage des équipements critiques Vérification que les MP sont contrôlées et les enregistrements conservés Vérification des données de stabilité supportives pour les dates de péremption/retest Réalisation des Revues Qualité Produit ICH Q7

RESPONSABILITES DES ACTIVITES DE PRODUCTION (2.3) Préparation, revue, approbation et distribution des instruction de fabrication conformément aux procédures écrites Production des PA conformément à des instructions pré-approuvées Revue de tous les dossiers de lot de production et vérification qu’ils sont complets et signés Vérification que tous les écarts sont enregistrés et évalués, et que les écarts critiques font l’objet d’une enquête et les conclusions sont enregistrées Vérification que les locaux sont propres et si nécessaires désinfectés Vérification que les étalonnages sont réalisés et enregistrés Vérification que les locaux et équipements sont entretenus et les enregistrements conservés Vérification que les protocoles et rapports de validation sont revus et approuvés Evaluation des modifications relatives aux produits, aux procédés et aux équipements Vérification que les locaux et équipements nouveaux sont qualifiés ICH Q7

AUDITS INTERNES (2.4) Objectifs : vérifier la conformité de production des PA aux BPF Planning approuvé à l’avance Observations et Actions Correctives documentées et menées à terme ICH Q7

REVUE DE QUALITE PRODUIT (2.5) Objectif : vérifier la régularité du procédé Fréquence : au moins une fois par an Comprend : IPC et résultats critiques Lots Non Conformes Déviations critiques et enquêtes Efficacité des Actions Correctives Modifications du procédé et des analyses Etudes de stabilité Réclamations, rappels de lots, retours Peut déboucher sur des Actions Correctives (ex : revalidation) Document utilisé très régulièrement par les auditeurs comme base de départ pour leurs investigations ICH Q7 INTERNE

3 – Personnel 3.1 – Qualification du personnel
3.2 – Hygiène du personnel 3.3 – Consultants

3 - Personnel QUALIFICATION DU PERSONNEL (3.1) Fabrication des intermédiaires et principes actifs par du personnel en nombre suffisant Responsabilité de toutes les personnes spécifiées par écrit Formation régulièrement dispensée en rapport avec le contexte du site Enregistrements conservés Formation doit être évaluée ICH Q7

3 - Personnel Bonnes pratiques d’hygiène et de santé
HYGIENE DU PERSONNEL (3.2) Bonnes pratiques d’hygiène et de santé Vêtements propres et adaptés Eviter tout contact avec les produits Fumer, boire, manger et mâcher dans des lieux spécifiés et séparés Personnel avec des maladies infectieuses/lésions ouvertes exclu des activités de fabrication ICH Q7

3 - Personnel CONSULTANTS (3. 3) Qualification suffisante
Nom, adresse, qualification et missions enregistrées ICH Q7

4 – Bâtiments et Installations
4.1 – Conception & Construction 4.2 – Utilités 4.3 – Eau 4.4 – Confinement 4.5 – Eclairage 4.6 – Eaux usées et Rejets 4.7 – Hygiène & Entretien

CONCEPTION ET CONSTRUCTION (4.1) Bâtiments et installations sont localisés, construits et conçus de manière : à faciliter : Nettoyage et Maintenance à limiter : Contamination Implantation possible à l’extérieur si équipement suffisamment protecteur Flux des matières et du personnel conçus de manière à éviter les confusions et la contamination Zones identifiées pour Réception, identification, échantillonnage et quarantaine des MP/PI/PA Stockage des matières refusées (retour, retraitement, destruction) Stockage des matières libérées Opérations de production Opération de conditionnement et étiquetage Opération de contrôle en laboratoire Installations sanitaires propres, adaptées, séparées des aires de fabrication (restant facilement accessibles) et des vestiaires et douches doivent être mis à disposition (si nécessaire) Les opérations de laboratoire doivent normalement être séparées des aires de production ICH Q7

UTILITES (4.2) Toutes les utilités (vapeur, gaz, air comprimé…) doivent être qualifiées et surveillées, plans de ces systèmes disponibles HVAC si nécessaire Air recyclé autorisé mais doit être contrôlé Identification de chaque ligne de tuyauterie Tuyauterie implantée de manière à éviter tout risque de contamination Canalisation d’effluents de taille adaptée avec siphon anti-retour en zones propres Utilités mentionnées : vapeur, gaz, air comprimé, ventilation, chauffage, climatisation Identification de la tuyauterie : pas nécessairement sur la tuyauterie, cela peut être de la documentation, un système de contrôle informatisé, ou autre… ICH Q7 INTERNE

EAU (4.3) De qualité adaptée et au minimum potable Si qualité plus stricte : des spécifications doivent être définies pour la qualité physico-chimique et microbiologique le procédé de traitement doit être validé avec des seuils d’action CONFINEMENT (4.4) Locaux production dédiés aux substances hautement sensibilisantes (ex : pénicillines), ou à haute activité pharmacologique ou toxique (ex : stéroïdes ou cytotoxiques) Mesures adaptées pour éviter la contamination croisée d’un local dédié à un autre Aucune activité de production de matière non pharmaceutique (herbicides ou pesticides) dans des locaux/équipements de production de PA. Stockage et manutention des matières non pharmaceutiques hautement toxiques doivent être séparés Cytotoxique = Se dit des substances nocives pour les cellules, ayant donc la propriété de les détruire (exemple : un médicament cytotoxique). ICH Q7 INTERNE

