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QUELLE PLACE POUR LES NOUVELLES FAMILLES DANTIRETROVIRAUX? JL SCHMIT 28 MARS 2009.

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1 QUELLE PLACE POUR LES NOUVELLES FAMILLES DANTIRETROVIRAUX? JL SCHMIT 28 MARS 2009

2 DE QUOI PEUT - ON REVER? Transformer nos patients en non – progresseurs! Transformer nos patients en non – progresseurs! - Traiter le virus (ARV), obtenir une indétectabilité assez longtemps pour réduire le réservoir aux cellules « dormantes » - Puis renforcer le contrôle immunologique de la réplication virale (vaccin thérapeutique?) - Suspendre les ARV quotidiens

3 STRATEGIES ACTUELLES Suspendre la réplication virale par une trithérapie quotidienne définitive Suspendre la réplication virale par une trithérapie quotidienne définitive Colonne vertébrale du 1°TT: deux INRT Colonne vertébrale du 1°TT: deux INRT - soucis: métaboliques, risque vasculaire? rénal? résistance 3° molécule: INNRT ou IP 3° molécule: INNRT ou IP soucis: métabolique, risque hépatique, lipodystrophique, résistance, interactions soucis: métabolique, risque hépatique, lipodystrophique, résistance, interactions

4 STRATEGIES ACTUELLES 2° puis n° ligne: selon génotype si échappement, selon tolérance si effets secondaires 2° puis n° ligne: selon génotype si échappement, selon tolérance si effets secondaires Enfuvirtide: place à part (efficacité mais limite liée à la voie sous cutanée +/- tolérée Enfuvirtide: place à part (efficacité mais limite liée à la voie sous cutanée +/- tolérée Donc facteurs « clés » du choix: Donc facteurs « clés » du choix: - Efficacité, tolérance, durabilité, diffusion cérébrale….

5 PLUSIEURS CAS DE FIGURE Patient naif: génotype de résistance Patient naif: génotype de résistance Patient en échappement Patient en échappement - virologique: génotype parlant ou pas? - Immunologique Effets secondaires avec charge virale indétectable Effets secondaires avec charge virale indétectable

6 NOUVEAUX CONCEPTS Augmenter la puissance des associations Augmenter la puissance des associations - Multiplier les cibles daction des ARV - Traiter plus tôt? (charge virale plus faible, réservoirs plus restreints?) Daccord, mais sans augmenter les contraintes ni les effets secondaires Daccord, mais sans augmenter les contraintes ni les effets secondaires

7 ACTUALITES Deux nouvelles classes: Deux nouvelles classes: - Inhibiteurs de lintégrase - Inhibiteurs des co-récepteurs: CCR5 Issues de longues recherches déclenchées par les découvertes concernant le cycle viral Issues de longues recherches déclenchées par les découvertes concernant le cycle viral Que savent elles faire? Que savent elles faire? Apportent elles des solutions? Apportent elles des solutions?

8 CARACTERISTIQUES RALTEGRAVIR RALTEGRAVIR - Inhibiteur de lintégrase - Empêche intégration ADN proviral - Souches « vierges » - Actif quelque soit ancienneté - Actif quelque soit ancienneté - Pas de résistance croisée avec IRT ou IP MARAVIROC - Inhibiteur du CCR5 VIH1 - Empêche lentrée - souches à tropisme CCR5 (infection récente); test phénotypique nécessaire préalable (génotypique?) - Pas de résistance croisée avec IRT ou IP

9 CARACTERISTIQUES - Métabolisé par UGT1A1 - Peu dinteraction métabolique: rifampicine,oméprazole Pas dutilisation pendant la grossesse (toxicité expérimentale fœtus) Pas dutilisation pendant la grossesse (toxicité expérimentale fœtus) Tolérance bonne Tolérance bonne Interactions médic (métabolisé/CYP 3A4, non inhibiteur, substrat Pglycoprot defflux) Tolérance satisfaisante Réserves sur limpact à long terme sur les défenses anti- infectieuses ou tumorales

