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Effets biologiques des rayonnements ionisants Radioprotection Pr E. Garin, Biophysique et Médecine Nucléaire, Centre Eugène Marquis.

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1 Effets biologiques des rayonnements ionisants Radioprotection Pr E. Garin, Biophysique et Médecine Nucléaire, Centre Eugène Marquis.

2 Plan du cours 1) Généralités sur les RI Différents types de RI Unités. 2) Lésions moléculaires. 2.1 Principe général Radiolyse de leau Effets des RI sur lADN. 3) Lésions cellulaires Mort cellulaire Retard de mitose Restauration cellulaire. 4) Effets sur les tissus humains Effets déterministes Effets stochastiques. 5) Les différentes sources dirradiation. 6) Radioprotection

3 Introduction Rayonnement = propagation dénergie à travers lespace. Les RI interagissent avec la matière en produisant des excitations ou des ionisations = absorption Les RI sont responsables de lésions biologiques néfastes ou utilisées à des fins thérapeutiques. Les sources de RI sont nombreuses et variées.

4 1) Généralités sur les RI. 1.1 Différents types de RI. a) Rayonnements : - noyau dhélium (2 neutrons et 2 protons), - très énergétiques (plusieurs Mev), - fort pouvoir ionisant, - pouvoir de pénétration très faible: qq cm dans lair, qq dizaines de m dans leau ou les tissus mous, stoppés par une feuille de papier, trajectoire linéaire car masse importante (7000 x plus lourde quun électron). b) Rayonnements : - électrons (b-) et positons (b+), - énergie très variable (de 0 à plusieurs Mev), - pouvoir ionisant intermédiaire, - pouvoir de pénétration faible: qq mètres dans lair, qq mm dans leau et les tissus mous, stoppés par un obstacle mince (ex: feuille dalu de qq millièmes à qq mm), trajectoire sinueuse (masse légère).

5 c) Rayonnements X et : - radiations électromagnétiques dorigine atomique (X) ou nucléaire ( ), - énergie variable (qq Kev à qq Mev, celle des X est souvent < à celle des ), - pouvoir ionisant faible, ionisations indirectes, - pouvoir de pénétration très important: plusieurs centaines de mètres dans lair, traversent facilement lorganisme, stoppés par qq mm de plomb pour les X et jusquà plusieurs cm de plomb pour les. d) Rayonnements neutroniques: - neutrons, - énergie élevée, - pouvoir ionisant fort mais ionisations indirectes (collision avec les noyaux), - pouvoir de pénétration très important: pratiquement pas ralentis par lair, pénètrent profondément dans lorganisme puis absorption importante par les tissus mous, traversent les blindages.

6 1.2 Unités. a) Unité physique de dose absorbée. La dose absorbée D correspond à lénergie déposée par le RI par unité de masse. D = dE/dm, en joule/Kg. D est exprimée en Gray (Gy) avec 1 Gy = 1 joule/Kg. => la dose absorbée dépend de la nature du RI considéré et de la nature des tissus irradiés Le débit de dose absorbée D correspond à la dose absorbée par unité de temps. D = dD/dt, en Gy/s. => Une même dose absorbée peut se rencontrer dans 2 situations totalement différentes : faible débit de dose et exposition prolongée, fort débit de dose et exposition brève

7 b) Unité biologique déquivalent de dose. La dose absorbée ne permet pas à elle seule dexpliquer les effets biologiques des RI. Dautres paramètres interviennent tels que la nature des RI considérés et la nature des tissus irradiés. Léquivalent de dose H fait intervenir la nature des RI. H = D Wr, en Sievert (Sv) et 1 Sv = 1 Gy où Wr = Facteur de qualité caractérisant le RI, Wr = 1 pour les X, les, et les, Wr = 5 à 20 pour les neutrons en fonction de leur énergie, Wr = 20 pour les.

