Rédacteurs diaporama ASCO GI 2014 P Artru, Hôpital Jean Mermoz, Lyon F Di Fiore, CHU Rouen R Guimbaud, CHU Toulouse G Lledo, Hôpital Jean Mermoz, Lyon.

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2 Rédacteurs diaporama ASCO GI P Artru, Hôpital Jean Mermoz, Lyon F Di Fiore, CHU Rouen R Guimbaud, CHU Toulouse G Lledo, Hôpital Jean Mermoz, Lyon

3 Non CCR

4 Cancers œso-gastriques

5 M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6
RCT + Cetuximab vs RCT standard dans le traitement des cancers de l’œsophage non opérés ? (Etude RTOG 0436) M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6

6 RTOG 0436 : Le contexte Cetuximab/panitumumab et cancers œso-gastriques (phase III) Cancers de l’œsophage non opérables et/ou localement avancés SCOPE1 (Lancet Oncol 2013; 14: ) : Étude négative (RCT ± cetuximab) Cancers gastriques avancés et/ou métastatiques REAL3 (Lancet Oncol 2013 May;14(6):481-9) : Étude négative (EOC ± panitumumab) EXPAND (Lancet Oncol May;14(6):490-9) : Étude négative (Cape + cisplat ± cetuximab) Etude RTOG 0436 Etude de phase III dans les cancers de l’œsophage non opérés Intérêt du cetuximab associé à la RCT ? M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6

7 RTOG 0436 : Design R Objectif principal Objectifs secondaires
Radio-chimiothérapie Cisplatine (50 mg/m2) + Paclitaxel (25 mg/m2) hebdo + irradiation externe de 50.4 Gy Patients inclus T1N1M0 ou T2-4 N0-N+, M0 ou tous T/N M1a Stratification SCC vs ADK Taille > ou < 5 cm M1a R Radio-chimiothérapie Cisplatin (50 mg/m2) + Paclitaxel (25 mg/m2) hebdo + Cetuximab (400 mg/m2 J1 puis 250 mg/m2) hebdo + irradiation externe de 50.4 Gy Hypothèse statistique : Amélioration de la SG de 41 à 53% Objectif principal Survie globale Objectifs secondaires Taux de réponse Toxicité Qualité de vie Biomarqueurs M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6

8 RTOG 0436 : Caractéristiques des patients
Arrêt des inclusions lors de la communication des résultats de l’étude SCOPE1 344 patients inclus sur les 420 prévus RCT + cetuximab RCT Age médian (ans) 65 63 Sexe (M/F) (%) 82/18 86/14 OMS 0/1-2 (%) 44/56 52/48 Taille tumeur (cm) < 5 ≥ 5 45 55 46 54 Type histologique Epidermoïde Adénocarcinome 37 61 39 M1a 82 80 M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6

9 RTOG 0436 : Toxicités, réponse et survie
RCT + cetuximab RCT Toxicités grade ¾ (%) Non hématologiques Hématologiques 45/13 45/22 45/7 49/17 Réponse complète (%) 56 59 Epidermoïde Adénocarcinome 53 64 54 Survie à 2 ans (%) 43,5 41,8 43 46 41 M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6

10 RTOG 0436 : Survie 43,5% 41,8% Stratified log-rank p-value=0.72
100 RT + Chemo + Cetux RT + Chemo 75 Survie à 2 ans 50 Survie globale (%) 43,5% 41,8% 25 Stratified log-rank p-value=0.72 HR : 0.92 ( ) 3 6 9 12 15 18 21 24 Mois M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6

11 RTOG 0436 : Conclusions Etude négative
Résultats concordants avec ceux de l’étude SCOPE (Lancet Oncol : 627–37) Pas d’intérêt du cetuximab associé à la RCT dans le traitement des cancers de l’œsophage non opérables. Etudes ancillaires en cours à la recherche de biomarqueurs afin d’envisager de nouvelles perspectives pour les anti-EGFR dans cette indication… M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6

12 Effet de la morbidité post-opératoire sur la survie après chirurgie du cancer gastrique
LX. Jin et al., ASCO GI 2014, A5

