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Enquêtes épidémiologiques F. Kohler NDjamena 2010.

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1 Enquêtes épidémiologiques F. Kohler NDjamena 2010

2 Epidémiologie Lépidémiologie cherche à quantifier la fréquence dun événement de santé dans une population, et à déterminer ses causes biologiques, médicales, environnementales, socio-économiques, son pronostic, ses traitements, sa prévention, son coût… Domaine très vaste qui utilise la statistique et fournit des statistiques (OMS, UNICEF…)

3 3 grands types Enquêtes descriptives – objectif : fournir des statistiques sanitaires dans les populations – Elles étudient la fréquence et la répartition des indicateurs de santé ou des facteurs de risque et leurs variations en fonction du temps, des zones géographiques des groupes de population. – Elles permettent de soulever, à partir de ces observations, des hypothèses sur les facteurs de risque des maladies

4 3 Grands Types Enquêtes étiologiques – visent à mettre en évidence une relation entre un (des) facteur(s) dexposition et une (des) maladie(s) et à fournir des arguments en faveur dune interprétation causale de cette relation (force de lassociation, présence dune relation dose-effet – On doit discuter : Les biais et facteurs de confusion

5 3 grands types Enquêtes expérimentales : Essai thérapeutique – Elles visent : A démontrer la supériorité dun traitement par rapport à dautres A démontrer léquivalence – Elles permettent daffirmer la causalité – Elles sont prospectives

6 Il existe dautres classements Les études épidémiologiques dites « dobservation » – Études descriptives Décrire un état de santé – Évaluation dun test diagnostique Prédire un diagnostic – Études analytiques Etiologiques – Expliquer Pronostiques – Prédire une évolution Les études expérimentales – Essais thérapeutiques Ou encore – Prospectives/Rétrospectives – ….

7 Enquêtes descriptives

8 Les indicateurs sanitaires dune population – Mortalité – Létalité – Morbidité Prévalence Incidence – Natalité – …

9 Enquêtes de prévalence Ce sont des enquêtes transversales qui estiment le nombre de cas présents dans une population à un instant donné. (Exemple : enquête de prévalence « un jour donné » des infections nosocomiales en établissements de santé). Le taux de prévalence est : P= M/N (compris entre 0 et 1) M = nombre de cas (malades) N = nombre total de sujets (malades + non-malades) Elles servent à mesurer la charge de soins du système de santé

10 Prévalence de la tuberculose (/ habitants OMS)

11 Enquêtes dincidence Ce sont des enquêtes longitudinales (suivi dun groupe de sujets dans le temps)qui estiment le nombre de nouveaux cas de maladie dans une population, pendant une période donnée. (Exemple : registres des cancers présents dans certains départements, suivi des employés en médecine du travail…). Le taux dincidence est le rapport du nombre de nouveaux cas de maladie recensés au nombre de personnes susceptibles dêtre atteintes dans la population, pendant une période donnée. TI = M/PT M = nombre de nouveaux cas (malades) pendant la période détude PT = nombre de personnes-temps (personnes-années, le plus souvent) On parle, par exemple, dun taux dincidence annuel de 10 cas pour personnes années Elles servent à détecter le début des épidémies

12 Incidence, Prévalence, Mortalité de la tuberculose (2009 – OMS)

13 Relation entre prévalence et incidence En labsence dépidémie, si la prévalence est faible (<5%) Prévalence = Incidence * Durée de la maladie En cas d'épidémie il y a déstabilisation de l'incidence ; la prévalence peut alors évoluer très différemment, par exemple selon l'impact de la maladie sur le taux de mortalité. – Si la maladie a une influence très faible sur le taux de mortalité de la population, à la fin de l'épidémie la prévalence déclinera lentement, la persistance de la maladie (temps nécessaire à la disparition de son agent étiologique) sera importante et la guérison de la population sera longue (schéma A). – Au contraire, si la maladie augmente de façon importante le taux de mortalité, la prévalence déclinera plus rapidement dès la fin de l'épidémie, sa persistance sera moins longue et la guérison de la population sera plus rapide (schéma B) Source Laurent Mignon 2007 Wikipédia

14 Exemple

15 Enquêtes étiologiques (ou analytiques)

16 Enquêtes étiologiques Les enquêtes étiologiques analysent les relations entre lexposition à un facteur de risque et un état de santé. Les enquêtes étiologiques sont toujours comparatives (elles comparent deux groupes différents soit sur la présence de la maladie, soit sur la présence du facteur de risque ou dun traitement). Un facteur de risque est une caractéristique associée à une probabilité plus élevée de maladie. Le rôle causal ne peut être affirmé que par lexpérimentation.