ECLAIRAGE (4.5) Approprié pour faciliter, le nettoyage, l’entretien et le bon déroulement des opérations EAUX USEES ET REJETS (4.6) Eaux usées et sous-produits de réactions doivent être évacués de manière appropriée en toute hygiène et sécurité. Réservoir et tuyauteries clairement identifiés HYGIENE ET ENTRETIEN (4.7) Bâtiments doivent être convenablement entretenus, réparés et maintenus propres Procédures écrites pour définir responsabilité de l’hygiène et les plannings de nettoyage, les méthodes, les équipements et les produits utilisés Procédures écrites pour utilisation des raticides, insecticides, fongicides Utilités mentionnées : vapeur, gaz, air comprimé, ventilation, chauffage, climatisation Identification de la tuyauterie : pas nécessairement sur la tuyauterie, cela peut être de la documentation, un système de contrôle informatisé, ou autre… ICH Q7 INTERNE

5 – Equipements de Fabrication
5.1 – Conception & Construction 5.2 – Maintenance et Nettoyage des équipements 5.3 – Etalonnage 5.4 – Systèmes Informatisés

CONCEPTION ET CONSTRUCTION (5.1) Equipement de production conçus, dimensionnés et implantées de façon appropriée à leur utilisation, nettoyage, décontamination et entretien Compatibilité des équipements avec les MP, PI & PF Equipement utilisés dans les limites de leur qualification Équipements et tuyauteries fixes identifiés Substances annexes (lubrifiants, caloporteurs…) ne doivent pas être en contact avec le Produit Huile de qualité alimentaire Toujours privilégier les équipements confinés Plan des installations critiques : disponibles et à jour ICH Q7

MAINTENANCE ET NETTOYAGE (5.2) Equipements et ustensiles doivent être nettoyés, stockés (décontaminés) afin de prévenir la contamination ou le report d’une matière qui pourrait altérer la qualité du produit Procédures et plannings disponibles pour la maintenance préventives des équipements Procédures écrites pour un nettoyage efficace et reproductible devant inclure : Responsabilités Planning Méthodes et matières utilisées Instruction de démontage et remontage Élimination de l’identification du lot précédent Instruction pour la protection des équipements propres Inspection de la propreté des équipements immédiatement avant leur utilisation Détermination du temps maximum qui peut s’écouler entre la fin du procédé et le nettoyage….si nécessaire ICH Q7

MAINTENANCE ET NETTOYAGE (5.2) Équipements dédiés (prod continue ou campagne) : à nettoyer à intervalles appropriés Choix des méthodes, agents de nettoyage et critères d’acceptation relatifs au résidus doivent être définis et justifiés Système en place pour identifier les équipements quant à leur : Contenu Statut de propreté ICH Q7

ETALONNAGE (5.3) Appareils de mesure critiques étalonnés selon procédures écrites et planning établi Étalonnage réalisé avec des standards de référence raccordés à des standards certifiés Les enregistrements doivent être conservés Statut d’étalonnage des équipements critiques connu et vérifiable facilement Équipements non-conformes aux critères d’étalonnage ne doivent pas être utilisés Si écart d’étalonnage sur équipement critique : enquête d’impact sur qualité depuis le dernier étalonnage conforme ICH Q7

SYSTEMES INFORMATISES (5.4) Doivent être validés si concernés par les BPF QI & QO pour apporter la preuve que les logiciels sont adaptés à leur mission Les logiciels du marché qui ont été qualifiés ne demandent pas le même niveau de vérification Validation rétrospective autorisée pour les systèmes existants non validés lors de leur installation Doivent être équipés des moyens de contrôle suffisants pour : prévenir toute modification sans autorisation (ID + mdp) éviter omission de données (ex coupure – données non saisie) enregistrer les modifications de données, spécifier l’enregistrement précédent, l’auteur et l’horodatage du changement …/… ICH Q7

SYSTEMES INFORMATISES (5.4) Procédures écrites pour maintenance et exploitation Si saisie manuelle de données critiques (ex : pesées), double contrôle (par second opérateur recommandé) Les incidents doivent être enregistrés et faire l’objet d’une enquête Doivent faire l’objet de gestion des modifications avec analyse d’impact sur l’état de la validation (ex : mise à jour) Sauvegarde à assurer par un ou plusieurs systèmes si données critiques Moyens d’assurer la protection des données doit être en place pour tout système informatisé ICH Q7

6 – Documentation et Enregistrements
6.1 – Système documentaire & Spécifications 6.2 – Enregistrement des nettoyages et utilisation des équipements 6.3 – Enregistrements sur les MP, PI, PA, AC et Etiquetage 6.4 – Instruction du dossier maître de production et de contrôle 6.5 – Dossier de production et de contrôle de lots 6.6 – Enregistrement des contrôles de laboratoire 6.7 – Revue des dossiers de production et de contrôle de lots

