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AINS AI98- 1 Pharmacologie Clinique des Anti-inflammatoires: propriétés pharmacodynamiques P.L. TOUTAIN Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse UMR181.

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1 AINS AI98- 1 Pharmacologie Clinique des Anti-inflammatoires: propriétés pharmacodynamiques P.L. TOUTAIN Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse UMR181 de de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales TOULOUSE cedex ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update: Avril 2012

2 AINS AI98- 2 Propriétés pharmacodynamiques des AINS Inflammation Anti-inflammatoire Fièvre Antipyrétique Douleur Antalgique/Analgésique Autres propriétés

3 AINS AI98- 3 Propriétés anti-inflammatoires des AINS

4 AINS AI98- 4 Inflammation chirurgicale Red, Warm & Swollen (Flare, Flush & Weal ) Calor, Rubor, Dolor, Tumor, Loss of function.

5 AINS AI98- 5 Inflammations associées aux infections Application des AINS aux bronchopneumonies

6 AINS AI98- 6 Inflammations ostéo-articulaires (associées à larthrose) Larthrose (osteoarthritis en anglais) correspond à une dégradation progressive du cartilage qui perd sa souplesse et son élasticité. À cela s'ajoute une perte de qualité du liquide synovial qui lubrifie larticulation. Larthrose est le résultat dun déséquilibre des mécanismes de synthèse et de dégradation du cartilage. larthrose finit par provoquer une inflammation douloureuse

7 AINS AI98- 7 Inflammations ostéo-articulaires (associées à larthrose) Les AINS n'agissent pas sur l'évolution de l'arthrose, mais sur ses symptômes. Chez lhomme le traitement de première intention de larthrose est le paracétamol afin déviter les effets secondaires des AINS

8 AINS AI98- 8 Modèles d'étude des AINS In Vitro ou Ex Vivo –Action sur les Cyclo-oxygénases ou Cox Cox1 & Cox2 In Vivo –Précliniques Espèces expérimentales Espèces de destination –Cliniques

9 AINS AI98- 9 Principe des tests in vitro et mesure de la Sélectivité COX-1 vs COX-2 COX2 COX (µg/mL) Effet Emax EC 50, COX-1 EC 50, COX-2

10 AINS AI Principe des tests in vitro et mesure de la Sélectivité COX-1 vs COX-2 On exprime lactivité (en fait la puissance ou potency) relative de lAINS sur COX-1 et COX-2 par le rapport des IC 50 contre COX-1 et Cox-2 : Rapport = COX-1 (IC 50 )/COX-2 (IC 50 ) Plus ce rapport est élevé, plus lAINS sera qualifié de sélectif vis-à-vis de COX-2 Rem: pour un AINS donné, les ic 50 peuvent être très différente selon le modèle, la pureté de lenzyme, les conditions expérimentales etc.

11 AINS AI Tests in vitro ou ex vivo pour évaluer lactivité sur les COX enzyme pure Test sur sang total –Cest le test in vitro ou ex vivo le plus pertinent cellules: - macrophages - plaquettes - leucocytes

12 AINS AI Tests sur sang total pour évaluer lactivité sur les COX Les Effets des AINS sont mesurés pour: L action anti- COX-1 – mesure de lagrégation plaquettaire et production de TXA 2 Laction anti-COX-2 –Inhibition de laction des endotoxines à induire une production de PGE2 par les monocytes/macrophages

13 AINS AI Semrad et al. Flunixin meglumine given in small doses: pharmacokinetics and prostaglandin inhibition in healthy horses. Am. J. Vet. Res.1985, 46(12): Thromboxane B2 inhibition as function of flunixin concentration

14 AINS AI Concentration AINS (µM) % inhibition production TxB 2 COX2 Melox equation COX1 Melox Relation concentration-effet sur COX-1 et COX-2 du Méloxicam On notera lallure sigmoïde des courbes; à partir de ces courbes, on peut calculer les IC 50 correspondantes

15 AINS AI La sélectivité des AINS On recherche des AINS ayant une plus grande puissance pour inhiber COX-2 que COX-1 cest-à-dire des AINS plus sélectifs pour COX-2 afin doptimiser le rapport bénéfice sur risque Un enjeu thérapeutique et commercial