10 CARACTERISTIQUES Pas de diffusion notable dans le cerveau Pas de diffusion notable dans le cerveau Variabilité pharmacocinétique Variabilité pharmacocinétique Résistance par sélection de mutant sur gène de lintégrase Résistance par sélection de mutant sur gène de lintégrase Emergence de variants CXCR4 préexistants Mutants CCR5 ( site boucle V3 de GP120)

11 EFFICACITE Expérimentés Expérimentés Benchmrk BenchmrkTrioEasierSwitchmrk Naifs NaifsStartmrk Expérimentés: Motivate 1 et 2 Naifs: - essai Merit:

12 12 ISENTRESS ® (raltégravir, MSD) Études de phase III, patients prétraités, CV> 1000 copiesTT optimisé +Raltégravir ou placébo BENCHMRK 5 1 & 2 5. Steigbigel RT et al. Raltegravir with Optimized Background Therapy for Resistant HIV-1 InfectionN Engl J Med. 2008;359(4):339–354

13 13 BENCHMRK 5 1 & 2 : Décroissance de la charge virale à S48 TO : traitement de fond optimisé Sorties détude = échec 5. Steigbigel RT et al. Raltegravir with Optimized Background Therapy for Resistant HIV-1 InfectionN Engl J Med. 2008;359(4):339–354

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18 18 ANRS 139 TRIO Etude pilote, phase II, non comparative et multicentrique Objectif principal : Evaluation de lefficacité virologique dun traitement antirétroviral associant le MK-0518, le darunavir/ritonavir (TMC114/r) et letravirine (TMC125) chez les patients infectés par le VIH-1 en échec virologique et porteurs de virus multi-résistants Y. Yazdanpanah 1, C. Fagard 2, D. Descamps 3, A.M. Taburet 4, B. Roquebert 3, I. Tschope 2, C. Katlama 5, G. Pialoux 6, C. Jacomet 7, C. Piketty 8, D. Bollens 9, J.-M. Molina 10, G. Chene 2 and the ANRS 139 TRIO Trial Group 1 Tourcoing Hospital, Tourcoing, France; 2 INSERM U897, Bordeaux, France; 3 Bichat-Claude Bernard Hosp, Paris, France; 4 Kremlin Bicetre Hosp, Paris, France; 5 Pitie-Salpetriere Hosp, Paris, France; 6 Tenon Hosp, Paris, France; 7 Clermont-Ferrand Hosp, Clermont-Ferrand, France; 8 Georges Pompidou Hosp, Paris, France; 9 Saint-Antoine Hosp, Paris, France; 10 Saint-Louis Hosp, Paris, France

19 19 ANRS 139 TRIO % patients CV< 50 copies/ml S 24 (perdu de vue = échec) 90% (95%CI 85% to 96%) OBT GSS GSS = 0 20% GSS = % GSS = 1 26% GSS > 1 17%

20 20 ANRS 139 TRIO Variation de la CV depuis linclusion : Médiane et IC (log10 copies/ml) -2.4 log 10 copies/ml (-1.9 to -2.9)

21 21 ANRS 139 TRIO Gain de CD4 depuis linclusion: mediane et IC (cells/mm 3 ) + 99 cells/mm 3 (32-147)

22 22 IntEgrase Inhibitor MK-0518 to Avoid Subcutaneous Injections of EnfuviRtide Essai randomisé de non-infériorité comparant une stratégie de maintien du traitement anti-rétroviral en cours à une stratégie de substitution de lEnfuvirtide par un inhibiteur de lintégrase (MK-0518) chez des sujets infectés par le VIH-1, ayant une ARN VIH-1 plasmatique inférieur à 400 copies/ml. ANRS 138 EASIER

