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BIMP- 2007 Génétique adaptative des pathogènes Sélection et neutralité Episodes sélectifs & signatures à court terme Jeux de séquences codantes & signatures.

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1 BIMP Génétique adaptative des pathogènes Sélection et neutralité Episodes sélectifs & signatures à court terme Jeux de séquences codantes & signatures à long terme Comparaison au(x) standard(s) du polymorphisme neutre Un exemple: chimiorésistances chez Plasmodium falciparum Effets des mutations: retour sur le code génétique Le standard neutre trouvé au sein de la séquence Nouvelles façons de sinterroger sur la sélection

2 BIMP Quest-ce que la sélection naturelle? Génotypes => Phénotypes différant par leur nombre moyen de descendants Relative à un environnement et aux phénotypes en présence AA aa AaAa AA AaAa aa Relative à un locus dont elle affecte le polymorphisme différemment quobservé aux locus (non-voisins) de polymorphisme neutre

3 BIMP Différentes formes de sélection Chromosomes homologues (haplotype) mutations neutres mutations sélectionnées

4 Sélection purifiante AaAa aa AA AaAa aa AA Sélection positive Auto-stop=> diversité & déséquilibre de liaison

5 AaAa aa AA Sélection positiveSélection purifiante AaAa aa AA Sélection balancée > max(, ) AaAa AA aa ou Confrontation entre marqueurs (Diversité, LD, F-stats)

6 Neutralité allèles occurrence peu dallèles fréquents Sélection positive Un allèle trop fréquent Sélection balancée qques allèles à mêmes frqces Test dEwens-Watterson Tests de Tajima et de Fu & Li

7 Fréquence temps 0 1 N individus diploïdes & µ: taux dapparition probabilité de fixation (Stabilité démographique) Taux de fixation neutre: = 2N. µ = 1/ 2N 2N. µ. 1/ 2N = µ Quantité attendue de polymorphisme neutre à toute date t: = 4.N.µ

8 quantifier lattendu neutre de polymorphisme de deux manières Test de neutralité de Tajima utilise le nombre S de sites polymorphes dans léchantillon S utilise le nombre moyen de mutations entre deux haplotypes D = - S - S Var() ½ D < 0 sélection positive (ou goulot détranglement) D > 0 sélection balancée (ou expansion)

9 Identifier les bases moléculaires dune adaptation: comparaison au(x) standard(s) neutres Entre marqueurs [de polymorphisme statistiquement] indépendants (F-stats, He, D de Tajima, F de Fu & li …)

10 Position sur la séquence Statistique Sélection positive D de Tajima Diversité Déséq. Liaison Identifier les bases moléculaires dune adaptation: comparaison au(x) standard(s) neutres Affinement autour du marqueur soupçonné Patrons de fréquence Le long de lhaplotype

11 BIMP Sélection, adaptation et pathogènes Ex: chimiorésistances chez Plasmodium falciparum

12 Résistance à la chloroquine chez P. falciparum Wootton et al Sensibles R Am.Sud R Afriq+Asie

13 Résistance à la chloroquine chez P. falciparum Wootton et al Sensibles R Am.Sud R Afriq+Asie différenciation locus-dépendant

14 Séquences codantes & signatures à long terme de la sélection 4 = 64 codons pour 21 informations différentes 3

15 UAAUGA UAG STOP

16 phénotype différent peut en plus donner prise à la sélection polymorphisme neutre Mutation synonyme: ne change rien à la protéine Mutation non -synonyme: change la protéine Même gène i.e. mêmes impacts de mutation, dérive, migration et reproduction Standard neutre

17 Taux de substitution synonyme dS: Fréquence temps 0 1 Taux de substitution non-synonyme dN 0 1 dN/dS >1sélection positive dN/dS <1sélection purifiante Test de sélection: dN / dS dN/dS =1neutralité synonymes fixées synonymes polymorphes

18 Séquence (codante) Phylogénie Patron de mutations (ML) A T C G ATCGATCG Codon(y) Codon(x) Comparaison de modèles de sélection des codons (Maximum de vraisemblance ML) Identification codons sous sélection positive (Statistiques Bayesiennes)

19 = dN dS M < 1 0 Nb paramètres Modèles 0 0 < 1 0 = 1 1 & p 0 0 M 1a 0 1 pi M 7 M 8 >1 + < 1 & p i i < 1, p & p ii ++ < 1 0 = 1 1 p & p M 2a >1 2 (1ddl) 2 Différence de ln(vraisemblance)

20 Pathogènes & interactions hôtes-pathogènes Génome du pathogène Dérive immunitaire ? diversifiante ? Adaptation ? Virulence?

21 1 Sélection purifiante contraintes Sélection positive Choisy et al Virus HIV différents de patients différents = dN dS

22 1 Sélection purifiante contraintes Sélection positive Choisy et al Virus HIV différents de patients différents = dN dS Sites de glycolisation

23 Glycosylation site Carbohydrate gp120 HIV-1 CD4 Choisy et al Adaptation à (très) long terme: se masquer efficacement Aux seins de patients humains : ce nest ni dN/dS ni dN mais dS qui explique la virulence ! Lemey et al. 2007

24 Evolution du parasitisme chez Streptococcus Anismova et al Nouveau-né: septicémies, méningites, pneumonies… Homme adulte: Infections urinaires, dermatoses… pharyngites, dermatoses, pneumonies choc toxiques… Pneumonies, méningites, Septicémies, infections oculaires Flore humaine normale N=2 N=1 N=5 N=2

25 gene-clusters => 136 avec sélection positive1736 Très fort avantage P << 5% de M1a sur M2a (ou M8 sur M7) N= 38 Avantage P = 5% de M1a sur M2a (ou M8 sur M7) N = 96 0 % parmi les gènes pathogènes-spécifiques!

26 Sang Cellule épithéliale Fluide cerebrospinale 29 % de cas de sélection positive chez pathogènes = cas connus dexpression tissu-spécifique S. pyrogenes


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