8 Léquivalent de dose efficace He fait intervenir la nature des RI et des tissus. He = D Wr Wt en Sv où Wt = Facteur de distribution caractérisant le milieu. OrganesWt Gonades0.2 Moelle osseuse, Estomac0.12 Colon, Poumons 0.12 Vessie, sein, foie0.05 Œsophage, thyroïde0.05 Peau, surface osseuse 0.1 Corps entier1

9 c) Unité dactivité. Le débit de dose D délivré par une source radioactive dépend directement de lactivité de cette source (il dépend aussi de la distance et du milieu traversé). Lactivité dune source radioactive corresponds à la quantité de radioactivité présente dans la source, activité = nombre de désintégrations radioactives par seconde. USI = becquerel (Bq), 1 Bq = 1 désintégration par seconde. Ancienne unité: curie, 1 mCi = 37 MBq

10 Plan du cours 1) Généralités sur les RI Différents types de RI Unités. 2) Lésions moléculaires. 2.1 Principe général Radiolyse de leau Effets des RI sur lADN. 3) Lésions cellulaires Mort cellulaire Retard de mitose Restauration cellulaire. 4) Effets sur les tissus humains Effets déterministes Effets stochastiques. 5) Les différentes sources dirradiation. 6) Radioprotection

11 2 ) Lésions moléculaires. 2.1 Principe général. Le phénomène initial = transfert dune partie de lénergie radiative à la molécule. Le transfert dénergie: - forme thermique = négligeable, - ionisations, excitations. Lexcès dénergie est expulsé soit par émission de photons (fluorescence) soit par transfert de cette énergie sur une liaison au voisinage qui peut se rompre. => lexcès dénergie interne compromet la stabilité de la molécule et peut être responsable de modifications des liaisons chimiques donc de lésions moléculaires.

12 Les RI possèdent 2 particularités: - efficacité importante pour créer les lésions moléculaires, - absence de spécificité moléculaire (les lésions dépendent de la nature des atomes constituant la molécule). => toutes les molécules de lorganisme peuvent être modifiées, 2 sont particulièrement importantes: - leau (70% du poids de lorganisme, siège le plus fréquent des lésions moléculaires), - lADN (modifications du patrimoine génétique).

13 2. 2. Radiolyse de leau. Lirradiation de leau aboutit à la formation de radicaux libres de haute réactivité chimique. Radical libre = atome ou molécule possédant un électron non apparié. a) Etape initiale Excitation: h + H 2 O H 2 O Ionisation: h + H 2 O H 2 O. + + e- b) Etape pré-diffusionnelle (délais de S). Les molécules excitées et radicalaires donnent lieu aux réactions suivantes: - H 2 O OH. + H. - H 2 O. + OH. + H + Lélectron éjecté lors de lionisation se stabilise au niveau de lénergie thermique et sentoure dune cage de molécules deau pour former un électron acqueux (e-aq) réducteur puissant. Certains électrons éjectés se recombinent avec les ions positifs du milieu (H 2 O. +, H + ).

14 c) étape diffusionnelle (10 -6 S). Les produits de la radiolyse (OH., H., e - aq, H + ) se recombinent simultanément entre eux ou diffusent dans le milieu. Les principales recombinaisons sont: - OH. + OH. H 2 O 2 (eau oxygénée, oxydant puissant) - OH. + e - aq OH - - OH. + H. H 2 O - e - aq + H + H. - H. + H. H 2 A la fin de létape diffusionnelle les produits de radiolyse présents dans le milieu sont: OH., e - aq, H., H +, H 2 O 2 et H 2

15 d) Etape chimique. Les radicaux ainsi formés, hautement réactifs, peuvent modifier les liaisons chimiques et être responsable daltérations moléculaires. Par exemple: Réaction avec un radical OH. R-H + OH. R. + H 2 O R. + OH. R-OH Réaction avec un radical H. R-H + H. R. + H 2 R. + R. R-R => inactivations enzymatiques, dégradation des macromolécules.

16 e) Effet radiosensibilisant de loxygène. Loxygène augmente leffet biologique des RI par lintermédiaire de 2 types de réactions: - créations de radicaux libres HO 2. à partir de 2 réactions H. + O 2 HO 2. e-aq + O 2 O 2 -, O H 2 O HO 2. + OH - Ce radical libre (HO 2.) est beaucoup plus stable que les radicaux OH. et H. Il entraîne la formation deau oxygénée (HO 2. + HO 2. H 2 O 2 + O 2 ; HO 2. + H. H 2 O 2 ). - créations de radicaux péroxydes (toxiques à demie vie longue, persistant après lirradiation): R. + O 2 ROO. f) Molécules radioprotectrices. Certaines molécules possèdent à linverse un pouvoir radioprotecteur comme les molécules ayant un radical thiol (mécanisme inconnu).