13 Cancers gastriques : Morbidité post-opératoire et survie
Complications post-op. (n = 344) Pas de complication (n = 509) p Survie Globale à 5 ans 39% 54% 0,001 Survie sans récidive à 5 ans 49% 61% 0,002 Traitement adjuvant reçu 42% 55% <0,001 Sans considérer la mortalité post-opératoire, la survenue de complications post-opératoires est liée à une diminution de la survie à long terme (et de la probabilité de recevoir un traitement adjuvant post-op). Lien de causalité non affirmé (biais méthodologiques) mais… Privilégier : Les centres experts de chirurgie gastrique Les traitements complémentaires pré-opératoires LX Jin et al., ASCO GI 2014, A5

14 Cancers gastriques : Morbidité post-opératoire et survie
Méthodologie : Complications dans les 30 jours prises en compte Décédés avant 30 jours exclus (mortalité post-op exclue) 7 centres US malades inclus de 2000 à 2012 Suivi médian 32 mois. Résultats / complications : 344 (40%) patients avec complications (699 complications au total) 7% reprises chirurgicales pour : Causes Infectieuses : 25% (dont 8% site opératoire) Fistule anastomotique : 6% Facteurs de risque : Age, score ASA, Stade tumoral, Étendue et complexité du geste chirurgical. LX Jin et al., ASCO GI 2014, A5

15 Cancers gastriques : Morbidité post-opératoire et survie
Sans complication 506 Complications 342 25 50 75 Temps (mois) 0.0 0.25 0.75 1.0 Survie globale (%) 0.50 100 Log-rank p < 0,0001 Sans complication Complications LX Jin et al., ASCO GI 2014, A5

16 RAINBOW Une phase III randomisée évaluant paclitaxel plus ramucirumab versus paclitaxel plus placebo dans le traitement des cancers gastriques métastatiques progressifs après une chimiothérapie par 5FU-cisplatine IMCL CP (4T-IE-JVBE) H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA7

17 RAINBOW : ramucirumab

18 Ramucirumab 8 mg/kg IV / 2 sem.
RAINBOW : Background Rationnel Ramucirumab : Anticorps humain anti-récepteur 2 du VEGF Etude REGARD positive en SG (Fuchs CS, Lancet 2014, 383:31-9) en L2 100 90 Médiane : 5,2 vs 3,8 mois HR : 0,776 (IC 95: 0,6-0,99) P = 0,047 80 Ramucirumab 8 mg/kg IV / 2 sem. + BSC N = 238 70 60 Survie globale 50 2:1 N = 355 R 40 Ramucirumab Placebo 30 BSC N = 117 20 10 3 6 9 12 15 18 21 24 27 28 Temps (mois) H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7

19 Paclitaxel + Ramucirumab
RAINBOW : Design Cancers gastriques métastatiques progressifs sous CT par 5FU-platine IP OMS 0-1 Etude internationale y compris Asie Paclitaxel + Ramucirumab N = 330 N = 655 Objectif principal : Survie globale R Paclitaxel + Placebo N = 335 Paclitaxel J1/8/15 J1=J29 Ramucirumab 8 mg/kg tous les 14 jours H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7

20 RAINBOW : Survie globale
Médianes de SG : 9,63 mois pour RAM+PTX vs 7,36 mois pour PTX (HR : 0,807 [95% IC : 0,678-0,962] p=0.0169) Survie à un an 40% vs 30% 1.0 RAM + PTX Placebo + PTX Patients / Evénements Médiane (mos) (95%CI) 330/256 9,63 (8,48-10,81) 335/260 7,36 (6,31-8,38) 6 mois SG 12 mois SG 72% 40% 57% 30% 0.8 0.6 Survie globale probabilité 0.4 Ramucirumab + Paclitaxel Placebo + Paclitaxel 0.2 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Mois H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7

21 RAINBOW : Survie sans progression
Médianes de SSP : 4,4 mois vs 2,86 mois (HR : 0,635 [95% IC : 0,536-0,752] p<0.0001) 4 6 8 12 14 18 22 PFS probabilité Mois 1.0 0.2 0.8 0.6 0.4 20 2 10 16 Ramucirumab + Paclitaxel Placebo + Paclitaxel H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7