17 Enquêtes exposé / non-exposé Les enquêtes exposé / non-exposé consistent à comparer la proportion de malades (ou de décès) observée entre un groupe de sujets exposés à un facteur de risque et un groupe de sujets non exposés à ce facteur de risque, initialement indemnes de la maladie. Lenquête exposé / non-exposé peut être : – prospective (les groupes sont constitués au début de létude et on organise le suivi des sujets au cours des années qui suivent leur inclusion) – rétrospective (linclusion des sujets se fait à partir dune date du passé suffisamment lointaine pour que la maladie ait eu le temps de se développer et que la période de suivi soit écourtée (date dembauche des employés dune usine par exemple). Lenquête exposé / non-exposé sadresse de préférence aux facteurs dexposition rares. Lenquête exposé / non-exposé permet destimer le risque relatif de la maladie (RR).

18 Enquêtes exposés-non exposés Avantages : – Sélection sur lexposition, indépendamment de la maladie Inconvénients : – Durée de lenquête, – Coûts – Risque de perdus de vue

19 Calcul du risque relatif Cancer du poumon et éthylisme. Fréquences relatives : Risques – Cancer chez les éthyliques : – R1 = 73/1000 – Cancer chez les non éthyliques: – R0 = 37/1000 Risque Relatif (RR) = R1/R0 =1,97 Exposé/ Non Exposé Cancer + Cancer - Total Ethylisme Ethylisme Total Un sujet exposé a 1,97 fois plus de « chance » de faire un cancer quun sujet non exposé. Note : 110/2000 donne la fréquence de la maladie dans la population

20 Risque relatif Interprétation – RR > 1 : Lexposition au facteur augmente la fréquence de la maladie : Le facteur est un facteur de risque – RR = 1 : Lexposition au facteur ninfluence pas la fréquence de la maladie – RR < 1 : Lexposition au facteur diminue la fréquence de la maladie : Le facteur est un facteur de protection

21 Risque relatif Oui mais… Est-ce du au hasard ? – Quelle est la probabilité que le hasard ait amené un tel lien entre la maladie et lexposition sur le tableau à 4 cases ? Si cette probabilité (p) est faible, on sera en droit avec un risque connu daffirmer que ce nest pas le hasard qui a amené un tel résultat. Pour répondre à cette question on fait un test statistique (ici test du Khi2 ou de lécart réduit). Habituellement si p<0,05 on dit que la liaison est significative et que ce nest pas le hasard qui a amené cette différence – Ou ….

22 Risque relatif Ou : – Le RR a été obtenu sur une seule enquête, il naurait pas exactement la même valeur si lon refaisait lenquête du fait des fluctuations du hasard. On peut définir un intervalle de confiance, qui par exemple 95 fois sur 100 contiendrait la vraie valeur du RR. – Si lintervalle de confiance ne contient pas la valeur 1, cest que le facteur a réellement une action.

23 Excès de risque et risque attribuable Excès de risque = R1-R0 Risque attribuable = (R1-R0)/R1= (RR-1)/RR Fraction évitable = 1-RR

24 Enquêtes cas / témoins Les enquêtes cas-témoins consistent à comparer la fréquence dexposition antérieure à un (ou plusieurs) facteur(s) de risque dans un groupe de « cas » atteints de la maladie étudiée, et dans un groupe de « témoins » indemnes de celle-ci. La mesure du facteur de risque est effectuée rétrospectivement. Lenquête cas / témoin sadresse de préférence aux maladies rares. Le risque relatif de maladie ne peut pas être estimé dans une enquête cas-témoin. On calcule un odds ratio (OR)

25 Enquête cas-témoins Avantages : – Réponse rapide Inconvénients : – Effet mémoire – Sélection des sujets – Biais

26 Calcul de lodds ratio ou rapport de côtes Côtes : – Carottes C1 = 40/2= 20 – Pas de carottes C2 = 10/48=0,21 OR = C1/C2 = 20/0,21 = 96 Toxi- infection (Cas) Indemne s (Témoins )Total Carottes rappées40242 Pas de Carottes rappées Total LOR est souvent utilisé en épidémiologie. Si la fréquence de la maladie est faible, les valeurs de OR et de RR sont très proches. Note : 50/100 ne donne pas la fréquence de la maladie dans la population