SYSTEME DOCUMENTAIRE ET SPECIFICATIONS (6.1) Préparation, vérification, approbation et révision de la documentation de fabrication selon des procédures écrites Émission, révision, remplacement et le retrait de tout document doit être maîtrisé (procédure écrite) avec conservation de l’historique des révisions Conservation des enregistrements relatifs à la production, contrôle et distribution, au moins un an après date de péremption ou 3ans après la distribution complète du lot (si date de recontrôle) Synchronisme des enregistrements avec action Données indélébiles Si changement, date et signature, données originales lisibles Données historiques facilement accessibles sous forme d’originaux ou copie conforme Spécifications pour MP, PI, PA, AC et étiquettes ICH Q7

ENREGISTREMENT DES NETTOYAGES ET UTILISATION DES EQUIPEMENTS (6.2) Les enregistrements de l’utilisation, du nettoyage, de l’entretien des équipements doivent mentionner : Date, heure (si nécessaire), le produit et le numéro de chaque lot fabriqué ainsi que la personne ayant réalisée l’entretien/nettoyage ICH Q7

ENREGISTREMENT SUR LES MP / PI / PA / AC / AE (6.3) Doivent être conservés : pour chaque livraison et pour chaque lot Nom du fabricant Identité Quantité reçue Fournisseur N° de contrôle du fournisseur N° de réception Date de réception Résultats de tous les contrôles Enregistrements de l’utilisation Documentation de vérification pour les AC et AE des PA La décision définitive pour les articles refusés : MP, PI, AC et AE Les spécimens approuvés d’étiquettes afin de les comparer aux étiquettes émises ICH Q7

INSTRUCTION DU DOSSIER MAÎTRE DE PRODUCTION ET DE CONTRÔLE (6.4) Afin d’assurer l’uniformité d’un lot à l’autre Avoir les instructions sur un dossier maître, datées et signées Vérifiées, datées et signées par l’Unité Qualité Dossier maître doit contenir : Nom du PA/PI fabriqué Liste des MP/PI utilisés Quantités utilisées, tout écart doit être mentionné et justifié Lieu de production et n° des équipements utilisés Instructions détaillées de production Séquences, paramètres, IPC (dont specs), durées limites des étapes/du procédé, rendements attendus Indications particulières et précautions à prendre Instructions de stockage (dont AC/AE), conditions et durées limites ICH Q7

DOSSIER DE PRODUCTION DE LOT (FABRICATION ET CONTRÔLE) (6.5) Dossier de production doit être Émis pour chaque lot avec information complète Vérifié avant émission : reproduction correcte et fidèle du document maître Numéroté (numéro de lot), daté et signé avant émission Contenu des enregistrements doit inclure Dates Identité des équipements Identification de chaque lot de MP&PI et les quantités Les échantillonnages Signatures des personnes qui réalisent et vérifient Résultats des IPC et des contrôles Rendements obtenus Description des AC & AE des PI et PA Une étiquette du PA si commercialisé Tout écart et son enquête Résultats des contrôles de libération ICH Q7

ENREGISTREMENT DES CONTRÔLES DE LABORATOIRE (6.6) Doivent contenir toutes les données issues de tous les contrôles Description des échantillons : nom, lot, date prélèvement, quantité, date réception Référence de la méthode utilisée Relevé des poids de la préparation de l’échantillon, des standards et réactifs Enregistrement complet de toutes les données brutes générées lors de chaque contrôle Tous les calculs Etat de tous les résultats et comparaison aux spécifications Date et signature de chaque analyste Date et signature d’une seconde personne attestant que les enregistrements originaux sont complets, revus pour leur exactitude et conformité Doivent aussi être conservés pour : Toutes les modifications des méthodes analytiques L’étalonnage des instruments Essais de stabilité Investigations réalisées sur les non-conformités ICH Q7

REVUE DES DOSSIERS DE PRODUCTION DE LOT (6.7) Il doit exister des procédures pour la revue et l’approbation des dossiers de production et de contrôle, de conditionnement et étiquetage Les étapes critiques doivent être revues et approuvés par l’Unité Qualité, avant la libération ou la commercialisation Pour les étapes non critiques, revue par personnes qualifiées Tout écart, enquête, non-conformité font partie du dossier de lot avant libération L’Unité Qualité peut déléguer la libération des PI, sauf si ceux-ci sont expédiés hors du contrôle du fabricant ICH Q7

7 – Gestion des Matières 7.1 – Maîtrise globale
7.2 – Réception et Quarantaine 7.3 – Échantillonnage et Contrôle des Matières entrant en Production 7.4 – Stockage 7.5 – Ré-évaluation

7 – Gestion des Matières MAITRISE GLOBALE (7.1)
Il doit exister des procédures pour la réception, d’identification, la quarantaine, le stockage, l’échantillonnage, les contrôles, et l’approbation ou le refus des MP Tous les fournisseurs et toutes les spécifications doivent être approuvés par l’UQ Système d’évaluation des fournisseurs des MP critiques Connaitre nom et adresse du fabricant (si revendeur) Changement de source nécessite un Change Contrôle ICH Q7