16 AINS AI Classification des inhibiteurs COX-2 Inhibiteurs COX-1 préférentiel –Plus puissants sur COX-1 que COX-2 Inhibiteurs non spécifiques –Pas de différence biologiquement significative entre linhibition COX-1 ou COX- 2 Inhibiteurs COX-2 préférentiels – IC 50 de COX-2 de 2 à 100 fois plus petite que celle de COX-1 –Possibilité dobtenir des effets anti-inflammatoire et analgésique avec des doses qui inhibent COX-2 mais pas ou peu COX-1 –Aux doses élevées, des effets secondaires cliniquement significatifs en relation avec une inhibition COX-1 peuvent être observés Inhibiteurs COX-2 sélectifs –Sélectivité de plus de 100 fois pour linhibition COX-2 –Pas dinhibition de COX-1 in vivo (pas dulcère du tube digestif (lié à une inhibition COX-1) ou deffet sur les plaquettes) même pour des doses maximales

17 AINS AI Classification des AINS vis à vis de leur sélectivité anti-COX-2 COX-1 préférentiels –Kétoprofène –Védaprofène –flunixine Non sélectifs –Aspirine –Ibuprofène –phénylbutazone COX-2 préférentiels Carprofène Méloxicam Nimésulide Ac. Tolfénamique COX-2 sélectifs Firocoxib Robénacoxib Cimicoxib Mavacoxib

18 AINS AI Sélectivité des AINS Classification of NSAIDs by chemical similarity (panel A), cyclooxygenase (COX) isoform selectivity (panel B), and plasma t1/2 (panel C).

19 AINS AI Modèles in vivo

20 AINS AI Carragénine Evaluation de l'oedème par plethysmographie Evaluation de la relation dose/effet Calcul de la DE 50 Les modèles d'oedème de la patte selon Winter Etude expérimentale in vivo des AINS

21 AINS AI Etude expérimentale des AINS: les modèles rat Permettent de mettre en évidence les effets AI Ne permettent pas de classer les AINS pour leur intérêt clinique La puissance des effets chez le rat ne préjuge pas de l'intérêt clinique d'un AINS et ne permet pas de classer les AINS entre eux !

22 AINS AI Notion de puissance (potency) dun AINS Obtenu un vivo sur le rat ou in vitro –Indométhacine > naproxene > PBZ > aspirine Concept marketing car le fait dêtre plus puissant ne veut pas dire être plus efficace ou avoir un mérite thérapeutique supérieur Un avantage dun médicament puissant est de permettre de traiter un animal de grand format avec un petit volume (exemple le firocoxib chez le cheval)

23 AINS AI Etude expérimentale des AINS: les modèles sur espèces cibles

24 AINS AI Etude expérimentale des AINS: les modèles sur espèces cibles 1. Modèles testant une action pharmacologique de l'AINS –ex : modèle de cage tissulaire avec inhibition de la synthèse de la PGE 2 2. Modèles testant une réponse clinique de l'AINS –ex: carpite expérimentale chez le cheval et évaluation de la boiterie

25 AINS AI Modèle d'inflammation: cage tissulaire A.J. Higgins et al. Development of equine models of inflammation. Vet. Rec. 1987, suppl.120(22) Une balle de golf (creuse de practice) est placée chirurgicalement sous la peau; après quelques jours, un transsudat saccumule dans la cavité; en injectant dans la balle un agent phlogogène comme la carragènine, on déclenche une inflammation et la formation dun exsudat inflammatoire contenant des prostaglandines; les AINS peuvent être testés pour leur capacité à bloquer cette synthèse de prostaglandines

26 AINS AI Modèle de carpite à l'adjuvant de Freund

27 AINS AI Freund adjuvant arthritis in horse Carpitis

28 AINS AI Modèle de carpite à l'adjuvant de Freund Les critères de jugement –Longueur de la foulée –Périmètre du carpe –Température du carpe –Douleur à la flexion

29 AINS AI heures Longeur de la foulée (cm) DOSE mg/kg Simulation des effets de différentes doses de flunixine avec un modèle PK/PD

30 AINS AI Modèle réversible dinflammation podale au kaolin

31 AINS AI Inflammation podale réversible obtenue par un injection de kaolin Le kaolin (stérilisé) joue le rôle dun corps étranger qui sera éliminé en 8-10 jour grâce au déclenchement dun processus inflammatoire. Les AINS sont testés pendant la phase aiguë de linflammation

32 AINS AI Inflammation podale réversible obtenue par un injection de kaolin Exemple de tests fonctionnels réalisés pour juger des effets des AINS Test de vitesse dascension dun escalier Test du ramper ; la vitesse de passage sous le tunnel est mesurée