27 Interprétation de lOR Identique à celle dun RR On peut tester si lassociation est due au hasard : – Test de lexistence de la liaison sur le tableau – Ou calcul dun intervalle de confiance de lOR

28 Remarques Dans les enquêtes exposés/non exposés comme dans les enquêtes cas/témoins, on recherche en général linfluence de plusieurs facteurs – par exemple tabac, sexe, âge,…. Et survenue dun cancer Lanalyse est en deux étapes : – dabord lanalyse « univariée » cest-à-dire facteur par facteur indépendamment des autres Ceci expose au risque de retenir comme facteur des « facteurs de confusion » Mais cela permet de retenir les facteurs que lon retiendra pour lanalyse multivariée – Lanalyse multivariée prend ensemble les différents facteurs permet de maîtriser les « facteurs de confusion » On peut également réaliser une analyse par sous groupe

29 Enquêtes pronostiques type étude de survie Elles consistes à suivre une cohorte de sujets et à évaluer le nombre et le délai de survenue dun événement (courbe de survie. Exemple : – On veut lévolution de patients infectés par le VIH vis-à-vis de lapparition dun Kaposi. On inclut dans létude des patients lors de la découverte de leur infection par le VIH On suit ces patients régulièrement dans le temps par exemple chaque année à la date anniversaire de la découverte et pour chaque personne on note la présence ou labsence de Kaposi On obtient ainsi pour chaque patient un délai de suivi (qui nest pas le même pour chaque patient) et un état (présence ou absence de Kaposi) Certains patients sont parfois perdus de vue

30 Application à la survenue de Kaposi Soit les événements Morts-Vivants – P(Vivant) = 1 - P(Mort) – La probabilité de ne pas avoir de Kaposi (d'être vivant) au jour J et au jour J+1 est égale au produit des probabilités de ne pas avoir de Kaposi (d'être vivant ) au jour J et J+1. JourExposésDCDPDVP(DCD)P(Viv.)Pcum(Viv) ,030,971*0, /97=0,02060,97940,97*0,9794 = 0, , ……………

31 Représentation graphique

32 Analyse de plusieurs courbes (de survie) Deux principales techniques statistiques sont utilisée – Comparaison de 2 courbes par Kaplan-Meyer – Recherches des facteurs influant la survenue de lévénement en analyse multivariée par le modèle de Cox

33 Enquêtes expérimentales : Essai thérapeutique

34 Essai thérapeutique Contexte – Le développement dun nouveau médicament suit différentes phases Développement fondamental sans essai chez lhomme – Synthèse, détermination de la toxicité animale (DL 50…), efficacité sur des modèles (cultures cellulaires, modèles animaux…), effet sur la reproduction (effet tératogène, effet sur la fertilité…) Développement chez lhomme – Phase 1 : Chez le volontaire sain, recherche deffets adverses, choix de la forme galénique (biodisponibilité) – Phase 2 : Chez le malade Courbe doses/action, – Phase 3 : Chez le malade en situation réelle de traitement – La phase 3 se termine par le dossier dautorisation de mise sur le marché (AMM). Le médicament est disponible à la vente et peut ensuite être prescrit. – Phase 4 : pharmacovigilance. Cest la surveillance de lefficacité et de la non nocivité du traitement avec réévaluation périodique du « bénéfice/risque »

35 Essai de phase 3 Essai comparatif entre le nouveau traitement et – Un placébo sil ny a pas de traitement reconnu – Le(s) traitement(s) de référence sil existe Essai randomisé – Ni le médecin, ni le patient ne choisissent le traitement. Celui-ci est attribué au hasard (randomisation) Essai prospectif – Les malades répondant aux critères dinclusion (âge, sexe, stade de la maladie…) sont suivi régulièrement et systématiquement pendant toute la durée de létude Essai en double aveugle – Quand cela est possible, ni le médecin, ni le malade ne savent sil le malade bénéficie du traitement de référence ou du nouveau traitement – Ceci nest pas toujours possible par exemple évaluation du traitement par antibiotique de lulcère de lestomac par rapport à la chirurgie Essai très encadré – Par la réglementation – Par léthique – Consentement libre et éclairé du patient

