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Monothérapies dIP boosté Résultats des principaux essais Dr Jade GHOSN Service de Médecine Interne & Maladies Infectieuses CHU Bicêtre.

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1 Monothérapies dIP boosté Résultats des principaux essais Dr Jade GHOSN Service de Médecine Interne & Maladies Infectieuses CHU Bicêtre

2 Monothérapie dIP/r en maintenance chez des patients pré-traités en succès virologique

3 Traitement de maintenance par IDV/r en monothérapie Étude pilote chez 12 patients ayant une charge virale < 50 copies sous IDV/r + 2 INTI et nayant pas présenté déchec virologique documenté Dose IDV adaptée pour obtenir une C min entre 500 et 2000 ng/ml (400 bid: 1; 600 bid: 4; 800 bid: 7) Critère de jugement principal = Échec 1 CV > 400 cp/ml ou 3 CV successives supérieures à 200 cp/ml 4 patients ont développé une néphrotoxicité Maintien de lindétectabilité (50 cps ) à S48 Pas de modification sur DEXA à S48 Kahlert et al AIDS 2004

4 Essai ACTG 5201 : Traitement de maintenance par ATV/r en monothérapie Étude pilote prospective ouverte non randomisée Critères dinclusion –Patient en 1ère ligne thérapeutique (2 INTI + 1 IP/r) –CD4 > 250 /mm 3 –Charge virale < 50 copies /ml depuis 48 semaines Objectif principal : évaluer le risque déchappement virologique ( 2 charges virales successives > 200 copies/ml) sur 24 semaines Swindells et al JAMA 2006

5 36 patients inclus dans lessai Succès à S24 : 33 patients / 36 Parmi les 33 patients en succès de la stratégie –Absence de patients avec 2 mesures successives supérieures à 50 copies /ml Mesure de la charge virale dans le sperme (n=8) –CV < seuil de détection pour les 8 patients Résultats Swindells et al JAMA 2006

6 Arribas J., IAC 2006 LPV/r SGC 400/100 mg x2/j (groupe OK) (n = 100) LPV/r SGC 400/100 mg x2/j + 2 INTI (groupe Tri) (n = 100) 96 semaines CV 6 mois Pas d'ATCD d'échec virologique sous IP Sous LPV/r + 2 INTI depuis > 1 mois Suivi : sélection, J0, S4, S12, puis toutes les 12 semaines jusqu'à S96 Critère de jugement principal : absence d'échec à S48 Définition de l'échec : –2 CV > 500 c/ml espacées de 2 semaines (sans re-négativation de la CV après ré-induction avec 2 INTI dans le groupe OK), OU –Modification du traitement alloué pour autre chose qu'une ré- induction, OU –Arrêt de traitement, OU –Perdu de vue OK-04: traitement de maintenance par Kalétra® versus 2 INTI + Kalétra ®

7 Semaines OK (n = 100) TRI (n = 98) 85,0 % 89,8 % Patients (%) Arribas J., IAC 2006 Résultats CV < 50 cp/ml (ITT)

8 Test génotypique de résistance chez tous les patients avec une CV > 500 c/ml, blips > 500 c/ml inclus OK (n = 100) Tri (n = 98) n11 (11 %)4 (4 %) Souches avec mutations primaires IP 2 [10F, 46I, 82A/V] [54V, 77I, 82A] 1 [54V, 63P, 71V, 82A] Souches sans mutations primaires IP 93 Arribas J., IAC 2006 Échecs virologiques: résistance

9 Stratégie Induction - Maintenance

10 Schéma de l'essai : essai randomisé 2:1 Critère principal : CV < 50 c/ml à S96 Analyse en ITT, échec virologique avant S96 (CV > 50 c/ml à 2 reprises, considéré comme échec) Cameron W., IAC 2006 LPV/r SGC 400/100 mg x2/j + AZT/3TC (n=104) EFV 600 mg QD + AZT/3TC (n=51) 96 semaines LPV/r SGC 400/100 mg x2/j LPV/r SGC 400/100 mg x2/J + AZT/3TC Patients naïfs CV > c/ml CD4 Pas de résistance documentée Dans le groupe LPV/r, les patients ayant une CV < 50 c/ml à 3 reprises entre M3 et M11 arrêtent AZT/3TC et restent sous monothérapie de LPV/r. Les sujets ne remplissant pas ces critères restent sous LPV/r + AZT/3TC Sélection Essai M

11 Cameron W., IAC 2006 Résultats: AZT/3TC + KLT puis KLT versus AZT/3TC + EFV Critère principal: CV < 50 cp/ml (ITT)

12 Détection de mutations de résistance LPV/r Génotype résultats disponibles 15 mutation IP3 / 15 (20%)* M184V2 / 15 (13%) * 2 sujets sous monothérapie, et 1 sujet sous triple association EFV Génotype résultats disponibles 5 mutation INNTI 1 / 5 (20%) M184V1 / 5 (20%)