33 AINS AI Un stimulus thermique est appliqué sur la surface podale; cela crée une sensation progressive de chatouillement puis de désagrément qui incite le chat à retirer spontanément sa patte ; on mesure le délai de retrait de la patte (environ 10 secondes selon lintenté du stimulus) Test d analgésie chez le chat

34 AINS AI Un stimulus thermique est appliqué sur la surface podale; cela crée une sensation progressive de chatouillement puis de désagrément qui incite le chat à retirer spontanément sa patte ; on mesure le délai de retrait de la patte (environ 10 secondes selon lintenté du stimulus) Test d analgésie chez le chat

35 AINS AI Larthrose et son évaluation

36 AINS AI Arthrose: définition

37 AINS AI Lésion darthrose Cartilage normal

38 AINS AI Le mécanisme de formation des lésions arthrosiques et les médiateurs impliqués 1.Une fissuration initiale du cartilage Déclenchement dune inflammation dorigine mécanique Implications des médiateurs de linflammation destruction & réparation de la matrice mort/prolifération cellulaire 2.Synovite réactionnelle 3.Puis un hyperremodelage osseux condensation et géodes sous-chondrales Formation d ostéophytes On ignore si les médiateurs de ces évènements peuvent être des cibles thérapeutiques

39 AINS AI Modèles darthroses (osteoarthritis : OA)

40 AINS AI Modèle de la section du ligament croisé antérieur (modèle de Pond-Nuki) Linstabilité articulaire due à la transsection du ligament croisé déclenche une arthrose Développement de larthrose en 1-12 semaines Arthrose établie à semaines Légère inflammation Avantage –Modèle bien établi –Durée de létude de 12 semaines limites –Pertinence ? –Reproductibilité ? –Difficulté à mettre en évidence un effet thérapeutique

41 AINS AI Les essais cliniques

42 AINS AI Essais cliniques des AINS Réalisés par les sponsors Publiés dans les médias non-scientifiques (journaux publicitaires, congrès,...) Difficulté d'avoir des critères de jugement avec de bonnes performances métrologiques Biais de publication

43 AINS AI Essais cliniques des AINS essais de non infériorité Formulation des conclusions Le produit X n'est pas différent du produit de référence Y Ceci n'est pas la preuve de l'équivalence thérapeutique de X et Y

44 AINS AI98- 44

45 AINS AI

46 AINS AI Méta-analyse sur les essais cliniques relatifs au traitement de larthrose chez le chien

47 AINS AI Méta-analyse sur les essais cliniques relatifs au traitement de larthrose chez le chien Revue systématique de tous les essais cliniques réalisés chez le chien jusquen mai 2006 Méta-analyse réalisée avec un système de cotation des publications proposé par la FDA (evidence-based ranking system for scientific data) 1.randomized, controlled intervention trials (study design type I); 2. prospective observational cohort studies (study design type II); 3.Nonrandomized intervention trials with concurrent or historical controls or case-control studies (study design type III); 4.cross-sectional studies or analyses of secondary disease endpoints in intervention trials or case series (study design type IV)

48 AINS AI Meta-analyse sur les essais cliniques relatifs au traitement de larthrose chez le chien 1.16 articles ont répondu aux critères danalyse 2.Seul le Méloxicam ( 4 essais) a démontré son efficacité avec un niveau dévidence élevé 3.Le Carprofène (5 essais) montre également des évidences defficacité 4.Pour les autre substances analysées (Etodolac (1 essai), Pentosan polysulphate (2 essais), le polysulfate de glycoaminoglycan (1essai), la Chondroïtine sulfate (1 essai), un extrait de moule (2 essais) les niveaux dévidence de lefficacité sont moyens 5.lacide hyaluronique administré par voie intra-articulaire (1 essai) na pas donné de résultat positif (niveau dévidence très bas) 6.Il n y a pas dinformation analysables par cette méthode dans la littérature sur le kétoprofène, la tepoxaline, le déracoxib, laspirine, le piroxicam et le firocoxib

