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Gilles NALBONE DR Inserm émérite (Marseille) Réseau Environnement Santé Toxicologie et Epidémiologie: deux disciplines en mutation.

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1 Gilles NALBONE DR Inserm émérite (Marseille) Réseau Environnement Santé Toxicologie et Epidémiologie: deux disciplines en mutation

2 Environ molécules de synthèse sont sur le marché, Entre sont très préoccupantes pour la santé, dont les Perturbateurs Endocriniens (PE): environ 800 molécules LHomme et les écosystèmes exposés aux polluants chimiques Paracelse ne pouvait pas savoir pour les PE ! La dose fait le poison

3 Les PE participeraient à la forte progression observée depuis environ 50 ans des pathologies qui sont sous le contrôle des régulations endocrines: cancers hormonaux-dépendants (seins, endomètre, ovaire, prostate, testicules, thyroïde…), maladies métaboliques (diabète, obésité) et cardiovasculaires, troubles neurocomportementaux, de la reproduction, du développement, de limmunité… Contamination avérée et quasi généralisée des organismes vivants par les PE Conséquences environnementales et sanitaires

4 2002: Un perturbateur endocrinien est une substance exogène, seule ou en mélange, qui modifie les fonctions du système endocrinien et provoque par voie de conséquence des effets néfastes sur la santé chez des organismes sains, les sous- populations et la descendance. 2009: «Un perturbateur endocrinien est une substance, naturelle ou synthétique qui, lors d expositions environnementale ou développementale inappropriées, modifie les équilibres hormonaux et les régulations homéostatiques qui permettent à lorganisme de communiquer avec son environnement et dy répondre» Quest-ce quun PE ? Définition basée sur le «principe de causalité» Définition basée sur «les principes de lendocrinologie» International Programme on Chemical Safety

5 Persistants bio-accumulables (POP) - pesticides/insecticides organochlorés (DDT, HCB): interdits, - dioxines, furanes, benzopyrènes, HAP (combustion, incinération de matières organiques), - PCB: pyralène, lubrifiants, adhésifs, peintures, papiers autocopiants, matériels informatiques. Interdits depuis PFC: composés perfluorés. Revêtements anti-adhésifs (Téflon®) et dans certains vêtements imperméables, tissus et tapis résistants aux taches, les revêtements résistants à lhuile, mousses carboniques, les cires à parquet et les insecticides. - Antibactériens : triclosan (savons liquides et vaisselle, lingettes, désodorisants, dentifrices) - Polybromés : retardateurs de flamme, ignifugeants (literie, canapé, habitacle auto, informatique...). Certains sont interdits. - Alkylphénols : vêtements, agents tensioactifs, additifs de désencrage, adjuvants de formulation de pesticides et autres produits agricoles, peintures à leau, pneus, adhésifs, papier carbone et caoutchoucs haute performance. Certains sont interdits. - Organostaniques, biocides : tributylétain (peintures antifouling, antisalissure, antimoisissure), papier, cuir, textile. Interdits - Métaux : mercure, cadmium, plomb, nickel, Les principales familles de PE

6 Peu ou moyennement bio-accumulables - Bisphénol A: plastiques alimentaires (biberons, revêtement canettes et conserves, ciments dentaires, certains contenants plastiques codes 3, 6 et 7). Interdiction totale janvier Phtalates: assouplissants des plastiques, emballages utilisés en cuisine, jouets, produits cosmétiques et de soin (fragrances, déodorants), revêtements médicaments, savons… certains seront interdits - Parabènes : conservateurs cosmétiques, - Pesticides organophosphorés: malathion, parathion, chlorpyrifos, atrazine... - Pyréthrinoïdes : certains suspectés dêtre PE - certains résidus médicamenteux (hormones de synthèse) - Phyto-oestrogènes …/… Les principales familles de PE

7 Voies dexposition aux PE

8 Mode daction des PE - Lient les récepteurs naturels des hormones (œstrogènes, androgènes, thyroïdiennes) et dautres récepteurs membranaires et nucléaires (ncmER, ERR, AhR, G protein-coupled 30, PPAR, RXR…) - Lient des protéines intracellulaires (protéines de transport, enzymes) Miment ou bloquent laction des hormones et interfèrent avec leur métabolisme (synthèse, élimination, transport) de manière illicite (espace et temps) Se comportent comme des leurres hormonaux Perturbent les régulations endocrines Hormone Récepteur cellulaire PE Daprès Diamanti-Kandarakis, E. et al. Endocr Rev 2009

9 Toxicologie des PE – changer de paradigme - Faibles doses: <

10 Faibles doses et réponses non monotones des PE Dose Toxicologie classique Réponse biologique Perturbation endocrinienne Hugo et al Alonso-Magdalena et al. 2008

11 La norme sanitaire pour un PE a-t-elle une signification toxicologique? Dose en dessous de laquelle on nobserve plus deffet Dose la plus faible à laquelle on observe encore un effet Vandenberg et al. Endocrine Reviews, 2012 Pour les PE : pas de dose en dessous de laquelle on peut garantir une innocuité

12 PE Toxicologie des PE – cest la période qui fait le poison

13 Polluants Origines développementales de la santé et des maladies (DOHaD) Lépigénome, un commutateur de lexpression des gènes sous linfluence de lenvironnement Boekelheide K. et al. Environ Health Perspect. 2012

14 Déterminants prénatals des pathologies

15 Quelles conséquences en épidémiologie du changement de paradigme toxicologique ? Vandenberg L et al. Endocrine Rev 2012 Lee DH et al. PLOS One 2011

16 PE et santé : que peut-on attendre de lépidémiologie ? -Spectre dexposition aux polluants le plus large possible (faibles doses, réponses non monotones) -Période dexposition (exposition durant la gestation, enfance) -Latence entre exposition et lissue (plusieurs années) -Co-exposition à plusieurs polluants (effet cocktail) -Facteurs confondants (mode de vie, alimentation, exposition professionnelle…) -Susceptibilité génétique (métabolisme des polluants) Etablir un lien de causalité entre lexposition à un polluant et lissue (maladie, trouble fonctionnel, malformation…) Études de cohorte, études rétrospectives cas-témoins

17 Epidémiologie et principe de précaution sont-ils compatibles ? Face: -A la forte progression constatée de lincidence des maladies chroniques: cancers hormonaux-dépendants, diabète, obésité, MCV… -A laccumulation des preuves expérimentales sur les mécanismes pathogènes des PE et à certaines données épidémiologiques mettant en cause les PE Peut-on attendre encore plusieurs années davoir la preuve épidémiologique ultime et ne pas prendre dès maintenant les vraies mesures de prévention qui simposent pour protéger notre santé et celle des générations futures ?

18 Le chocolat est-il un PE ? Régulation endocrine normale - Le chocolat augmente la glycémie - Laugmentation de la glycémie induit par réaction une augmentation de la sécrétion dinsuline dans le sang - Linsuline abaisse la glycémie à son niveau normal - Linsuline revient à son niveau normal Ce nest pas une altération du système hormonal Le chocolat nest pas un PE ! En revanche, une substance chimique exogène sera un PE si elle interfère avec: - la capacité du glucose à libérer linsuline - la capacité de linsuline à interagir avec son récepteur - la capacité de linteraction insuline/récepteur à réguler la glycémie Régulation endocrine perturbée

19 « (…). Les données scientifiques les plus récentes montrent que des communautés dans le monde entier sont exposées aux perturbateurs endocriniens chimiques et aux risques qui y sont associés. (…). Il nous incombe à tous de protéger les générations futures » Dr María Neira, Directeur du Département Santé publique et environnement de l'OMS. Février 2013


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