36 Schéma habituel Population des malades Sélection des malades élligibles Critères dinclusion/exclusion Très rarement tirage au sort Malades inclus Randomisation Tirage au sort des traitements Nvx TT S1 S2 S.. Réf. S1 S2 S.. T0 T1T Final

37 Effet placébo Effet bénéfique du traitement apporté en dehors de tout effet réel physiologique – « Le simple fait davoir vu le docteur je me sens mieux » Lors de lessai thérapeutique on souhaite que le médicament testé face mieux que « la mie de pain » ou la simple rencontre avec le médecin – Effet placébo = élément parasite dont on cherche à se débarrasser

38 Type de létude QUESTIONS PROTOCOLE EPIDEMIOLOGIE Incidence Suivie de population (suivi de cohorte ou registre) EPIDEMIOLOGIE Prévalence Transversal (sur échantillon représentatif) THERAPEUTIQUE Efficacité Etude contrôlée randomisée THERAPEUTIQUE Sécurité Etude contrôlée randomisée ou suivi de cohorte DIAGNOSTIC Reproductivité/Variabilité Transversal comparatif avec répétition de mesure DIAGNOSTIC Sensibilité/Spécificité Transversal comparatif avec étalon-or DIAGNOSTIC Efficacité/Utilité Etude contrôlée randomisée DIAGNOSTIC Stratégie Etude contrôlée randomisée ou arbre décisionnel CAUSALITE Phénomène contrôlable fréquent Etude contrôlée randomisée CAUSALITE Phénomène non contrôlable fréquent Suivi de cohorte (exposés/non exposés) CAUSALITE Phénomène rare Etude cas-témoin PRONOSTIC Maladie fréquente Etude contrôlée randomisée ou suivi de cohorte PRONOSTIC Malade rare Etude cas-témoin 38

39 Quelques points clés

40 Le critère de jugement – Il est unique – Intérêt des critères composites Mortalité toutes causes par exemple – Ne pas confondre avec les éléments de définition de la ou des populations étudiées – Cest avec le critère de jugement quest calculé le nombre de sujets nécessaire – Il peut y avoir des critères secondaires peu nombreux 40

41 41 Critères de diagnostic

42 Population étudiée et population cible. Recrutement Quelle généralisation prévoit-on ? – Critères dinclusion – Critères dexclusion En cas de tirage au sort dans la population cible – Quelle méthode (tirage au sort simple, sondage en grappe, stratification…) En cas de répartition des sujets qui peuvent être inclus dans plusieurs groupes, quelles méthode dallocation (randomisation) ? 42

43 Patients Quand il y a comparaison de plusieurs groupes, les critères dinclusion et de non inclusion doivent être les mêmes dans tous les groupes, à lexception : – De lexposition (ex : études exp/non exp), – De la maladie (ex : études C/T) – Du traitement (essai thérapeutique) Points particuliers, en fonction du type détude – Etudes étiologiques prospectives : Vérifier que les inclus sont bien indemnes de la maladie – Etudes cas témoins : Préférer lutilisation de cas incidents – Etudes pronostiques : Préférer lutilisation de cohortes 43

44 Importance de la représentativité Études descriptives – La représentativité de léchantillon est capitale (sinon lestimation est biaisée) – Dans ce cas, le recrutement peut être soit exhaustif (ex: patients consécutifs dans une période donnée), soit reposer sur un sondage (avec de préférence tirage au sort) Études analytiques et dévaluation – La représentativité nest pas indispensable (il sagit de comparer les inclus entre eux) pour la causalité – En revanche, la généralisation des résultats est compromise sil ny a pas de représentativité 44 Niamey février 2008

45 Schéma de létude Etude de la mortalité hospitalière suite à un accident vasculaire cérébral dans un groupe traité par fibrinolyse versus placébo Tirage aléatoire simple des établissements à partir de la liste nationale des établissements de santé Patients éligibles (critère dinclusions et dexclusions Tirage au sort de laffectation dans le groupe ZZZZZZZZ Groupe sans fibrinolyseGroupe avec fibrinolyse 45

46 Recueil des données Définition des observations Définition des méthodes de mesure et des unités choisies Lecture des résultats si possible en aveugle Exemple : – Préparation utilisée pour une coloscopie – Méthode de mesure de la pression artérielle – Echelles de qualité de vie – Tabagisme – …. 46