17 2. 3 Effets des RI sur lADN. a)Effets directs des RI sur lADN. Les effet sur lADN peuvent être de deux types, directs ou indirects. Les effets directs sont secondaires aux transfert direct de lénergie du RI à la molécule dADN. Les effets indirects correspondent aux effets secondaires aux réactions physico- chimiques ayant lieu dans lenvironnement proche de lADN (radiolyse de leau principalement). Les RI peuvent être responsables de ruptures dun ou des deux brins de la chaîne dADN (cassure simple brin : CSB ; ou double brin : CDB), de modifications chimiques des bases ou des sucres et de différents types de pontages.

18 b) Expression biologique des lésions de lADN. La plupart des lésions de lADN nont pas dexpression biologique pour 2 raisons: - les différentes régions de la chaîne dADN ne sont pas codante pour la synthèse de protéines, pour une cellule donnée environ 90% des gènes ne sexpriment pas. - la plupart des lésions sont réparables. c) Mécanismes de réparation. Environ 1000 km dADN sont synthétisés par seconde dans lorganisme humain. Agression permanente de lADN - radioactivité naturelle - radicaux libres produits par le métabolisme oxydatif (3500 CSB et 10 CDB par cellule et par jour) => Il existe des mécanismes de réparation efficaces de lADN

19 d) Les différents mécanismes de réparation. Excision resynthèse. Cest le mécanisme prépondérant, il a lieu sur les chaînes dADN qui ne sont pas en réplication: - reconnaissance de la lésion par une endonucléase, - excision du segment lésé par une exonucléase, - synthèse dun nouveau fragment par une ADN polymérase en prenant le brin intact comme modèle, - ligation du brin resynthétisé à la chaîne dADN par une ligase. => la réparation est fidèle.

20 Recombinaison post-réplicative. Ce mécanisme survient quand les cellules sont en phase S. - lADN polymérase ne reconnaît pas la lésion et ne peut pas répliquer le fragment lésé => brèche, - cette brèche est comblée par le transfert du segment dADN correspondant provenant de lautre brin de la chaîne mère intacte; - cette deuxième brèche est réparée par resynthèse et la lésion par excision resynthèse. => la réparation est fidèle.

21 Réparation SOS ou mutagène. Ce mécanisme ne fonctionne pas en permanence, il est induit dans certaines conditions pathologiques (ex: irradiation). Synthèse dune protéine particulière ( RecA) levant linhibition de la réplication des fragments lésés. La réplication de lADN peut se poursuivre mais la lésion nest pas remplacée par la structure saine correspondante => apparition dune mutation. Réparation des ruptures doubles brins. Mécanismes mal précisés, réparations pouvant être fautives.

22 Ces mécanismes de réparations peuvent néanmoins être insuffisants: - en particulier lorsque le nombre de lésions à réparer est très important (saturation des systèmes enzymatiques), notamment en cas dirradiations fortes à débit élevé, - dans certains cas la réparation est fautive: le brin réparé nest pas la copie fidèle du brin intact, => apparition possible de mutations malgré les systèmes de réparation.

23 e) Les mutations. Dans certains cas les RI sont responsables de lésions chromosomiques non létales pouvant conférer à la cellule mutée de nouvelles propriétés. Certaines mutations touchant une cellule somatique peuvent être responsable de développement de cancers. Proto-oncogène initiation = mutation Oncogène (prolifération infinie, immortalité), 200 sont connus promotion (sélection clonale,instabilité chromosomique...) Tumeur Ce processus de transformation maligne est très complexe et très long Si la mutation touche une cellule germinative elle peut être transmise à la descendance et être responsable danomalies héréditaires.

24 f) Lésions chromosomiques. La plupart des lésions provoquées sur lADN par les RI ne sont pas directement observables. Dans certains cas elle peuvent se traduire par des anomalies structurales visibles au microscope quand se forme les chromosomes: délétions, translocations, chromosomes en anneau, chromosomes dicentriques (2 centromères). Lapparition de chromosomes dicentriques est spécifique dune irradiation et permet dapprécier la dose reçue par un sujet irradié: - observation des lymphocytes en métaphase 2 Gy => 20% de dicentriques 1 Gy => 8% de dicentriques 0.5 Gy => 2% de dicentriques non mesurable.