22 RAINBOW : Une éclaircie dans le cancer gastrique ?
Taux de réponse Taux de réponse : 28% vs 16 % (p = ) Analyse de sous groupes en faveur du bras ramucirumab sur : Démographie Région du monde Type histologique Traitements reçus (sauf maladie non mesurable) Survie Globale (analyse en sous groupes) H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7

23 RAINBOW : Toxicités Toxicités - Grades 3-4 dans >5% des patients PTX + RAM PTX + placebo Neutropénie* 40,7 18,8 Hypertension 14,1 2,4 Fatigue 7 4 Douleurs abdominales 5,5 3,3 Accidents hémorragiques 4,3 Accidents T.Embol 4,2 Perforations 1,2 * Pas de différence en neutropénie fébrile 3.1 vs 2.4% H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7

24 Etude RAINBOW : Conclusions
Efficacité du ramucirumab couplé à la chimiothérapie en deuxième ligne dans le cancer gastrique métastatique Gains significatifs en taux de réponse, SSP et SG Faible toxicité (neutropénie, HTA) Premier antiangiogénique efficace dans le cancer gastrique Vers un dépôt d’AMM rapide ? Evaluation en première ligne attendue H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7

25 CHC

26 EVOLVE-1: Phase 3 study of everolimus for advanced HCC that progressed during or after sorafenib
AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172

27 EVOLVE-1 R CHC Objectifs
Rationnel : Voie PI3K/AKT/mTor impliquée dans la carcinogenèse de certains CHC CHC De stade B ou C selon la classification BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) sans dysfonction hépatique (Child A) En 2ème ligne après SORAFENIB (échec : 80% - intolérance : 20%) Everolimus 7,5 mg/j + BSC Objectifs Principal : Survie globale Secondaire : TTP 2:1 N = 546 R Placebo + BSC Population 66 ans, 85% hommes, 16% d’Asie 50% hépatite B ou C, 47% AFP ≥ 200 AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172

28 EVOLVE-1 : Survie Globale
Analyse de sous-groupes pré-spécifiés : Aucun effet dans tous les sous-groupes (sauf HBV) Everolimus Placebo Patients / Evénements Médiane (mois) 303/362 7,6 151/184 7,3 8 10 12 20 26 30 Probabilité de survie (%) Mois 100 80 60 40 28 4 16 24 2 6 14 18 22 32 34 36 38 Everolimus Placebo HR (95% CI) : 1,05 (0,86-1,27) p = 0,675 AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172

29 EVOLVE-1 : TTP et réponses
Everolimus Placebo Patients / Evénements Médiane (mois) 252/362 3,0 133/184 2,6 100 80 60 HR (95% CI) : 0,93 (0,75-1,15) Probability of progression free (%) 40 Everolimus Placebo 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 Mois R.O. Everolimus + BSC (n=362) Placebo + BCS (n=184) Taux de réponse, n (%) RC RP 8 (2.2) 3 (1.6) SD 195 (53.9) 80 (43.5) PD 115 (31.8) 73 (39.7) Non évaluable 44 (12.2) 28 (15.2) Taux de contrôle (RC+RP+SD), % (IC 95% ) 56.1 ( ) 45.1 ( ) AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172

30 EVOLVE- 1 : Toxicité Pas de toxicité inattendue :
Grade 3-4 : 71% (everolimus) vs 52% (placebo) Nécessitant l’arrêt : 55% vs 30% Pneumopathie non infectieuse : 6,6% vs 1,6% Réactivation virale HBV : 40% vs 23% (toutes asymptomatiques) HCV : aucune AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172

31 EVOLVE-1 : Conclusion Analyse des biomarqueurs en cours…
Etude négative Analyse des biomarqueurs en cours… AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172

32 Inhibition de la voie du TGF-beta1 dans le CHC après échec ou intolérance au SORAFENIB ?
S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173

33 Le contexte Pas de 2ème ligne actuellement validée dans le CHC après progression ou intolérance au sorafenib La voie du Transforming Growth Factor-beta1 (ou TGF-β1) est impliquée: Dans la progression tumorale du CHC1 Dans la transition épithélio-mésenchymateuse2 Dans l’induction de cellules T régulatrices3 LY ou LY Inhibiteur du récepteur du TGF-β14 Activité anti-tumorale (CHC, gliome)5 Voie orale 1Cancer Res 2009;69: ; 2Futur Oncol 2009;5: ; 3Cancer Cell 2012;22: ; 4Cancer Res 2013;73(suppl): abst 2094; 5J Clin Oncol 2013;31(suppl): abst 2016 S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173