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24 Switching from Stable Lopinavir/Ritonavir (LPV/r)-Based to Raltegravir (RAL)-Based Combination Antiretroviral Therapy (ART) Resulted In a Superior Lipid Profile at Week 12 but Did Not Demonstrate Non-Inferior Virologic Efficacy at Week 24 Joseph Eron* 1, Jaime Andrade 2, Roberto Zajdenverg 3, Cassy Workman 4, David A. Cooper 5, Benjamin Young 6, Xia Xu 7, Bach-Yen Nguyen 7, Randi Leavitt 7, and Peter Sklar 7 1 University of North Carolina, Chapel Hill, NC, USA; 2 Antinguo Hospital Civil de Guadalajara, Guadalajara, Mexico; 3 Hospital Escola Sao Francisco de Assis, Rio de Janeiro, Brazil; 4 AIDS Research Initiative, Darlinghurst, Australia; 5 University of New South Wales, Sydney, Australia; 6 Denver Infectious Disease Consultants, Denver, CO, USA; and 7 Merck Research Laboratories, West Point, PA, USA

25 Summary / Conclusions The patient population enrolled was heterogeneous with regard to prior ART therapy and included patients who previously experienced virologic failure Raltegravir was superior to LPV/r as measured by % change from baseline in fasting triglycerides, total, and non-HDL cholesterol at Week 12; changes in LDL and HDL from baseline were comparable between the 2 treatment groups Raltegravir did not demonstrate non-inferiority, as measured by proportion of patients with HIV RNA < 50 copies/mL at Week 24 (NC=F) Both raltegravir and LPV/r were generally well tolerated In these studies where virologically suppressed patients on a LPV/r containing regimen were randomized to continue LPV/r or switch to RAL each in combination with background RTIs:

26 RALTEGRAVIR CHEZ LES NAIFS

27 Tolérance et efficacité dun régime contenant du Raltergravir Versus Efavirenz STARTMRK Protocol 021 Jeffrey Lennox, Edwin DeJesus, Adriano Lazzarin, Richard Pollard, Jose Valdez Ramalho Madruga, Jing Zhao, Xia Xu, Angela Williams-Diaz, Anthony Rodgers, Mark DiNubile, Bach-Yen Nguyen, Randi Leavitt, and Peter Sklar For the STARTMRK Investigators

28 STARTMRK - Patient Disposition 281 Traités par RAL* 24 (8.5%) Interruptions dues à: 8- Effets indésirables 4- Défaut defficacité 3- Perdus de vue 9- Autres raisons Randomisation 1:1 entre les deux bras RAL ou EFV 282 Traités par EFV* 257 (91.5%) à S (87.6%) à S48 35 (12.4%) Interruptions dues à: 17- Effets indésirables 2- Défaut defficacité 7- Perdus de vue 9- Autres raisons *En association à TDF/FTC

29 STARTMRK – Pourcentage de patients avec ARN VIH <50 copies/mL (95% IC) (Sortie détude = Echec) Raltegravir 400 mg b.i.d.* Efavirenz 600 mg q.d.* Nombre de patients analysables Semaines Pourcentage de patients avec ARN VIH <50 Copies/mL % Non-infériorité p< % *En association avec TDF/FTC

30 STARTMRK – Variation du bilan lipidique par rapport à linclusion à S48 Co-prescription dhypolipémiant RAL* # (%) EFV * # (%) Nouvelle3 (1)11 (4) Majorée4 (1) p< * * *En association avec TDF/FTC RAL EFV