25 Plan du cours 1) Généralités sur les RI Différents types de RI Unités. 2) Lésions moléculaires. 2.1 Principe général Radiolyse de leau Effets des RI sur lADN. 3) Lésions cellulaires Mort cellulaire Retard de mitose Restauration cellulaire. 4) Effets sur les tissus humains Effets déterministes Effets stochastiques. 5) Les différentes sources dirradiation. 6) Radioprotection

26 3. Les lésions cellulaires Mort cellulaire. a)Mort cellulaire immédiate. La mort cellulaire immédiate ne survient que pour des doses dirradiation extrêmement importantes de lordre de quelques centaines de Gy. b) Mort cellulaire différée. Les cellules irradiées continuent de fonctionner mais perdent la capacité de se multiplier (aberrations chromosomiques), la mort cellulaire survient après un temps variable dépendant de la vitesse de renouvellement cellulaire. Le phénomène de mort cellulaire différée est dautant plus précoce que les cellules ont un haut pouvoir de prolifération: cellules souches de la moelle osseuse, cellules intestinales, cellules de la peau, cellules cancéreuses.

27 c) Influence du débit de dose sur leffet létal. Pour une même dose, leffet des RI est plus important si le débit de dose augmente. Les variations sont importante entre et 1 Gy/min. Cette augmentation de leffet pour des fort débits de dose s explique par la saturation des mécanismes de réparation de lADN. % cellules vivantes Débit dose

28 d) Influence de la phase du cycle cellulaire sur leffet létal. Le cycle cellulaire est constitué de 5 phases: - G1 (6h) = synthèse des enzymes nécessaires à la synthèse dADN, - S (10h) = synthèse de lADN, - G2 (5h) = préparation à la mitose, - M (1h) = mitose, - G0 (durée variable) = fonctions physiologiques. Les cellules sont le plus radiosensibles pendant la mitose et la phase G2. => les cellules de lorganisme qui ont un haut pouvoir de prolifération sont plus radiosensibles.

29 3. 2. Le retard de mitose. Lorsque la dose de RI est relativement faible il ny a pas de mort cellulaire mais éventuellement uniquement un retard de mitose de quelques heures (allongement de la phase G2 ou de la phase S) La restauration cellulaire. Dans les premières heures qui suivent une irradiation, les cellules peuvent réparer une partie des dommages causés. Les cellules saines sont capables de réparer leurs lésions beaucoup plus rapidement que les cellules cancéreuses, => fractionnement des doses en radiothérapie.

30 Plan du cours 1) Généralités sur les RI Différents types de RI Unités. 2) Lésions moléculaires. 2.1 Principe général Radiolyse de leau Effets des RI sur lADN. 3) Lésions cellulaires Mort cellulaire Retard de mitose Restauration cellulaire. 4) Effets sur les tissus humains Effets déterministes Effets stochastiques. 5) Les différentes sources dirradiation. 6) Radioprotection

31 4. Les effets tissulaires des RI. On distingue deux types deffets chez lhomme: les effets obligatoires ou déterministes secondaires aux lésions létales, et les effets aléatoires ou stochastiques secondaires aux lésions non létales Les effets déterministes. Ils apparaissent au-delà dune dose seuil dont la valeur est généralement connue pour une lésion donnée. Si la dose est inférieure au seuil, le nombre de cellules détruites est trop faible pour que leffet soit apparent. Une fois que le seuil de dose est atteint, ils apparaissent de façon obligatoire. Au dessus du seuil, la gravité de leffet dépend de la dose reçue.

32 => altérations de la moelle osseuse hématopoïétique, de lintestin et du SNC. - Syndrome hématopoïétique (1Gy): mortel, sans traitement, pour 50% des patients pour une dose > 3 à 4 Gy. Granulopénie => infections Thrombopénie => hémorragies Anémie => pâleur cutanéo-muqueuse, asthénie, dyspnée... - Syndrome digestif (7Gy): ulcérations digestives, déséquilibre hydro-électrolytique (mort par déshydratation en quelques jours pour une dose > 10 Gy). - Syndrome neurovasculaire (40Gy): désorientation, détresse respiratoire, convulsions, coma (décès en 48h). a) Après irradiations globales aiguë.