7 – Gestion des Matières RECEPTION ET QUARANTAINE (7.2)
Avant acceptation, vérification visuelle Conformité de l’étiquetage (fournisseur, concordance des noms) Intégrité des scellés Contenants endommagés Contamination Maintien sous quarantaine avant libération pour utilisation Matières en vrac (citerne) Identification du lot entrant, libération avant mélange Si livraison en citerne non dédiée, vérifier absence de contamination (l’un ou l’autre) Certificat de lavage Contrôle des traces d’impuretés Audit fournisseur Citernes et lignes de remplissage doivent être identifiées sans équivoque Chaque lot doit être identifié sans équivoque et doit permettre de vérifier le statut de chaque lot ICH Q7

7 – Gestion des Matières ECHANTILLONNAGE ET CONTRÔLE DES MATIERES ENTRANT EN PRODUCTION (7.3) Au moins un contrôle d’identification par lot CoA du fournisseur peut remplacer les autres analyses si système d’évaluation des fournisseurs Approbation des fournisseurs suite à une évaluation basée sur un historique de qualité régulièrement conforme Réduction possible des contrôles si analyse d’au moins 3 lots Analyses complètes à faire à intervalles appropriés ainsi que la vérification des CoA fournisseur Adjuvants, matières dangereuses ou hautement toxiques, matières spéciales ou transférées sous contrôle de la société, peuvent ne pas être analysées si certificat d’analyse conforme aux spécifications. Absence de contrôle interne doit être justifié et documenté …/… ICH Q7

7 – Gestion des Matières ECHANTILLONNAGE ET CONTRÔLE DES MATIERES ENTRANT EN PRODUCTION (7.3) Les échantillons doivent être représentatifs du lot Méthode d’échantillonnage doit préciser : combien de contenants quelle partie doit être prélevée quelle quantité Selon la criticité, variabilité, historique et quantité nécessaire à l’analyse Échantillonnage dans des lieux et selon des procédures définis pour prévenir la contamination croisées des MP Les contenants prélevés doivent être soigneusement refermés Les contenants prélevés doivent être identifiés ICH Q7

7 – Gestion des Matières STOCKAGE (7.4) REEVALUATION (7.5)
Les MP doivent être stockées et manipulées de manière à éviter toute contamination ou leur dégradation Les MP stockées en fûts fibre, en sacs ou en cartons doivent être stockées hors sol et suffisamment espacé pour permettre le nettoyage et l’inspection Les MP doivent être stockées de manière et pour une durée n’affectant pas leur qualité Le stock le plus ancien doit normalement être utilisé en premier Stockage extérieur possible si contenants adaptés, étiquettes lisibles et nettoyage avant utilisation REEVALUATION (7.5) Nécessaire si stockage prolongé ou exposition à la chaleur ou l’humidité ICH Q7

8 – Production et Contrôles en cours de procédés
8.1 – Opérations de production 8.2 – Durées limites 8.3 – Échantillonnage et Contrôle en cours de Procédé 8.4 – Mélange de lots de principes actifs ou d’intermédiaires 8.5 – Maîtrise de la contamination

8 – Contrôle de production et en cours de procédé
OPERATIONS DE PRODUCTION (8.1) MP doivent être pesées dans des conditions appropriées Les balances doivent être d’une précision adaptée Identifications des fractions : nom/code, lot, poids/volume, date de recontrôle (si nécessaire) Les opérations critiques sont soumises à un double contrôle (dont les pesées/fractionnements) Le personnel de production doit vérifier que les MP sont celles spécifiées dans le dossier de lot Les écarts de rendement des étapes critiques doivent faire l’objet d’enquête et leur impact sur la qualité déterminé Tout écart doit être documenté et expliqué Tout écart critique fait l’objet d’une enquête Le statut d’utilisation des équipements doit être indiqué : directement ou par des documents ou des systèmes de contrôle informatisés… Les MP à retraiter sont gérées de manière à ne pas pouvoir être utilisées sans autorisation ICH Q7

DUREES LIMITES (8.2) Doivent être respectées selon le dossier de production Les écarts doivent être documentés et évalués Les intermédiaires doivent être conservés dans des conditions adaptées à leur utilisation future ECHANTILLONNAGE ET CONTRÔLES EN COURS DE PROCEDE (8.3) Procédures écrites pour suivre l’avancement et rendement des procédés Les IPC sont définis en phase de développement ou sur la base de l’historique Les IPC critiques sont établis par écrits (points et méthodes de contrôle) et approuvés par l’Unité Qualité Les IPC peuvent être réalisés par le personnel de production et doivent être complètement documentés L’ajustement du procédé peut se faire sans approbation de l’Unité Qualité, à l’intérieur des limites préétablies Des procédures écrites définissent les méthodes et plans d’échantillonnage de manière à éviter la contamination croisée et à garantir l’intégrité des échantillons Les enquêtes sur les non-conformités ne sont pas normalement demandées pour les IPC réalisés pour surveiller ou ajuster le procédé. ICH Q7