49 AINS AI Le cas de la glucosamine et de la chondroïtine sulfate: quelle preuve de lefficacité?

50 AINS AI La matrice cellulaire et les glycosaminoglycanes L'espace extracellulaire contient un ensemble de macromolécules polysaccharidiques (ou glycosaminoglycanes ou GAG), des protéines fibreuses, des sels et de leau, Lensemble forme la matrice extracellulaire. Elle joue un rôle essentiel dans la constitution, le maintien et le remodelage de l'architecture tissulaire. –Selon sa composition la matrice extracellulaire peut être liquide ( ex: liquide interstitiel ou le liquide synovial qui est riches en polysaccharides), gélatineux comme pour les tendons qui sont riches en protéines fibreuses ou encore solides comme l'os riche en phosphate de calcium. Les GAG portent des charges négatives notamment sur les groupes sulfate: il sagit de l'acide hyaluronique, de la chondroïtine sulfate, de l'héparine et de la kératine Les principales protéines de structure sont le collagène et l'élastine et les protéines d'adhésion sont la fibronectine et laminine.

51 AINS AI Cliquer sur limage pour plus dinformation

52 AINS AI Synthèse de la matrice extracellulaire Les constituants de la matrice extracellulaire sont synthétisés et sécrétés par les cellules comme les fibroblastes et les chondroblastes –Les fibroblastes synthétisent et libèrent par exocytose les glycosaminoglycanes (GAG) (ac. hyaluronique, chondroïtin et dermatan sulfate, keratane et autres) et les core- protéines qui s'associent pour former des agrégats de protéoglycanes, qui sont responsables du maintien de l'état d'hydratation de la SFA. Les constituants de la matrice extracellulaire sont décomposés par des enzymes appelés MMP (matrix metalloproteinases) (autrefois collagénase). – Ces métalloprotéinases sont ainsi appelées car ce sont des enzymes à zinc ayant une activité endopeptidasique, c'est-à-dire qu'elles hydrolysent les protéines. –La majorité des métalloprotéinases sont sécrétées par les cellules dans l'espace extracellulaire. –La plupart des MMP ne sont pas exprimées de façon constitutive par les cellules normales mais seulement après induction par des cytokines et des facteurs de croissance lors de cicatrisation ou d'inflammation.

53 AINS AI Glucosamine et chondroïtine sulfate La chondroïtine sulfate, principal composant des cartilages, est un polysaccharide de poids moléculaire de à , formé d'unités de N-acétylglucosamine sulfate et d'acide glucuronique. Elle est obtenue par extraction à partir de trachées de boeuf

54 AINS AI Méta-analyse sur les effets thérapeutiques de la glucosamine et de la chondroïtine sur larthrose du genou et de la hanche (3803 sujets) Cliquer sur limage pour accéder à larticle

55 AINS AI Résultats dune méta-analyse sur les effets du glucosamine et de la chondroïtine sur larthrose de la hanche et du genou chez lhomme Cette méta-analyse, faite à partir de 10 essais, confirme l'inefficacité de la glucosamine et de la chondroïtine dans le traitement de l'arthrose de la hanche et du genou : par rapport au placebo, elles n'atténuent pas la douleur et ne préviennent pas le pincement de l'espace interarticulaire.

56 AINS AI Mécanismes d'action des AINS

57 AINS AI Mécanismes d'action des AINS Interférence avec la synthèse des autacoïdes (médiateurs) de linflammation

58 AINS AI La synthèse des autacoïdes Phospholipides Phospholipase A2 Ac. Arachidonique Lipoxygénase Cyclo-oxygenases Eïcosanoïdes Leucotriènes Prostaglandines PGE2 vasodilatation douleur fièvre Thromboxane Agrégation plaquettaire vasoconstriction Prostacycline vasodilatation anti-thrombogène AINS - - Corticoïdes - Tepoxaline

59 AINS AI Découverte de la cyclooxygenase-2 Deux formes (isoformes) de cyclo- oxygenase - constitutive, (house-keeping) (COX-1) - inductible, pro-inflammatoire (COX-2) Needleman, 1990

60 AINS AI Rôles physiologiques des COX COX1 –Physiologique : protection (estomac, rein, endothélium) –Inflammation : mal précisé COX2 –Physiologique : induction de l'ovulation et de la parturition SNC, douleur nécrose lésion cérébrale croissance de tumeurs intestinales apoptose –Inflammation : induction

61 AINS AI Les cyclo-oxygénases Stimulus physiologiqueStimulus inflammatoire COX1 constitutive macrophage / autres cellules COX2 inductible TXA 2 PGI 2 PGE 2 PlaquettesendothéliumRein estomac ProtéasePGautres médiateurs Inflammation Effets secondaires des AINSEffets thérapeutiques des AINS Fonctions physiologiques