34 Le contexte S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173

35 Design R Objectifs principaux Temps jusqu’à progression
INTERIM Bras A AFP ≥1.5 ULN LY mg/J Patients inclus Child Pugh A ou B7 Maladie mesurable OMS ≤ 1 Echec ou intolérance au sorafenib LY mg/J R 1er Safety/PK 2ème Dose/ determination 3ème Outcome TTP 4ème Outcome OS Bras B AFP <1.5 ULN LY mg/J Bras non présenté Analyse Final Objectifs principaux Temps jusqu’à progression La cinétique de marqueurs sanguins (AFP, TGF-β1, E-cadherin) (Pour AFP : répondeurs prédéfinis par une diminution > 20%) S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173

36 Résultats : Réponse, cinétique marqueurs et toxicités
LY 160 mg (n, %) LY 300 mg (n,%) RC/RP - SD 15 (40%) 23 (32%) PD 31 (43%) ND 7 (19%) 18 (25%) Marqueur Taux initial marqueurs Décroissance > 20% ( %) AFP 1325 ng/ml 24% TGF beta1 3.50 ng/ml 53% E-cadherin 6.38 ng/ml 43% Le profil de toxicité satisfaisant 17.5% de grade 3-4 pour l’ensemble des patients (neutropénie et anémie dans 2,75%). S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173

37 Résultats : Survie - Population globale
Temps jusqu’à progression Survie globale No. de sujets 109 Evénements 69 Censurés 40 Médiane de survie (95% CI) 12 ( ) No. de sujets 109 Evénements 78 Censurés 31 Médiane de survie (95% CI) 36 ( ) Probabilité de TTP 1.0 0.2 0.8 0.6 0.4 0.0 Médiane : 12 semaines (2,8 mois) Durée de TTP (Semaines) 20 60 40 10 30 50 70 45 14 2 8 100 Nb de patients à risque 5 Médiane : 36 semaines (8,3 mois) Durée de survie globale (Semaines) Probabilité de survie 1.0 0.2 0.8 0.6 0.4 0.0 25 50 100 75 125 55 34 3 10 Nb de patients à risque S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173

38 Résultats : Survie en fonction de la décroissance de l’AFP (répondeurs vs non répondeurs)
Temps jusqu’à progression Survie globale 1.0 0.2 0.8 0.6 0.4 0.0 p<0.0001 1.0 0.2 0.8 0.6 0.4 0.0 p=0.0005 AFP répondeurs Probabilité de TTP AFP répondeurs Probabilité de survie AFP non répondeurs AFP non répondeurs 25 50 100 75 125 10 20 30 40 50 60 70 Durée de TTP (Semaines) Durée de survie globale (Semaines) Nb de patients à risque Nb de patients à risque 78 25 28 18 6 8 3 5 2 3 2 - 2 - 78 25 36 19 19 15 2 8 1 2 TTP SG Baisse AFP > 20% 4,3 mois 21,4 mois Baisse AFP < 20% 1,5 mois 6,8 mois S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173

39 Conclusion LY2157299 ou LY et CHC Child Pugh A ou B7
Profil de toxicité acceptable Pas de différence d’efficacité entre 160 mg et 300 mg/jour A priori meilleure exposition à la dose 300 mg/jour Signal relatif d’efficacité Stabilité dans 40% des cas TTP de 2,8 mois et SG de 8,3 mois sur l’ensemble de la population Décroissance des marqueurs > 20% (dont AFP dans 24% des cas avec augmentation significative de la TTP et la SG chez les répondeurs) Premiers résultats intéressants Analyses complémentaires nécessaires afin de préciser l’intérêt de cet inhibiteur dans le traitement du CHC. S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173

40 Cancers du pancréas

41 A phase 2 randomized trial of GVAX pancreas and CRS-207 immunotherapy versus GVAX alone in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma. Update results DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177