47 Procédures qualités Quelles sont les procédures qualité mise en œuvre ? – Vérification des dossiers par des acteurs indépendants de létude (ARC) – Indépendance financière – Data safety board – Dossiers et échantillons test – … 47

48 Analyse statistiques Logiciel statistique utilisé – Exemple : Epi-info, R, SAS… Paramètres fournis avec leur définition – Exemple : les moyennes et pourcentages (fréquences) sont fournis accompagnées des bornes de lintervalle de confiance à 95% Risques consentis Modèles utilisés – Analyse en intention de traitement On donne tous les éléments permettant de comprendre comment les résultats fournis ont été obtenus 48

49 Analyse en intention de traiter Dans les essais pragmatiques comparant des plusieurs stratégies – Analyser tous les patients randomisés dans leurs groupes dallocation indépendamment du traitement quils ont effectivement reçu fait reçus Permet une comparaison non biaisée des stratégies 49

50 Analyse per protocole Compare les groupes effectivement traités dans les termes du protocole (90 A La comparabilité originelle nest pas garantie (par exemple on a 2 fois plus dabandon de traitement dans des 2 groupes Risque de Biais de sélection 50

51 Respect de la réglementation et des règles éthiques La réglementation dépend du pays – Certaines attitudes sont interdites dans certains pays : Interruption Volontaire de Grossesses, utilisation de certaine technique génétique… – Certaines instances doivent être consultées : CPPRB Les règles éthiques sont universelles – Respect des droits de lhomme et de lenfant – Prise en compte du consentement du patient – … Intérêt des comités déthique 51

52 La causalité Lexistence dun lien significatif nest pas nécessairement un lien de causalité – Facteur de confusion Seule les études comparatives, randomisées, prospectives en double aveugle sont fortement susceptible de conclure en terme de causalité

53 Causalité Austin Bradford Hill 1965 : 9 critères 1.Force de lassociation – Niveau de corrélation – Importance de la différence 2.Cohérence – Externe : Reproductibilité, constance des résultats avec dautres travaux, équipes, populations – Interne : protocole, prise en compte des biais

54 Causalité suite 3.Temps – Leffet précède la cause 4.Relation dose-effet 5.Preuves expérimentales 6.Spécificité de lassociation 7.Cohérence biologique – En fonction de lhistoire naturelle de la maladie, physiopathologie 8.Plausibilité biologique – En regard des connaissances disponibles 9.Analogie – Avec dautres évènements reliés à une autre pathologie

55 Différence statistiquement significative et importance clinique Un différence statistiquement significative, (p<0,05) un lien statistiquement significatif, un IC de RR ou de OR ne comprenant pas 1, signifie simplement quil est peu probable que le hasard soit à lorigine du résultat Un différence non significative en dehors de la planification de lexpérience avec des risques accepté et une différence minimale attendue ne peut pas être interprété : on a pas été capable de la mettre en évidence mais conclure quil ny en pas est souvent très risqué Une différence significative ne signifie pas importance clinique : – Augmenté de manière statistiquement significative la durée de vie des cancéreux de 1 minute na que peu dimportance clinique!!!

56 Reproductibilité des résultats En général, on trouve dans la littérature plusieurs enquêtes qui traitent du même problèmes et qui ne retrouvent pas toujours les mêmes résultats. On utilise alors la méta-analyse

57 Méta-analyse Une méta-analyse est une démarche statistique combinant les résultats d'une série d'études indépendantes sur un problème donné. La méta-analyse permet une analyse plus précise des données par l'augmentation du nombre de cas étudiés et de tirer une conclusion globale. Cette démarche est largement utilisée en médecine pour l'interprétation globale d'études cliniques parfois contradictoires. Elle permet aussi de détecter les biais de méthode des études analysées. Elle peut néanmoins elle-même être sujette à un biais de publication, les chercheurs pouvant avoir moins tendance à publier une étude concluant à une absence de résultat. La première méta-analyse fut effectuée en 1904 par Karl Pearson afin d'essayer de surmonter le problème de puissance statistique réduite dans les études d'échantillons de petites tailles. Il faut attendre 1955 pour voir l'édition de la première méta-analyse d'un traitement médical et le début de sa large utilisation dans les études cliniques. Dans les années 1970, à partir des travaux de Glass, Schmidt et Hunter, des techniques analytiques plus sophistiquées voient le jour. Wikipédia