13 Monothérapie dIP/r en initiation de traitement

14 Delfraissy JF., IAC 2006 Schéma de l'essai : essai randomisé ouvert Critère de jugement principal –% patients avec CV < 400 c/ml à S24 ET < 50 c/ml à S48 Sélection LPV/r SGC 400/100 mg + AZT/3TC 300/150 mg X 2/j, n = 53 LPV/r SGC 400/100 mg X 2/j, n = semaines S 24 S 48 Critères d'inclusion Patients naïfs CV < c/ml CD4 > 100/mm 3 Monothérapie par Kalétra® en 1ère ligne: essai MONARK

15 Delfraissy JF., IAC 2006 ITT, données manquantes = échecLPV/rLPVr/AZT/3TCp n 8353 (1) CV < 400 c/ml à S24 65/82 (79 %)41/53 (77 %)0,83 (2) CV < 50 c/ml à S48 58/82 (71 %)40/53 (75 %)0,69 Critère principal : (1) ET (2) 53/81 (65 %)40/53 (75 %)0,25 Sous traitement (CV disponible)LPV/rLPVr/AZT/3TCp n 8353 (1) CV < 400 c/ml à S24 65/73 (89 %)41/42 (98 %)0,15 (2) CV < 50 c/ml à S48 56/67 (84 %)40/41 (98 %)0,03 Critère principal : (1) ET (2) 53/66 (80 %)40/41 (98 %)0,02 MONARK: résultats sur le critère principal de jugement

16 Etude des mutations de résistance, réalisée –au moment de l'échec virologique (CV > 500 c/ml après un nadir < 400 c/ml) –ou à la demande du clinicien investigateur LPV/r (n = 83) LPV/r + AZT/3TC (n = 53) Patients justifiant d'un test de résistance Résultats disponibles Patients avec mutation de résistance IP Patients avec mutation de résistance AZT Patients avec mutation de résistance 3TC 21 (25 %) 21 2/21 0/21 3 (6 %) 3 0/3 1/3 Delfraissy JF., IAC 2006 MONARK: Étude des mutations de résistance

17 Résistance: Patient 311 (LPV/r) LPV/r PRO: L10F/L L63P V82A/V RT: none PRO: L10F/L L63P V82A/V RT: none LPV IC fold PRO: L10I/L L63P A71A/T RT: none LPV IC fold Screen (50 c/mL) (400 c/mL) MONARK Ctrough LPV (ng/mL) : Wk 4 : 7183 Wk 24 : Wk 48 : 6545 Wk 72 : 4594 Norton, IDRW 2006

18 Résistance: Patient 903 (LPV/r) LPV/r PRO: M46I/M L63P/S V77I RT: none LPV IC fold PRO: M46I/M L63P V77I RT: none LPV/r + AZT/3TC PRO: L63P/S V77I RT: none LPV IC fold Screen (400 c/mL) PRO: M46I L63P V77I RT: none (50 c/mL) MONARK Ctrough LPV (ng/mL) : Wk 4 : 4734 Wk 24 : 4305 Wk 48 : 4004 Norton, IDRW 2006

19 Résistance Patient 5102 (LPV/r + AZT/3TC) LPV/r + AZT/3TC LPV/r + AZT + ddI PRO: L33I A71T RT: M184V PRO: L33I L63P A71T RT: none (50 c/mL) (400 c/mL) PRO: L33I L63P A71T RT: none Screen MONARK Ctrough LPV (ng/mL) : Wk 4 : <75 Wk 24 : <75 Retest : 1625 Wk 48 : <75 Norton, IDRW 2006

20 Monothérapie dIP/r: Conclusions (1) Chez les patients en succès virologique: -Maintien de lindétectabilité dans la majorité des cas -Fréquence plus élevée de virémie entre 50 et 500 copies/ml dans le groupe monothérapie -Pas de risque plus élevé de sélection de mutants résistants dans les études avec LPV/r -Les échappements virologiques peuvent être facilement et rapidement contrôlés par la réintroduction de 2 INTIs - Beaucoup de données avec LPV/r: extrapolables à la classe des IP? - Barrière génétique en monothérapie? - Concentration cible? - Réservoirs profonds?

21 Chez les patients naïfs -Un seul essai: MONARK -La monothérapie de LPV/r sest avérée moins efficace quune triple association (critère < 50 cp/ml) -En cas déchec, les options de 2 ème ligne nont pas été compromises - Ne peut être recommandée en 1 ère ligne, mais peut représenter une option chez près de 80% des patients ++++ Monothérapie dIP/r: Conclusions (2) Impact sur la qualité de vie des patients? Y a-t-il une place pour ce type de stratégie actuellement? Si oui, facteurs prédictifs du succès dune monothérapie en 1 ère ligne? Réservoirs profonds?

22 IP/r en première ligne: Sous-étude de lessai Monark 10 patients (5 sous LPV/r seul, 5 sous CBV + LPV/r) A linclusion: pCV 4.36 log 10 cp/ml; CD4 221/mm 3 Suivi : 48 semaines plasma ARN-VIH S48: < 50cp/ml pour tous les patients CV liquide séminal à S48: < 200 cp/ml pour les 5 patients CBV + LPV/r < 200 cp/ml pour les 5 patients LPV/r seul pC min LPV= 4896 ng/ml, LSC min LPV < 30 ng/ml Compartiment génital Ghosn, XIV IWHIVR, 2006

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