33 b) Effets des Irradiations localisées sur les organes. La peau : Brulures (3Gy) Tardivement Fibrose (12 Gy) Les gonades. -Testicules: stérilité définitive (6 Sv) -Ovaires: stérilité à partir de (12 Sv) Les yeux: cataracte ( 2 Sv) Les poumons : Fibrose (30 Gy). Les reins : Radionéphrite avec HTA et IR à partir de 20 Gy. Les os : Radionécrose (70 Gy). La thyroïde : Hypothyroïdie chez 50% des sujets pour 200 Gy

34 c) Effet des RI sur lembryon et le foetus. Dans les huit premier jours. Avortement pour une irradiation de 4 Gy. => Irradiation diagnostique ou thérapeutique que les 10 jours suivant le début des règles pour les femmes en période dactivité génitale. De J9 à J 60. Période dorganogénèse avec prolifération rapide de tous les tissus => période de radiosensibilité élevée avec apparition de malformations: Après J 60. Période foetale. Radiosensibilité moins importante, - retard de croissance, petite taille adulte, - risque cancérigène (leucémie, néphroblastomes...).

35 4. 2. Les effets stochastiques. Ce sont des effets rares qui apparaissent de façon aléatoire, secondairement à des lésions non létales (mutations). On ne sait pas sil existe un effet seuil. La gravité des effets stochastiques est demblée maximale. => Cancers radio-induits et anomalies génétiques

36 Plan du cours 1) Généralités sur les RI Différents types de RI Unités. 2) Lésions moléculaires. 2.1 Principe général Radiolyse de leau Effets des RI sur lADN. 3) Lésions cellulaires Mort cellulaire Retard de mitose Restauration cellulaire. 4) Effets sur les tissus humains Effets déterministes Effets stochastiques. 5) Les différentes sources dirradiation. 6) Radioprotection

37 5) Les différentes sources dirradiation. Lhomme est soumis en permanence à des RI: - origine naturelle (cosmique, tellurique, interne), - origine artificielle (médicale, industrielle, domestique, explosions nucléaires); a) Irradiation naturelle Cest une irradiation permanente à faible débit de dose. La dose efficace annuelle est en moyenne par individu de 2.4 mSv/an.

38 - Irradiation cosmique: RI provenant du soleil et des galaxies. La dose efficace annuelle est en moyenne par individu de 0.39 mSv/an. Elle augmente faiblement au niveau des pôles et beaucoup avec laltitude (x 2 tous les 1500 m): Altitude (m) He (mSv/an)

39 - Irradiation tellurique: RI provenant des constituants de lécorce terrestre ou de différents matériaux (à lintérieur des habitations). La dose efficace annuelle est en moyenne par individu de 0.46 mSv/an. Elle dépend de la nature du sol: He (mSv/an) craie0.3 sédiments0.5 granit1 à 1.5 Lexposition tellurique varie beaucoup en fonction des pays ou régions: - France: 0.6 mSv/an 1.3 à 1.7 mSv/an dans les régions granitiques 0.14 mSv/an dans les Bouches-du-Rhône - 4 à 7 mSv/an dans le Kérala en Indes, - jusquà 400 mSv/an en Iran.

40 - Irradiation interne: Le corps humain est radioactif de façon naturelle. La dose efficace annuelle est en moyenne par individu de 1.53 mSv/an. Origine de lirradiation interne: - principalement par inhalation de radon (1.3 mSv/an), - ingestion (0.18 mSv/an), principalement de potassium 40 (70Bq/kg de lait, 140 Bq/kg de blé, 150 Bq/kg de pommes de terre, 100Bq/kg de viande).