MELANGES DE LOTS D’INTERMEDIAIRES OU DE PRINCIPES ACTIFS (8.4) Concerne des matières ayant les mêmes spécifications Les mélanges en cours de fabrication de fraction d’un même lot (ex : différentes essoreuses du même lot recristallisé), ne sont pas considérés comme des mélanges Il est interdit de mélanger des lots conformes et des lots non conformes Chaque lot doit être fabriqué selon le procédé établi, contrôlé individuellement et être conforme aux spécifications Les mélanges sont acceptables pour Les petits lots Les queues de lots Les procédés de mélange doivent être maîtrisés et documentés, le lot issu du mélange doit être contrôlé La traçabilité amont doit être garantie par le dossier de lot Lorsque les caractéristiques physiques du PA sont critiques, les opérations de mélange doivent être validées pour démontrer l’homogénéité du lot de mélange  vérification des caractères physiques du PA  études de stabilité si nécessaire Date de recontrôle ou de péremption est basée sur la date de fabrication du lot le plus anciens engagés dans le mélange ICH Q7

MAÎTRISE DE LA CONTAMINATION (8.5) Un report de matière résiduelle d’un même PI ou PA peut s’effectuer si un contrôle approprié est effectué Les reports ne doivent pas engendrer des accumulation de produits de dégradation ou de contamination microbiologique Les opérations de productions doivent être réalisées de manière à prévenir la contamination des PI et des PA Après la purification des PA, des précautions doivent être prises pour éviter leur contamination ICH Q7

9 – Conditionnement et étiquetage d’identification des PA et PI
9.1 – Généralités 9.2 – Articles de Conditionnements 9.3 – Emission et Contrôle des étiquettes 9.4 – Opérations de conditionnement et d’étiquetage

GENERALITE (9.1) Procédures écrites pour réception, identification, quarantaine, échantillonnage, contrôle, libération et manipulation des AC et AE AC et AE doivent être conformes à des spécifications établies Enregistrement pour chaque livraison d’étiquettes et AC : réception, contrôle, acceptation/refus ARTICLES DE CONDITIONNEMENT (9.2) Contenants doivent : fournir une protection suffisante contre la détérioration et la contamination des PA/PI être propres et inertes (pas d’absorption, d’interaction, d’imprégnation…) Avant réutilisation des contenants : nettoyage selon procédures écrites étiquettes enlevées ou rendues illisibles ICH Q7

EMISSION ET CONTRÔLE DES ETIQUETTES (9. 3) Accès aux stocks d’étiquettes doit être limité aux personnes autorisées Procédures écrites de réconciliation pour évaluer les écarts entre les étiquettes émises, utilisées et retournées entre le nombre de contenants étiquetés et le nombre d’étiquettes émises Enquêtes approuvées par l’Unité Qualité pour expliquer ces écarts Toutes les étiquettes excédentaires doivent être détruites Les étiquettes obsolètes et périmées doivent être détruites Editions doit être conforme à celle du dossier de production Vérification de l’identité et la conformité des étiquettes doit être enregistrée et documentée ICH Q7

OPERATIONS DE CONDITIONNEMENT ET D’ETIQUETAGE (9.4) Procédures pour assurer que les AC/AE sont corrects Procédures d’étiquetage doivent prévenir les confusions Il doit y avoir une séparation physique/spatiale entre différentes opérations de conditionnement Etiquettes doivent indiquer : nom/code, N°lot et conditions de conservation (si nécessaire : critique) Pour les produits destinés à la vente les étiquettes doivent mentionner : Nom et adresse du fabriquant Quantité par contenant Conditions spéciales de transport Exigences réglementaires Date de péremption (indiquée aussi sur CoA) ou date de recontrôle (si pas indiquée sur le CoA) Inspection des installations avant étiquetage (doit être enregistré) Étiquetage correct doit être vérifié et enregistré dans le dossier de lot/de contrôle Pour les produits destinés à la vente Doivent être scellés afin d’alerter le destinataire du risque d’altération du contenu ICH Q7

10 – Stockage et distribution
10.1 – Procédures de magasinage 10.2 – Procédures de distribution

10 – Stockage et distribution
PROCEDURES DE MAGASINAGE (10.1) Locaux disponibles pour stockage de toutes les Matières dans des conditions appropriées Enregistrement des conditions de stockage (T° et humidité) doivent être conservées lorsqu’elles sont critiques Des zones séparées doivent être affectées pour le stockage temporaire des matières en quarantaine, refusées, retournées ou rappelées, en attente de décision pour leur utilisation future (des systèmes alternatifs peuvent être mis en place) PROCEDURES DE DISTRIBUTION (10.2) Les PA et PI distribués à des tiers doivent être libérés par l’Unité Qualité Transfert sous quarantaine doit être autorisé par l’unité qualité et si contrôles et documentation appropriée Conditions de transport ne doivent pas affecter la qualité des produits et les conditions spéciales doivent être indiquées sur l’étiquette Le fabriquant doit s’assurer que le transporteur connaît et respecte les conditions de transport et de stockage requises Système pour localiser rapidement chaque lot et permettre un rappel de lot ICH Q7

11 – Contrôles en Laboratoire
11.1 – Généralités sur les Contrôles 11.2 – Contrôle des PI et PA 11.3 – Validation des méthodes analytiques 11.4 – Certificats d’analyse 11.5 – Surveillance de la stabilité des PA 11.6 – Dates de péremption et re-contrôles 11.7 – Echantillothèque