31 MARAVIROC

32 Critères dinclusion : ARN VIH > c/ml ARN VIH > c/ml Virus CCR5 et absence de mise en évidence de virus CXCR4 Virus CCR5 et absence de mise en évidence de virus CXCR4 > 6 mois de traitement ET/OU résistance à au moins une molécule de 3 classes dARV ( 2 pour les IPs) > 6 mois de traitement ET/OU résistance à au moins une molécule de 3 classes dARV ( 2 pour les IPs) Randomisation 2:2:1, stratifiée sur CV et utilisation denfuvirtide Randomisation 2:2:1, stratifiée sur CV et utilisation denfuvirtide Etude de supériorité, puissance > 98 % de détecter différence CV de 0,5 log 10 c/ml Etude de supériorité, puissance > 98 % de détecter différence CV de 0,5 log 10 c/ml TO* + Maraviroc (150 mg qd**) TO* + Maraviroc (150 mg bid**) TO* + Placebo * TO = 3 à 6 ARV (RTV booster non considéré comme ARV) ** MVC 150 mg si association à IP/r (sauf TPV/r) ou delavirdine ; 300 mg dans les autres cas MOTIVATE 1 (n = 601) MOTIVATE 2 (n = 475) S48S24 Analyse intermédiaire planifiée Nelson M, CROI 2007, Abs. 104aLB ; Lalezari J, CROI 2007, Abs. 104bLB Maraviroc chez les patients prétraités avec VIH à tropisme R5 (Phase 2b/3) (1) 80

33 Maraviroc : résultats à S24 (MOTIVATE 1 et 2) (1) MVC QDMVC BIDPlacebo Réduction moyenne CV (ITT) % CV < 50 c/ml (ITT) Augmentation moyenne CD4 (LOCF) Conclusion : Efficacité de MVC démontrée chez les patients prétraités avec virus R5 Efficacité de MVC démontrée chez les patients prétraités avec virus R5 Effet antiviral (réduction CV à S24) sous MVC non différent selon les stratifications (CV initiale < ou 5 log 10 c/ml, utilisation ou non ENF) Effet antiviral (réduction CV à S24) sous MVC non différent selon les stratifications (CV initiale < ou 5 log 10 c/ml, utilisation ou non ENF) * Différence = - 0,79 log 10 cm/l [IC97,5% = -1,14 ; -0,44] ** Différence = - 0,92 log 10 c/m/l [IC97,5% = - 1,28 ; - 0,57] Différence = - 1,02 log 10 cm/l [IC97,5 % = -1,43 ; -0,62] Différence = - 1,04 log 10 c/m/l [IC97,5 % = - 1,44 ; - 0,64] ARN VIH log 10 c/ml * * ** MOTIVATE 1MOTIVATE 2 24,6 42,2 48,5 20,9 40,8 45,6 MOTIVATE 1MOTIVATE 2 CD4/mm MOTIVATE 1MOTIVATE 2 Nelson M, CROI 2007, Abs. 104aLB ; Lalezari J, CROI 2007, Abs. 104bLB 82

34 CV < 50 c/ml selon le nombre de molécules actives dans le TO Nombre molécules actives dans le TO n = MVC QD + TOMVC BID + T0Placebo + TO % Efficacité de MVC bid supérieure à MVC qd uniquement dans le groupe sans molécules actives dans le TO Maraviroc : résultats à S24 Nelson M, CROI 2007, Abs. 104aLB ; Lalezari J, CROI 2007, Abs. 104bLB 84

35 Réponse CD4 selon le tropisme du virus à léchec virologique Modification moyenne CD4 (/mm 3 ) Modification moyenne CD4 (/mm 3 ) entre J0 et léchec virologique Placebo + T0 n = 209 MVC QD + T0 n = 414 MVC BID + T0 n = 426 Tous les échecs* +14 (n = 97) +49 (n = 68) +71 (n = 77) Evolution du tropisme du virus J0 Echec virologique R5 R5 +15 (n = 80) +61 (n = 18) +138 (n = 17) R5 Dual/Mixte ou X4 +67 (n = 4) +37 (n = 31) +56 (n = 32) * Exclusion des patients : sans résultat de tropisme à léchec ou avec virus non-R5 à J0 (8 % des patients randomisés avec virus R5 au screening) Lorsque le tropisme du virus est non-R5 exclusif au moment de léchec virologique, la réponse CD4 sous maraviroc est moindre. La réponse CD4 reste toutefois supérieure, chez ces patients, à celle observée chez lensemble des patients en échec du groupe placebo Maraviroc : résultats à S24 Nelson M, CROI 2007, Abs. 104aLB ; Lalezari J, CROI 2007, Abs. 104bLB 85

