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Carcinome hépatocellulaire Les thérapies ciblées Dans la pratique courante Gilles Pelletier, Valérie Boige Groupe dEtude du CHC Paul Brousse – Bicêtre.

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1 Carcinome hépatocellulaire Les thérapies ciblées Dans la pratique courante Gilles Pelletier, Valérie Boige Groupe dEtude du CHC Paul Brousse – Bicêtre – IGR, Villejuif – Le Kremlin- Bicêtre

2 Algorythme de traitement du CHC Early stage Intermediate stage Advanced stage End stage (50-60 % ) Randomized trials Median survival if untreated: 6-16 mo (30 % ) Potentially Curative Treatments 5-yr survival: 50-70% (10 % ) BSC Survival < 3 mo New AgentsTACE Surgical treatments Local ablation HCC Llovet JM & Bruix J, BCLC Group. Lancet 2003 Rationnel

3 Pour les Stades Avancés Pas de chimiothérapie ayant fait la preuve de son efficacité et pb de tolérance Place des Thérapeutiques ciblées ?

4 Rôle de langiogénèse Le cancer du foie est une tumeur très vascularisée (1) et les facteurs pro angiogéniques et plus particulièrement le VEGF accélèrent le développement de ce cancer et la dissémination des métastases Médicaments anti-VEGF ?

5 Bevacizumab : essai de phase II Objectif principal : taux de contrôle (TDC) de la maladie à 16 semaines Bevacizumab : 5 mg/kg ou 10 mg/kg i.v. tous les 14 jours 48 pts inclus, 43 traités 5 patients ont reçu < 4 cures (progression clinique rapide/décompensation de la cirrhose (n=3) et/ou toxicité limitante (n=3)) Cirrhose = 63 %, Child A = 83 % Nombre médian de cycle reçu par patient = 7 [extr.= 2-36] TDC à 16 sem : 47 % 38 patients évaluables : RO = 13 %, SD = 58 %, SD>16 sem = 38 %, PD = 29 % Boige et al., ASCO 2007

6 Evaluation de lefficacité des antiangionéniques : pas sur la taille tumorale !!!

7 Bevacizumab : principales toxicités sur les 30 premiers pts traités Toxicité par patient (classification NCI-CTC) Grade 1-2Grade 3-4 Hypertension artérielle 61 Epistaxis 110 Protéinurie 31 Hémorragie digestive haute 12 Ascite hémorragique -1 Accident ischémique transitoire -1 Perforation digestive/ thrombose vasculaire -- Boige et al., ASCO 2007

8 Le Sorafenib

9 Wilhelm S et al. Cancer Res. 2004;64: Sorafenib cible les cellules tumorales Proliferation et Angiogeneses Nucleus Apoptosis RAS HIF-2 RAS RAF MEK ERK Mitochondria Angiogenesis Differentiation Proliferation Migration Tubule formation Autocrine loop EGF/HGF VEGF VEGFR-2 Paracrine stimulation PDGF- PDGFR- EGF/HGF PDGF VEGF Proliferation Survival RAF MEK ERK Sorafenib Nucleus Sorafenib Tumor CellEndothelial Cell or Pericyte

10 Sorafenib : essai de phase II 137 CHC Inopérables, Child A ou B Sorafenib 400 mg x 2 ; cycles de 4 semaines Taux de réponse Réponse partielles : 2,2 % Réponse mineures : 5,8 % SD : 33,6 % PD : 35 % NA : 23,4 % Nécrose tumorale : se majore avec le temps TTP médian : 5,5 mo OS médian : 9,2 mo Abou-Alfa et al., J Clin Oncol 2006

11 Objectif secondaire : TTP Design de lessai : SHARP Llovet et al., ASCO 2007 Critères déligibilité CHC avancé Child–Pugh A ECOG PS 0–2 Survie estimée 12 semaines Objectifs primaires OS TTSP Sorafenib 400mg X 2 /j n=299 Placebo n=303

12 Essai SHARP : Caractéristiques des patients Caractéristiques Sorafenib (n=299) Placebo (n=303) Age (médian) 6566 Région (Europe/NAmérique/autres) (%) 88/9/387/13 Etiologie (%) Hépatites Virales (HCV/HBV) 29/1927/18 Alcool/autres 26/2626/29 Traitements précédents (%) Résection chirurgicale 1921 Traitements loco-régionaux 3941 Invasion vasculaire macroscopique et/ou diffusion extrahépatique Présent (%) 70 Absent (%) 30 Llovet et al., ASCO 2007

13 Gain en Temps avant Progression 2,8 5,5 mois (p=0,001) Gain en Survie Globale 7,9 mo 10,7 mo (p = 0,00058) Survie à 1 an : 33 % 44 % SorafenibPlacebo PR 2,3 % 0,7 % SD71 % 67 % PD18 % 24 % Réponse tumorale Llovet et al., ASCO 2007 Essai SHARP : Efficacité !