GENERALITE SUR LES CONTRÔLES EN LABORATOIRE (11.1) L’Unité Qualité doit être indépendante et disposer d’installations de laboratoire suffisantes Procédures écrites pour l’échantillonnage, le contrôle, l’acceptation/refus des Matières, l’enregistrement et stockage des données de laboratoire. Les enregistrements doivent être en conformité avec § 6.6 Toutes les spécifications, plans d’échantillonnage, méthodes de contrôle doivent être scientifiquement fondés et appropriés pour assurer la qualité/pureté des MP-PI-PA-AC-AE et approuvées par l’Unité Qualité (ainsi que leurs modifications) Les spécifications doivent être cohérentes avec celles contenues dans les dossiers d’enregistrement Les spécifications doivent être en cohérence avec le procédé de fabrication et conformes aux standards acceptés Les spécifications doivent inclure le contrôle des impuretés Si spécifications de pureté microbiologique, il doit y avoir des seuils d’action Les contrôles doivent être suivis et documentés au moment de leur réalisation Toute déviation doit être documentée et expliquée ICH Q7

GENERALITE SUR LES CONTRÔLES EN LABORATOIRE (11.1) Une procédure d’OOS pour enquêter et documenter les résultats non conformes, comprenant : Analyse des données Évaluation de l’existence d’un problème significatif Actions correctives Conclusions Tout rééchantillonnage/recontrôle doit être menés selon une procédure documentée Procédure écrite de gestion, préparation, date de péremption et étiquetage des réactifs et substances de références Origine des substances primaires doit être documentée Enregistrement du stockage et de l’utilisation des substances primaires Contrôle des substances primaires : Source officielle : pas utile Source non-officielle : contrôles appropriés d’identité et de pureté Possibilité de créer des substances primaires « maison » Substances de références secondaires doivent être : convenablement préparées, identifiées, contrôlées, approuvées et stockées approuvées avant la première utilisation (par comparaison à une substance primaire) requalifiées périodiquement selon un protocole écrit ICH Q7

CONTRÔLES DES INTERMEDIAIRES ET DES PRINCIPES ACTIFS (11.2) Contrôles de tous les lots d’intermédiaire et de principe actif Profil d’impuretés identifiées et non identifiées doit être établi pour chaque PA Identité ou caractéristique qualitative (temps rétention) Gamme de concentration Classe de chaque impureté (solvant, (in)organique…) Profil d’impureté doit être comparé régulièrement avec le profil du dossier d’enregistrement ou comparé aux données historiques afin de détecter tout changement sur le PA Contrôles microbiologiques de chaque lot de PI/PA si qualité microbiologique est spécifiée VALIDATION DES METHODES ANALYTIQUES (11.3) : voir §12… ICH Q7

CERTIFICATS D’ANALYSE (11.4) Certificats d’analyse authentique doivent être émis pour chaque lot, sur demande Ils doivent comporter les informations suivantes : Nom du produit Numéro de lot Date de libération Date de péremption (si elle existe) (doit être sur étiquette) Date de recontrôle (si elle existe) (ou sur l’étiquette) Chaque contrôle réalisé versus exigences réglementaires ou clients Limites d’acceptation Résultats numériques obtenus Ils doivent être datés et signés par le personnel de l’Unité Qualité Ils doivent mentionner nom, adresse, téléphone du fabricant ICH Q7

SURVEILLANCE DE LA STABILITE DES PA (11.5) Programme documenté de contrôle continu de la stabilité des PA Confirmer les conditions de stockage Confirmer date de péremption/recontrôle Méthodes validées et indicatrices de stabilité Stockage dans des contenants simulant le contenant commercialisé Trois premiers lots de production commercialisés pour confirmer date de péremption ou de recontrôle. Si les données présument une stabilité d’au moins 2 ans, moins de 3 lots Au moins un lot par an dans le programme de surveillance de la stabilité, et contrôlé au moins une fois par an. Si produit stable 1 an ou moins, analyse tous les mois pendant 3 mois puis tous les 3 mois Conditions de stockage cohérentes avec les guides ICH Q1 ICH Q7

DATES DE PEREMPTION ET DE RECONTROLE (11.6) Pour les intermédiaires vendus, les données supportives d’une date de péremption ou de recontrôle doivent être disponibles (données publiées, résultats de contrôle) Une date de péremption ou de recontrôle doit être fondée sur les données de stabilité L’usage est d’utiliser une date de recontrôle Les premières dates de péremption ou de recontrôle peuvent être basée sur des lots de taille pilote lorsque : les lots pilotes sont fabriqués selon le procédé qui simule le procédé définitif et que la qualité est représentative de celle qui sera obtenue à échelle commerciale Un échantillon représentatif doit être prélevé avec l’objectif de réaliser un recontrôle ICH Q7

ECHANTILLOTHEQUE (11.7) But : possible réévaluation de la qualité des lots de PA et non pas pour les études de stabilité Conservé 1 an après date de péremption du lot ou 3 ans après la distribution complète du lot (la plus longue) Échantillons de réserve stockés dans même type de conditionnement ou conditionnement équivalent ou plus protecteur Des quantités suffisantes doivent être conservées pour réaliser 2 analyses complètes selon la réglementation ou les spécifications ICH Q7