42 Immunothérapie dans le cancer du pancréas
GVAX Pancréas 2 lignées cellulaires irradiées sécrétant du GM-CSF LADD Listeria Listeria monocytogènes GVAX Dendritic Cell GM-CSF Tumor antigens Antigen uptake & Activation T Cell CRS-207 ΔactA ΔinlB actA promoter hMesothelin ActAN100 Injection en Intradermp La veille cyclophosphamide IV Délétion des 2 gènes de virulence + modications pour sécréter mésothéline humaine  Cy-GVAX augmente la survie dans le cancer du pancréas M+ en L (Laheru D et al., Clin Cancer Research 2008) DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177

43 Immunothérapie dans le cancer du pancréas
CY/GVAX CRS-207 Arm A, n=60 Suivi 24 mois Patients atteints de cancer du pancréas refusant la CT ou progressifs après L1 R 1 injection tous les 21 jours 2:1 Arm B, n=30 Suivi 24 mois Objectif principal = Survie globale DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177

44 Immunothérapie dans le cancer du pancréas
Essai interrompu pour efficacité dès analyse intermédiaire Médianes de SG : 6,1 mois vs 3,9 mois (HR : 0.593, p=0.017) Patients ayant eu 3 injections : 9,7 mois vs 4,6 mois (HR : 0.53, p=0.017) Aucune toxicité 1.0 Bras A (Cyclophosphamide, GVAX, CRS-207) Bras B (Cyclophosphamide, GVAX) 0.9 0.8 0.7 Bras A Bras B SG (mois) 6,1 3,9 Evénements /n (%) 50/61 (82) 25/29 (86,2) p = 0,0172 HR = 0.6 Probabilité de survie 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 3 6 9 12 15 18 21 Mois Nb patients à risque 61 29 46 20 32 7 24 3 13 2 5 1 DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177

45 Immunothérapie dans le cancer du pancréas
Essai à 3 bras en cours : GVAX + CSRS-207 vs CRS-207 vs CT Confirmation en phase III attendue Incorporation avec des essais de CT en séquentiel ? DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177

46 D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178
Nab-paclitaxel versus gemcitabine dans le cancer du pancréas métastatique : Actualisation des données de survie de l’étude MPACT D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178

47 MPACT : Rappel design R Objectif principal :
Nab-Paclitaxel 125 mg/m2 IV hebdo 3/4 sem Gemcitabine 1000 mg/m2 IV hebdo 3/4 sem A ADK Pancréas M+ 1ère ligne KPS ≥ 70 N = 861 R 1:1, Stratification selon KPS, régions et MH Gemcitabine 1000 mg/m2 IV hebdo 7/8 sem Puis hebdo 3/4 sem Objectif principal : Survie globale 151 centres Age moyen : 63 ans KPS 100 (16%), 90 (44%), 80 (32%), 70 (7%) MH : 84% ; plus de 3 sites M+ : 46% Étude positive récemment publiée (N Engl J Med 2013;369: ). D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178

48 MPACT : Résultats de survie actualisés
Evénements/n Médiane (95% CI) 75th Percentile Nab-P + Gem 380/431 8,7 (8,89-9,96) 14,8 Gem 394/430 6,6 (6,01-7,20) 11,1 1.0 0.2 0.8 0.6 0.4 0.0 HR= 0,72 95% CI; 0,620-0,825 p<0,0001 Probabilité de survie Nab-P + Gem Gem Mois 6 15 33 24 45 36 39 42 30 27 21 18 12 9 3 Nb de patients à risque 431 430 357 340 284 231 208 149 144 90 84 47 48 27 34 19 25 14 16 8 10 4 6 2 5 2 1 2 D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178

49 MPACT : Résultats de survie à long terme
Nab-paclitaxel + gemcitabine Gemcitabine 6 mois 66% 55% 1 an 35% 22% 2 ans 10% 5% 3 ans 4% 0% D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178

50 MPACT : Résultats-analyse multivariée SG
Variables HR p Nab-paclitaxel vs gemcitabine 0,67 (0,576-0,784) <0,0001 Métastases Foie (O vs N) 1,64 (1,315-2,044) KPS 70-80 vs 1,45 (1,238-1,694) Age <65 vs ≥ 65 0,82 (0,705-0,961) 0,0138 Ca 19.9 initial 1,11 (0,997-1,499) 0,0457 D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178