41 Radioactivité de différents milieux naturels. eau de pluie0.3 à 1 Bq/l eau de rivière12 Bq/l eau de mer14 Bq/l eau minérale1 à 2 (40) Bq/l lait60 Bq/l sédiments400 Bq/kg granit8000 Bq/kg corps humain200 Bq/kg

42 b) Irradiation artificielle. Ces irradiations récentes sont dues à des sources crées par lhomme. - Irradiation médicale. Ce sont des irradiations brèves à débits de dose relativement élevés. La dose efficace annuelle moyenne rapportée par individu est de 1 à 2 mSv/an. Origine: - examens de radiologie - examens de médecine nucléaire - radiothérapie

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44 - Irradiation industrielles: Elles sont secondaires à des rejets liquides et gazeux (soumis à autorisation) par les centrales nucléaires et les usines de traitement. La dose efficace annuelle estimée pour les populations à risque est comprise entre et 0.2 mSv/an. - Explosions nucléaires. Diffusion dans latmosphère de radioélément à demie vie longue. La dose efficace annuelle est de mSv/an. - Irradiations domestiques. La dose efficace annuelle est estimée à 0.05 mSv/an. Montres à cadrans lumineux (radium). Ecrans de télévisions: émissions de rayons X de faible énergie. Paratonnerres (radium ou américanium).

45 Plan du cours 1) Généralités sur les RI Différents types de RI Unités. 2) Lésions moléculaires. 2.1 Principe général Radiolyse de leau Effets des RI sur lADN. 3) Lésions cellulaires Mort cellulaire Retard de mitose Restauration cellulaire. 4) Effets sur les tissus humains Effets déterministes Effets stochastiques. 5) Les différentes sources dirradiation. 6) Radioprotection

46 Contexte: Exposition constante à de faibles doses Exposition occasionnelle à des doses plus élevées, médicales (radiologie, radiothérapie, médecine nucléaire) Objectifs: Protection des individus contre les effets des rayonnements ionisants (RI) Protection du public et des travailleurs Moyens Mesures réglementaires

47 1. Principe de responsabilité: –Responsabilité des exploitants pour la sûreté des installations nucléaires, –Responsabilité des fournisseurs de sources radioactives –Responsabilité des employeurs, –Responsabilité du médecin réalisant lexposition –Responsabilité des pollueurs 2. Justification de lexposition: –Évaluation des risques et des bénéfices attendus –Prescription médicale motivée obligatoire –Le médecin spécialiste est le seul responsable de lexposition du patient et a le droit de refuser de faire lexamen 3. Principe de limitation des doses: –< au doses réglementaires (sauf exposition médicale) 4. Principe doptimisation (ALARA): lexposition doit toujours être la plus faible possible Quatres principes fondamentaux.

48 Exposition maximale au cours de 12 mois consécutifs - Dose efficace CE : 20mSv - Peau: 500 mSv - Cristallin: 150 mSv - Femme enceinte: < 1 mSv Limites: but = rendre impossible tout effet déterministe et réduire au maximum le risque deffet stochastique (mais pas de seuil ???) Protection des travailleurs (Décret du 31 mars 2003)

49 1 mSv 6 mSv 20 mSv Public Catégorie B Catégorie A Exposition indirecteDirectement affectées à des travaux sous RI Personnes deDosimètre individuel 16-18ans Classement des travailleurs exposés au rayonnements (Décret du 31 mars 2003)

50 Zone Contrôlée: - Lieu ou lexposition des travailleurs est susceptible de dépasser les 3/10 - Débit de dose < 25 Sv/H tolérance si débit > 25 Sv/H => dose sur 1h < 25 Sv Zone Surveillée: - Lieu ou lexposition des travailleurs est susceptible de dépasser les 1/10 - Débit de dose < 7,5 Sv/H tolérance si débit > 7,5 Sv/H => dose sur 1h < 7,5 Sv Définition des Zones (Décret du 31 mars 2003)

51 Trois moyens fondamentaux pour réduire lexposition Distance, Temps, Ecran

52 Le débit de dose D varie avec linverse du carré de la distance: –D (x) = D 0 /x 2 Le débit de dose D est proportionnel à la durée de lexposition Ecran: D (x) = D 0 e - x, = coefficient datténuation linéique du matériau constituant lécran –Couche de demie-atténuation ou CDA => CDA =ln2/ –Blindage des murs, enceintes de manipulation, protège seringue… Distance, Temps, écran CDA en mm bétonacierplomb 99mTc223,20,3 131I4012,53,3 18F47154,


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