12 – Validation 12.1 – Politique de Validation
12.2 – Documentation de la Validation 12.3 – Qualification 12.4 – Approche de la Validation des Procédés 12.5 – Revue Périodique des Systèmes Validés 12.6 – Validation des Nettoyages 12.7 – Validation des Méthodes Analytiques

12 - Validation POLITIQUE DE VALIDATION (12.1) La politique globale de validation du site doit être documentée Les paramètres critiques doivent être définis lors du développement : Les caractéristiques du PA Les paramètres pouvant influencer les caractéristiques Les limites à appliquer (en production et en contrôle) La validation doit s’étendre aux opérations jugées critiques pour la qualité et la pureté du PA ICH Q7

12 - Validation Protocole de validation Rapport de validation
DOCUMENTATION DE LA VALIDATION (12.2) Protocole de validation Type de validation Nombre de lots Critères d’acceptation des étapes critiques Revu par l’Unité Qualité et autres entités désignés Rapport de validation Se réfère au protocole Résumé des résultats Commentaires des déviations Conclusions Actions correctives Tout écart au protocole doit être documenté avec une justification appropriée ICH Q7

12 - Validation Avant les opérations de validation
QUALIFICATION (12.3) Avant les opérations de validation Concerne les équipements critiques et les systèmes auxiliaires Déroulement en 4 étapes Qualification de Conception (QC) Qualification d’Installation (QI) Qualification Opérationnelle (QO) Qualification de Performance (QP) ICH Q7

12 - Validation QC : locaux, systèmes, équipements
QUALIFICATION (12.3) QC : locaux, systèmes, équipements Preuve documentée que la conception projetée est adaptée à l’utilisation prévue QI : équipements et systèmes Preuve documentée que l’installation est conforme à la conception approuvée et/ou aux exigences utilisateurs QO : équipements et systèmes Preuve documentée d’un fonctionnement comme prévu à l’intérieur des limites opératoires préétablies QP : équipements et systèmes auxiliaires Preuve documentée, qu’une fois raccordés ensembles, ils fonctionnent de manière efficace et reproductible, sur la base de méthodes opératoires et des spécifications approuvées ICH Q7

12 - Validation APPROCHE DE LA VALIDATION DES PROCEDES (12.4)
Preuve documentée que le procédé peut fonctionner de manière efficace et reproductible pour produire un PI/PF conforme à ses spécifications préétablies 3 approches possible Validation prospective (préférable et normale) Pour tous les procédés de Principes Actifs Achevé avant la distribution du médicament fabriqué avec ce PA Validation simultanée Nombre limité de lots Procédé validé modifié Libération et utilisation possible avant la fin de la validation si surveillance et contrôle minutieux du PA Validation rétrospective (exception) : procédé bien établis sans modification significative de la qualité Caractéristiques et paramètres critiques identifiés Contrôle en cours et spécifications établis Aucun défaut critique du procédé ou du produit autre que des causes humaines ou des pannes Profil d’impureté établi ICH Q7

12 - Validation PROGRAMME DE VALIDATION DES PROCEDES (12.5)
Nombre de lots dépend de la complexité du procédé 3 lots consécutifs réussis pour la validation prospective et simultanée 10 à 30 lots pour validation rétrospective Les paramètres critiques du procédé doivent être contrôlés et surveillés Doit confirmer que le profil d’impureté est à l’intérieur des limites spécifiées, et comparable ou meilleur que celui des données historiques REVUE PERIODIQUE DES SYSTEMES VALIDES (12.6) Les systèmes et les procédés doivent être évalués périodiquement Si aucun changement significatif et revue qualité satisfaisante, pas de revalidation ICH Q7

12 - Validation VALIDATION DES NETTOYAGES (12.7) ICH Q7
Procédures de nettoyage doivent normalement être validée (ex : négociable pour les premiers stades) Possibilité de choisir un PI/PA représentatif, sélection sur la base de: la solubilité la "nettoyabilité" la toxicité, activité, stabilité Protocole de validation doit décrire les équipements, procédures, matières, limites, paramètres à surveiller, méthodes d’analyse Échantillonnage par essuyage et rinçage, méthodes capables de mesurer quantitativement les niveaux de résidu Méthodes analytiques validées et de sensibilité suffisante, et niveau de récupération (recovery) déterminé Limites raisonnables, réalisables, vérifiables et basé sur le résidu le plus nuisible à la santé Prendre en compte l’aspect microbiologique si applicable Procédures de nettoyage doivent être surveillées à intervalles réguliers Propreté des équipements peut être vérifiées par contrôles analytique ou visuellement Un contrôle visuel peut permettre de détecter une forte contamination concentrée sur une petite surface, qui resterait non décelée par un échantillonnage ou une analyse ICH Q7

12 - Validation VALIDATION DES METHODES ANALYTIQUES (12.8)
Les méthodes analytiques doivent être validées selon ICH (sauf si issues de la Pharmacopée appropriée) Degré de validation dépend du but de l’analyse et de l’étape du procédé Les appareils d’analyse doivent être qualifiés Les enregistrements complets de toute modification d’une méthode d’analyse validée doivent être conservés (raison + données supportives) ICH Q7