51 MPACT : Conclusion Actualisation des données de survie
Intérêt confirmé du Nab-paclitaxel + gemcitabine dans le traitement des cancers du pancréas métastatique. Mise en évidence d’une petite fraction de patients longs survivants. D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178

52 TNE

53 CAPTEM : Prospective phase II study of capecitabine and temozolomide (CAPTEM) for progressive, moderately, and well-differentiated metastatic neuroendocrine tumors. RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179

54 CAPTEM Rationnel : efficacité de l’association Capecitabine + Temolozomide Préclinique : effet synergique sur lignées cellulaires Cliniques : séries rétrospectives encourageantes Phase 2 (n = 38) : TNE bien différenciées G1 ou G2 (Ki67 < 20%) Progressives selon RECIST (si octreoscan + : progression sous octreotide LAR 60 mg) Schéma de traitement par CAPTEM :  Capecitabine 1500mg/m2/j (maximum 2500 mg/j) de J1 à 14  Temozolomide mg/m2/j de J10 à J14, tous les 28 jours. Objectif principal : Taux RO Objectifs secondaires : Survie sans progression, Survie globale, Toxicité RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179

55 CAPTEM : Résultats analyse intermédiaire (n = 28)
12 TNE intestinales, 11 TNE pancréas, 3 TNE hypophysaires, 2 CMT Taux de réponses tumorales : RO SD TNE intestinales (n = 12) 41% (8% RC) 58% TNE Pancréas (n = 11) 36% (0 RC) 55% TNE Hypophyse (n = 3) 100% (2/3 RC) 33% CMT (n = 2) 100% Total 43% (11% RC) 54% Survie (médianes non atteintes) : Survie globale > 29 mois Survie sans progression > 22 mois Effets secondaires grade 3-4 les plus fréquents : Lymphopénie (35%), hyperglycémie (6%), thrombocytopénie (3%), diarrhée (3%). RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179

56 CAPTEM : Étude de MGMT Rappel : O6-méthylguanine-DNA méthyltransférase (MGMT) : protéine de réparation de l’ADN, impliquée dans la réponse aux lésions induites par les agents alkylants Une perte d’expression de MGMT est prédictive de la réponse au temozolomide (alkylant) des 2 premiers cycles 10 TNE intestinales avec étude de l’expression de MGMT : 2 cas avec perte d’expression : Réponse tumorale rapide (au cours des 2 premiers cycles) 8 cas sans perte d’expression : Réponse tumorale ou stabilité obtenues au-delà des 2 premiers cycles RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179

57 CAPTEM : Conclusion Le schéma CAPTEM semble très prometteur dans le traitement des TNE bien différenciées : Bien toléré Très efficace Notamment pour les TNE intestinales et hypophysaires (réputées chimiorésistantes). La détermination de biomarqueurs prédictifs tels que l’expression tumorale de MGMT permettrait d’améliorer encore les résultats en prédisant les bons répondeurs RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179

58 CCR

59 Alain Hendlisz et al., ASCOGI GI 2014, A385
Pre-operative chemosensitivity testing as predictor of treatment benefit in adjuvant stage III colon cancer : Interim analysis of the PePiTA study. Alain Hendlisz et al., ASCOGI GI 2014, A385

60 To the investigator discretion
PePiTA La réalisation d’une cure de chimiothérapie avant chirurgie des cancers coliques localisés pourrait permettre d’évaluer la chimiosensibilité de la maladie et potentiellement de prédire l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante. TEPsan baseline J13 – J15 Stage II-III Colon Cancer Surgery Stage III Stage II Follow-up To the investigator discretion FOLFOX n = 114 CCR localisés nécessitant une chirurgie à visée curative 1 cure de FOLFOX avant chirurgie 1 TEP scan baseline puis 1 TEP scan après la cure de chimio (en aveugle) Objectif : Comparaison de la survie sans récidive à 3 ans des répondeurs au TEP scan par rapport aux non répondeurs. A. Heindlisz et al., ASCO GI 2014, A 385