58 Angioplastie primaire à la phase aiguë de linfarctus Mortalité Nombre Groupe traité Groupe témoin p Essai %5.2 %NS Essai %2.0 %NS Essai %6.5 %NS Essai %17.2 %NS Essai %3.5 %NS Essai %7.3 %P<0.05

59 Principe de la méta-analyse Les essais « significatifs » ne posent pas de problème – Etudier la représentativité de l échantillon – Se méfier des facteurs de confusion – Ces essais sont plus facilement publiés Ils sont cités 40 fois par an / 7 fois pour les non-S Les essais « non significatifs » posent plus de questions – Ils peuvent correspondre à la réalité : il ny a pas de lien – Ils peuvent manquer de puissance Alors quil y a un lien = par faiblesse de la taille de léchantillon –.. Et ils sont moins facilement publiés Biais de publication L'existence de résultats S ET NS posent problème – Le « pooling » des enquêtes est une tentation : addition des résultats mais qui ne marche pas

60 Exemple : « pooling » des enquêtes Total 5020 Pas de complications Complications ORTémoinsCasEtude Total 4080 Pas de complications Complications ORTémoinsCasEtude Total Pas de complications Complications ORTémoinsCasSomme des effectifs La sommation des études ne correspond pas en raison des déséquilibres arithmétiques et de lhétérogéinité des patients inclus Paradoxe de Simpson

61 Méthodes statistiques de combinaison Méthodes possibles – Maximum de vraisemblance simple ou conditionnelle – Méthode de Peto – Méthode du logarithme de lOR – Méthode de Mantel-Haenszel – Méthode du logarithme du RR – Méthode de la différence de risque – Méthode de DerSimonian et Laird Hétérogénéité – Q de Cochran (souvent NS) Si significatif en modèle fixe ==> voir modèle aléatoire Difficultés de la conclusion – Test de Breslow et Day (moins souvent NS) – I² de DG Altman (sept 2003) = 100 % * (Q - ddl) / Q Varie de 0 (homogénéité) à 100 (hétérogénéité) Moins souvent NS (intervalle de confiance à 95 %) Higgins. BMJ 2003;327:557-9

62 Exemple de calcul : modèle fixe, log OR Total 5020Pas de complications Complications ORTémoinsCas Etude Total 4080Pas de complications Complications ORTémoinsCas Etude 2 Calcul OR ln OR Puis calcul de l IC à 95 %

63 Exemple de calcul : modèle fixe, log OR Total 5020Pas de complications Complications ORTémoinsCas Etude Total 4080Pas de complications Complications ORTémoinsCas Etude 2 Test d association Test d hétérogénéité de Cochran

64 Résultats avec EASYMA Odds ratio, fixed model Bilateral CI, 95% for trials, 95% for MA Trial D var w (%) OR [OR- -OR] Essai Essai Sum of sizes: T- group = 170, T+ group = 170, trials = 340 Sum of events: T- group = 80, T+ group = 70, trials = 150 association chi= df = 1 p = 0.15 heterogeneity chi(Q Cochran) = df = 1 p = 0.93 heterogeneity chi(Breslow & Day) = df = 1 p = 0.93 Common Odds ratio = CI 95% : [ ; ] (relative change in odds = 46%, [ -12%; 142%]) Sum of raw weights = Cumulative analysis (heterogeneity by Q Cochran test) : Trial ORc [ORc- -ORc] p ass p het Essai Essai

65 Trial Risk RR [95% CI] p treated group (x/n) control group (x/n) OKER-BLOM % 16/ % 41/ [0.18; 0.65] MULDOON % 1/ % 8/ [0.01; 0.88] MONTO % 8/ % 28/ [0.11; 0.57] KANTOR % 9/ % 9/ [0.31; 2.31] PETTERSON % 32/ % 59/ [0.18; 0.59] QUARLES % 15/ % 20/ [0.31; 1.34] DOLIN % 2/ % 27/ [0.02; 0.30] REUMAN % 3/ % 5/ [0.07; 1.25] Meta-analysis 0.36 [0.26; 0.48] < Heterogenity: Ramantadine dans la prévention de la grippe Jefferson 2002 – Higgins 2003

66 Représentation graphique


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