14 Phase III Essai SHARP : Survie Globale (intention de traiter) Semaines Probabilité de survie Pts at risk Sorafenib Placebo Sorafenib médiane : 46,3 semaines (10,7 mois) (IC 95 % : 40,9-57,9) Placebo médiane : 34,4 semaines (7,9 mois) (IC 95 % : 29,4-39,4) P=0,00058 Hazard ratio (S/P) : 0,69 (IC 95 % : 0,55-0,88) Llovet et al., ASCO 2007

15 Probabilité de progression Semaines Pts at risk Sorafenib Placebo Sorafenib médiane : 24 semaines (5,5 mois) (IC 95 % : 18,0-30,0) Placebo médiane : 12,3 semaines (2,8 mois) (IC 95 % : 11,7-17,1) P=0, Hazard ratio (S/P) : 0,58 (IC 95 % : 0,44-0,74) Phase III Essai SHARP : Temps jusquà progression Llovet et al., ASCO 2007 Revue Independente centralisée

16 FSHI8-TSP : Pas de différences significatives entre les 2 groupes (p=0,77) Sorafenib (n=297)Placebo (n=302) EIG (%) 5254 EIG (%) rattachés au traitement139 EI rattachés au traitement (%) TousGrade 3/4TousGrade 3/4 Diarrhées398/-112/- Douleurs abdominales 82/-3<1/- Perte de poids92/-<10/- Anorexie 14<1/-3 Nausées11<1/-81/- Syndrome mains pieds218/-3<1/- Vomissements51/-3<1/- Alopécie140/-2 Atteinte hépatique<1<1/-00/- Saignement7<1/-4<1/<1 Llovet et al., ASCO 2007 Phase III Essai SHARP : Tolérance

17 Sorafenib est habituellement bien toléré Les effets secondaires Apparaissent lors des 6 premières semaines Sont peu intenses Diarrhée : lopéramide, régime sans résidu Fatigue Hypertension : rare, peu dAE cardio-vasculaires Lésions cutanées : rash, desquamation, prurit, coloration jaunâtre de la peau, Syndrome mains pieds, érythèmes sensibles aux points de pression

18

19 Syndrome mains pieds En général S2 - S6 Son intensité décroît avec le temps Prévention & traitement précoce Crèmes hydratantes ou corticoïdes Soins podologiques "doux" (hyperkératose) Eventuellement Sorafenib 400 mg/j jusquà résolution (15 j-1 mo) Arrêt si Grade 3 (>7 d) puis pleine dose

20 Précautions Problème de cicatrisation +++ Attention aux gestes invasifs sous Nexavar Chirurgie Radiofréquence Ligatures de VO Demi-vie brève = 24 à 48 heures 1 semaine de « wash-out »

21 Problème de lévaluation de lefficacité TDM injecté Echo de contraste (STIC en cours)

22 Evaluation fonctionnelle Prise de contraste visuelle (%) 7 paramètres de perfusion à partir des données brutes linéaires (raw data) Morphologie : volume (h*e*l/2) Aplio (Toshiba, Japon) SonoVue (Bracco, Italie) Logiciel de perfusion VRI (Toshiba) Quantification CHI-Q Lab (Toshiba) Etude des modifications précoces de la vascularisation tumorale en échographie de contraste CE US exam Temps de transit Aire sous courbe TRTR Rehaussement (R) V0V0 V max/2 V max Time 0 TLTL T max 120 Modélisation Raw data

23 Avant traitement J+3: pas de différence visuelle de prise de contraste Courbes de perfusion COL Temps (Sec) Puissance (UA) Avant traitement J+3 J+15

24 Avant traitementJ+3 baseline Courbes de perfusion GUE Temps (Sec) Puissance (UA) Patient mauvais répondeur : augmentation du pic et de laire sous la courbe dès J+3 11/01/ /01/ /01/ /02/ /04/2006 J+3 Avant ttt 4 mois

25 Prescription du Nexavar Le CHC est un cancer !!! RCP +++ Médecin compétent en oncologie digestive AMM = CHC sans restriction !! Recommandations groupe PRODIGE-AFEF CHC avancé Child-Pugh A OMS 0-2

26 Autres inhibiteurs de langiogenèse

27 En cours dEvaluation Sunitinib Erlotinib

28 Conclusions Le Sorafenib est le 1 er traitement systémique efficace dans le Carcinome Hépatocellulaire Efficacité des thérapies ciblées surtout en terme de stabilisation de la maladie Redéfinition des critères defficacité (RECIST peu adaptés) Objectifs primaires des essais de phase II plus appropriés et plus informatifs survie sans progression à 6 mois % et volume de la nécrose tumorale, paramètres quantifiant la vascularisation intra-tumorale

29 Conclusions Avenir potentiel des associations de thérapies ciblées entre elles ou avec chimiothérapies cytotoxiques Phase III Sorafenib vs sorafenib + erlotinib Essai GONEXT : GEMOX +/- sorafenib Autres indications potentielles Traitement adjuvant après résection ou ablation par radiofréquence En association à la chimioembolisation


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