61 Résultats Analyse intermédiaire faisabilité et tolérance
11 patients exclus (dont 6 liés à la découverte d’un stade IV) – N = 103 malades Chimiothérapie pré-op et chirurgie : Toxicité grade 3-4 : 5% Délai médian chirurgie : 20 jours Morbidité post-op : 9% Mortalité post-op nulle TEP scan (n = 88) : Réponse métabolique < -15% Delta SUVMax Réponse métabolique > +25% Delta SUVMax 100 20 Relative change in SUV max from baseline 40 60 80 Réponse métabolique : CR PR SD PD  Réponse métabolique CR 2 (2%) 61% (95%CI 51-71%) PR 52 (59%) SD 30 (34%) 39% (95%CI 29-49%) PD 4 (5%) A. Heindlisz et al., ASCO GI 2014, A 385

62 Conclusion Résultats très préliminaires
1 cure de FOLFOX est tout à fait réalisable en pré-opératoire et ne compromet pas la réalisation et la tolérance de la chirurgie 40% seraient résistants à la chimiothérapie (sur les données de réponse métabolique au TEP)… Attendre les résultats définitifs qui pourraient déboucher sur une prédiction pré-opératoire de la sensibilité à la chimiothérapie adjuvante… A. Heindlisz et al., ASCO GI 2014, A 385

63 Regular aspirin use and survival in patients with PIK3CA-mutated metastatic colorectal cancer
N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386

64 Aspirine et mutation PIK3CA
Voie AKT/PI3K impliquée dans carcinogenèse colorectale et dans l’augmentation de la prostaglandine E2 (PGE2 : inhibition de l’apoptose) Mutation activatrice PI3KCA présente dans 12 à 15% des CCR Aspirine & CCR : NEJM en 2012, Lia et al., N Engl J med 2012 : Amélioration majeure de la SG (HR = 0,18) liée à la prise d’aspirine chez les patients porteurs d’un CCR avec mutation PIK3CA. (n =964 dont 15 malades CCR M+ mutés sur 64) JCO en 2013, Domingo et al., JCO 2013 : 104 CCR localisé opérés avec mutation PI3K, diminution du risque de rechute chez les consommateurs d’aspirine (HR : 0,11 ). Etudier le lien entre mutation PI3K et survie des patients porteurs de CCR sur un plus grand nombre de patients Compilation de deux grandes séries académiques : Moffitt (USA) et Royal Melbourne Hospital (Australie). N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386

65 Aspirine et mutation PIK3CA
1019 CRC patients du Royal Melbourne Hospital and Western Hospitals (diagnostic entre ) 486 CRC patients du Moffitt Cancer Center and consortium sites (diagnostic ) Sanger sequencing for exons 9 ans 20 Targeted exome sequencing using illumina NGS technology 185 CCR avec mutation PIK3CA Moyenne d’âge : 72 ans Suivi médian : 46 mois 112 PIK3CA mutés identifiés 73 PIK3CA mutés identifiés Total Aspirine Sans aspirine P-value Nombre de patients 185 49 136 Median Age (years) 72 74 70 0,009 Primary site - Right sided - Left sided - Unknown 20 (41%) 29 (59%) 0 (0%) 87 (64%) 48 (35%) 1 (1%) 0,006 AJCC Stage 2 (4%) 16 (33%) 22 (45%) 9 18%) 6 (4%) 50 (37%) 45 (33%) 35 (26%) 0,52 N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386

66 Aspirine et mutation PIK3CA Analyse univariée
CCR tous stades (n = 185) La consommation régulière d’aspirine : N’est pas associée à une amélioration de la survie globale (HR 0,96, p = 0,86) ; Mais tend à améliorer la survie spécifique (HR 0,60, p = 0,14). 50 Surive Spécifique (mois) Survie (%) 100 150 Sans Aspirine (n=136) HR 0,60 (0,34-1,16) p=0,14 200 Avec Aspirine (n=49) Survie (%) 100 50 Avec Aspirine (n=49) Sans Aspirine (n=136) HR 0,96 (0,58-1,57) p=0,86 50 100 150 200 Surive globale (mois) N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386

67 Aspirine et mutation PIK3CA Analyse univariée
CCR stades II et III (n = 133 ) La consommation régulière d’aspirine : N’améliore ni la survie globale, ni la survie spécifique, ni la survie sans récidive… Survie sans récidive HR 95% CI P-value Stade 2 (n=64) 1,34 0,22-5,81 0,67 Stade 3 (n=67) 0,85 0,30-2,40 0,76 Stade 2 Survie sans récidive aspirine versus sans aspirine 50 Survie Sans Rechute (mois) Survie (%) 100 150 Sans Aspirine (n=50) HR 1,34 (0,22-5,81) p=0,67 200 Avec Aspirine (n=16) Stade 3 Sans Aspirine (n=45) HR 0,85 (0,30-2,40) p=0,76 Avec Aspirine (n=22) N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386