62 AINS AI Effets & indications des AINS Anti-inflammatoire Antalgique Antipyrétique Cardiovasculaire Sang Effets latéraux

63 AINS AI Développement temporel dune inflammation Phase 1 Acute phase Phase 2 Tissue repair Phase 3 Remodeling phase Inflammation Approximate time table 7-10 days (acute phase 3 days) Resolution Minor to no cell death Replacement of Type III collagen with Type I collagen Adapt to original tissue Chemical mediators release Vasodilatation Lymphatic channels blocked Osmotic pressure Result edema/swelling Margination Phagocytosis Anti-inflammatory mediators Promote apoptosis and clearance of leucocytes from the inflammatory site Proliferation Granulation Fibroblasts lay down collagen Regeneration Scar tissue formed Capillarization Approximate time table 2-3 weeks Capillarization Occurs for up to 1 year

64 AINS AI Action des AINS sur l'inflammation Aiguë : +++ Chronique:± –Stimulation indirecte de la voie de la lipoxygénase (exacerbation de troubles respiratoires) –Absence d'effet sur la migration des leucocytes

65 AINS AI Effets des AINS - Tous sont efficaces (propriétés AI) - Pas de relation claire entre les effets cliniques et le pouvoir inhibiteur sur les PG (ex : Acide Salicylique, carprofène et nimésulide sont de faibles inhibiteurs) - Pas de relation entre les DE 50 chez le rat et l'intérêt clinique

66 AINS AI heures Foulée (cm) Flunixine 1mg / kg PBZ 4mg / kg Comparaison des effets de deux AINS sur lallongement de la foulée pour le schéma posologique recommandé (modèle de carpite)

67 AINS AI Effet de lEltenac et de la flunixine méglumine sur lamplitude de la foulée D. Hamm et al, 1997, AJVR, 58: Eltenac 0.5 mg/kg Flunixine 1.1 mg/kg Témoin

68 AINS AI Indications des AINS sur lappareil locomoteur

69 AINS AI Indications des AINS: Syndromes inflammatoires ostéoarticulaires Symptomatique Inflammations aiguës & arthrose Prophylactique - Rôle de la structure en "nid d'abeille - Remodelage - Prévention de la déchéance ostéo-articulaire

70 AINS AI AINS et traitement des dégénérescences articulaires arthrose (paracétamol) Intervention complexe des PGE2 et des cytokines

71 AINS AI Traitement de l'arthrose Les AINS ne représentent pas un traitement de fond des processus dégénératifs Ils suppriment les inflammations associées à ces processus (tissus mous) et peuvent interrompre des cercles vicieux

72 AINS AI Actions des AINS Anti-inflammatoire Analgésique Antipyrétique Cardiovasculaire Sang Anti-endotoxine Effets latéraux

73 AINS AI Propriétés analgésiques Liée à laction anti- inflammatoire (allodynie) Action centrale (profènes) paracétamol COX-2 sélectifs? Allodynie: douleur due à un stimulus normalement indolores Hyperalgésie: douleur due à un stimulus douloureux mais amplifiée par un phénomène de sensibilisation

74 AINS AI Sensibilisation périphérique Réduction du seuil de la douleur résultant en une augmentation de la réponse à un stimulus qui peut dans les conditions normales être non douloureux (allodynie) Libération de médiateurs assurant cette sensibilisation (la soupe inflammatoire) notamment les prostanoïdes dont la PGE2 est le plus abondant La plupart de ces médiateurs assurent un prolongement de la durée de la douleur mais le phénomène est réversible Possibilité de réponse transcriptionnelle (et plasticité neuronale) conduisant à une altération prolongée de la libération des médiateurs, de lexpression des récepteurs etc. avec une douleur évoluant vers la chronicité

75 AINS AI Sensibilisation centrale Le système nerveux nest pas un simple circuit électrique Une conséquence de laugmentation de lactivité des nocicepteurs périphériques (faisant suite à une intervention chirurgicale, une infection…) et laugmentation de la libération de neuromédiateurs dans la corne dorsale de la moelle épinière est la création dun état dhypersensibilité qui va amplifier la douleur (extension spatiale et temporelle) On peut prévenir cette sensibilisation – Analgésie préemptive et préventive en chirurgie Cette sensibilisation peut favoriser la chronicité et la souffrance La sensibilisation centrale joue un rôle majeur dans les douleurs neuropathiques