36 Maraviroc : conclusions des études phase 2b/3 chez les patients prétraités Patients VIH+ lourdement prétraités, en échec virologique avec virus R5 : bénéfice virologique et immunologique du maraviroc à 24 semaines Patients VIH+ lourdement prétraités, en échec virologique avec virus R5 : bénéfice virologique et immunologique du maraviroc à 24 semaines Dose de MVC = 150 mg qd ou bid (en combinaison avec IP/r autre que TPV/r ; 300 mg qd ou bid si TPV/r) Dose de MVC = 150 mg qd ou bid (en combinaison avec IP/r autre que TPV/r ; 300 mg qd ou bid si TPV/r) Chez les patients sans autre molécule active dans le traitement optimisé, ladministration bid semble plus efficace Chez les patients sans autre molécule active dans le traitement optimisé, ladministration bid semble plus efficace Bonne tolérance du maraviroc, y compris sur le plan hépatique Bonne tolérance du maraviroc, y compris sur le plan hépatique Nelson M, CROI 2007, Abs. 104aLB ; Lalezari J, CROI 2007, Abs. 104bLB ; Kuritzkes D, CROI 2007, Abs

37 Questions pour le futur : Durabilité de leffet antiviral ? Durabilité de leffet antiviral ? La réalisation dun test de tropisme avant mise sous MVC est elle indispensable ? La réalisation dun test de tropisme avant mise sous MVC est elle indispensable ? Fréquence de lémergence de virus non-R5 à long terme ? Et conséquences ? Fréquence de lémergence de virus non-R5 à long terme ? Et conséquences ? Conséquences immunologiques à long terme du blocage des récepteurs CCR5 ? Conséquences immunologiques à long terme du blocage des récepteurs CCR5 ? Tolérance chez les enfants et la femme enceinte ? Tolérance chez les enfants et la femme enceinte ? Intérêt du MVC chez le patient naïf (étude de phase 3 en cours) ? En prévention (post-exposition) ? Intérêt du MVC chez le patient naïf (étude de phase 3 en cours) ? En prévention (post-exposition) ? ( post CROI 2007 Raffi, Hoen…) ( post CROI 2007 Raffi, Hoen…)

38 PATIENTS NAIFS Etude MERIT: comparaison à EFV Etude MERIT: comparaison à EFV Résultats décevants… Résultats décevants…

39 SYNTHESE Raltégravir Raltégravir - Un peu plus de recul - Facile à manier - Assez « polyvalent » - Epargne/substitut - Bénéfice à long terme? Maraviroc - Effet intéressant sur les CD4 - Plutôt dès la 2° ligne - Epargne - Effet sur CD4 ?

40 AMM Patients en échec, CV détectable Patients en échec, CV détectable Patients en échec, CV détectable, VIH1, tropisme CCR5 exclusif

41 POUR LINSTANT POINT DE VUE PERSONNEL Raltegravir en cas déchec, souche multiR (avec Etravirine et Darunavir), ou après NNRTI pour épargner IP par ex Raltegravir en cas déchec, souche multiR (avec Etravirine et Darunavir), ou après NNRTI pour épargner IP par ex Hors AMM: relais enfuvirtide, relais IP si troubles métaboliques Hors AMM: relais enfuvirtide, relais IP si troubles métaboliques Maraviroc: premier échec, si tropisme CCR5 (pas encore dexpérience!) Maraviroc: premier échec, si tropisme CCR5 (pas encore dexpérience!)


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