13 – Maîtrise des modifications

13 – Maîtrise des Modifications
Un système de maîtrise des modifications formalisé doit être établi pour évaluer toutes les modifications affectant la production et le contrôle des PA et PI Des procédures écrites doivent permettre l’identification et l’évaluation des modifications Sont concernés : MP, AC, étiquetage, spécifications, méthodes analytiques, les locaux, les systèmes support, les équipements, le matériel informatique, les étapes du procédé et les logiciels Toute proposition de modification doit être rédigée, revue et approuvée par le service émetteur et revue et approuvée par l’Unité Qualité L’impact qualité des modifications doit être évalué, une évaluation scientifique doit définir les contrôles et validations complémentaires nécessaires, la nécessité de suivre en stabilité le produit Lors de la mise en œuvre d’une modification, il faut s’assurer que la documentation concernée a été mise à jour Les premiers lots produits après la modification doivent être évalués Les fabricants de médicaments (nos clients) doivent être informés des modifications du procédé et des contrôles, pouvant avoir un impact sur le PA ICH Q7

14 – Refus et Réutilisation des Matières
14.2 – Retraitement Standard 14.3 – Retraitement Spécifique 14.4 – Récupération des Matières et des Solvants 14.5 – Retour

Les produits non conformes doivent être identifiés et mis en quarantaine La destination des matières non conformes doit être enregistrée RETRAITEMENT STANDARD (14.2) L’introduction en amont dans le procédé est acceptable Si l’opération est réalisée pour la majorité des lots, elle doit être intégrée au procédé standard La poursuite du procédé après un IPC montrant une réaction incomplète n’est pas considéré comme un retraitement L’introduction d’une matière n’ayant pas réagi en amont et la répétition de la réaction chimique, est considéré comme un retraitement standard après évaluation des risques de formation de sous-produits RETRAITEMENT SPECIFIQUE (14.3) Une investigation pour identifier la cause de la non-conformité doit être menée avant tout retraitement spécifique La comparaison du profil d’impureté doit être réalisé par rapport au lot standard Des contrôles analytiques et des études de stabilité supplémentaires peuvent être nécessaires La validation simultanée est adaptée au retraitement spécifique Les lots retraités jugés acceptables sont libérés après rédaction d’un rapport ICH Q7

RECUPERATION DES MATIERES ET DES SOLVANTS (14.4) Des procédures doivent décrire la récupération des matières Les matières récupérées doivent être conformes aux spécifications appropriées à leur utilisation Solvants peuvent être récupérés et réutilisé dans les mêmes procédés ou d’autres procédés si processus de récupération maîtrisé et surveillé pour s’assurer de leur conformité Solvants et réactifs récupérés peuvent être mélangés aux solvants et réactifs neufs si des contrôles appropriés montrent qu’ils sont utilisables dans tous les procédés La récupération des solvants, eaux-mères…doit être documentée RETOURS (14.5) Les produits retournés doivent être identifiés et mis en quarantaine Selon les cas , les produits retournés doivent être retraités de façon spécifique ou standard, ou détruit. Pour chaque retour l’enregistrement doit contenir les informations suivantes : Nom et adresse Numéros de lots et quantités Raison du retour Destination des produits retournés ICH Q7

15 – Réclamations et Rappels

Toutes les réclamations relatives à la Qualité, reçues oralement ou par écrit, doivent être enregistrées et faire l’objet d’une enquête selon une procédure écrite Les enregistrements des réclamations doivent contenir : Nom et adresse du plaignant Nom et N°tel de la personne ayant effectuée la réclamation La nature de la réclamation, le nom du PI ou PA, le N° de lot La date de réception de la réclamation La mesure immédiate prise + date + qui a pris cette mesure Toute mesure de suivi La réponse faite à l’auteur de la réclamation + date envoi La décision définitive prise sur le lot concerné ICH Q7

Evaluation des tendances, de la fréquence et de la gravité pour mettre en œuvre des actions correctives l’objet d’une enquête selon une procédure écrite Une procédure écrite doit décrire le processus de rappel d’un lot précisant Qui doit être impliqué dans l’évaluation Comment est réalisé un rappel Qui doit être informé Comment la matière rappelée doit être traitée Dans les cas graves ou mettant la vie en danger : les autorités compétentes (nationales et/ou internationales) doivent être informées et leurs recommandations doivent être suivies ICH Q7

16 – Fabricants sous contrats (incluant les laboratoires)

16 – Fabricants sous contrats (incluant les laboratoires)
Tous les fabricants sous contrat (incl. Laboratoires) doivent respecter les BPF et doivent être évalués par le donneur d’ordre et en particulier la prévention des contaminations et le maintien de la traçabilité. Nécessité d’un contrat écrit et approuvé détaillant les responsabilités relatives en matière de BPF incluant la possibilité d’audit. Pas de sous-traitance en cascade sans accord du donneur d’ordre. Les enregistrements de production et de contrôle doivent être conservés sur site et facilement accessibles. Les modifications de procédé, d’équipement, de méthodes de contrôle, de spécifications…doivent être approuvées par le donneur d’ordre. ICH Q7

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