76 AINS AI Douleur & Surexpression de COX-2 COX-2 est l isoforme prédominante dans les tissus lésés et elle est la principale source de formation périphérique des prostanoïdes inflammatoires COX-2 est également l isoforme prédominante dans le SNC et en cas d inflammation périphérique, COX-2 est surexprimée dans la moelle épinière et dans le tronc cérébral –Cette surexpression est parallèle au développement des hyperalgésies centrales observées en cas dinflammation

77 AINS AI Surexpression de COX-2 central Linflammation périphérique active des circuits neuronaux afférents qui vont libérer du glutamate/aspartate et de la substance P dans la ME et activer les récepteurs AMPA et NK1 –Intérêt des anesthésies tronculaires cela entraine secondairement lactivation des récepteurs NMDA (N-methyl-D- aspartate) dans la corne dorsale Lactivation des NMDA va provoquer la surexpression denzymes et notamment COX-2 La surexpression de COX-2 dans la ME est maximale après un délai de 6h par rapport à linitiation de linflammation périphérique. Cela augmente PGE2 qui facilite la transmission du signal nociceptif via la libération accrue de glutamate, de neuropeptides (substance P, calcitonine…)

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79 AINS AI Indications analgésiques Coliques Iridocyclites Douleurs dentaires Fourbure

80 AINS AI AINS et coliques Flunixine (1 mg/kg) Finadyne® Intervet Coliques (% de réussite) De stase : 50 % Spastiques : 70 % Rem: Augmente le flux de L PS par augmentation de la perméabilité intestinale!! Donc à éviter Kétoprofène (2 mg/kg) Ketofen® (Merial) Métamizole (DCI) 25 mg/kgMétamizole (ou noramidopyrine(DCF) ou dipyrone) Calmagine® (Vetoquinol) Novalgine® (Intervet) Estocelan® (Boehringer) (en association avec la butyl-scopolamine ) COX-2 sélectifs: possible supériorité des COX-2 sélectifs en cas de douleurs chroniques (composante neurogène); sont en cours dévaluation

81 AINS AI AINS et coliques Les AINS COX-1 inhibiteurs (flunixine) augmentent la perméabilité intestinale aux endotoxines ce qui peut être dangereux en cas de coliques; en revanche pas deffet négatif des COX-2 sélectifs (voir les diapos sur les effets secondaires des AINS)

82 AINS AI Actions des AINS Anti-inflammatoire Antalgique Antipyrétique Cardiovasculaire Sang Effets latéraux

83 AINS AI Propriétés antipyrétiques des AINS La fièvre Pyrogène endogène (Interleukine I)

84 AINS AI La fièvre: les symtômes Hyperthermie Hyperalgésie Anorexie - adipsie Faiblesse, malaise, anxieté Décroissance de lactivité locomotrice Disparition de lactivité de toilettage Somnolence

85 AINS AI Indications antipyrétiques Supprime certains symptômes de la fièvre –hyperthermie –anorexie –retour à lactivité motrice Avantages –bien-être de lanimal –antibiothérapie par voie orale (métaphylaxie)

86 AINS AI La fièvre est un syndrome adaptatif Justifications des AINS –fièvre dangereuse et prolongée –animal cardiaque, diabétique –Maîtrise de linfection par les antibiotiques –bien-être de lanimal

87 AINS AI Indications thérapeutiques des AINS Dans les syndromes infectieux –BPIE –Mammite

88 AINS AI AINS et maladies respiratoires Bonne action préventive Action curative Toux Fièvre Tachypnée Meilleur score anatomopathologique (Poumon)

89 AINS AI Action du carprofène sur les poumons de bovins soumis à une infection expérimentales Wallmacq et al Rev med vet pp linjection de carprofène (1,4 mg/kg IV) immédiatement après lapparition des premiers signes cliniques de BPM permet daméliorer létat clinique des veaux et de réduire létendue des lésions pulmonaires.

90 AINS AI Propriétés anti-pyrétiques: Flunixine Flunixine et mammite expérimentale (E. Coli) –Effets positifs : hyperthermie, comportements, symptômes locaux –Sans effet : FR, FC, motricité RR, Production de lait

91 AINS AI Action des AINS sur le sang Agrégation plaquettaire * Temps de saignement * Maladie naviculaire * Dirofilariose PBZ : risque danémie aplastique chez lhomme

92 AINS AI Actions latérales des AINS Thyroïde –Insuffisance/compétition avec T4/T3 sur TBG Canal artériel –contraction in utero


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