68 Aspirine et mutation PIK3CA Analyse univariée
CCR stade IV (n = 44 ) La consommation régulière d’aspirine : Améliore la survie globale (HR 0.40, p = 0.06) Améliore la survie spécifique (HR 0.28, p = 0.02). Avec Aspirine (n=9) 50 Survie globale (mois) Survie (%) 100 Sans Aspirine (n=35) HR 0,40 (0,21-1,00) p=0,06 N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386

69 Aspirine et mutation PIK3CA Analyse univariée
Série la plus importante de CCR avec mutation PIK3CA Renforce l’intérêt de l’aspirine au cours du CCR M+ avec mutation PI3KCA Mais elle ne confirme pas les données récentes de l’efficacité de l’aspirine au stade adjuvant pour les CCR de même type Nécessité d’essais comparatifs prospectifs sur efficacité de l’aspirine dans cette population. N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386

70 Mutations rares KRAS (exons 3, 4) et NRAS (exons 2, 3 et 4) et anti-EGFR dans le CCRm : Les dernières actualités ! M. Peeters et al., ASCO GI 2014, LBA387 S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44

71 M. Peeters et al., ASCO GI 2014, LBA387
Mutations rares KRAS (exons 3, 4) et NRAS (exons 2, 3 et 4) et anti-EGFR dans le CCRm  dans l’étude M. Peeters et al., ASCO GI 2014, LBA387

72 Etude 20050181 : Rappel du design
Bras 1 Panitumumab + FOLFIRI Fin de traitement Screening Suivi Long terme Inclusion n = 1186 R Bras 2 FOLFIRI Evaluation tumorale Toutes les 8 semaines FOLFIRI + Panitumumab versus FOLFIRI Amélioration SSP : 5,9 versus 3,9 mois (HR 0,73, p=0.004) Tendance pour la SG : 14,5 versus 12,5 mois (HR 0,85, p=0.12) Analyse pré-planifiée de KRAS (exons 2, 3) et NRAS (exon 2, 3, 4) J Clin Oncol. 2010;28: M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387

73 Prévalence mutations KRAS/NRAS
EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 13 59 61 117 146 WT* 4.4% (24/548) 7.7% (41/534) *44.9% (486/1083) NRAS EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 12 13 59 61 117 146 2.2% (12/536) 5.6% (30/540) 0% (0/532) 18% (107/597) de mutations RAS chez les patients KRAS WT exon 2 M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387

74 Résultats : RAS WT et SSP
WT KRAS exon 2* (Primary analysis) WT RAS (Extended) 40 60 80 100 Progression free probability 2 4 6 10 12 14 16 18 20 8 Panitumumab + FOLFIRI (n=303) FOLFIRI (n=294) 40 60 80 100 2 4 6 10 12 14 16 18 Mois 20 8 Panitumumab + FOLFIRI (n=204) FOLFIRI (n=211) Mois Events n/N (%) Median (95%-CI) Months Panitumumab + FOLFIRI 178/303 (59) 5.9 ( ) FOLFIRI 203/294 (69) 3.9 ( ) Events n/N (%) Median (95%-CI) Months Panitumumab + FOLFIRI 117/204 (57) 6.4 ( ) FOLFIRI 138/211 (65) 4.4 ( ) HR= 0,73 (95% CI: ) P-value = 0.004 HR= 0,695 (95% CI: ) P-value = 0.006 Ascertainment rate:91% Ascertainment rate:85% M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387

75 Résultats : RAS MUT et SSP
WT KRAS exon 2-MT other RAS MT RAS 100 Panitumumab + FOLFIRI (n=61) FOLFIRI (n=46) 100 Panitumumab + FOLFIRI (n=299) FOLFIRI (n=295) 80 80 60 60 Progression free probability 40 40 20 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Mois Mois Events n/N (%) Median (95%-CI) Months Panitumumab + FOLFIRI 37/61 (61) 3.7 ( ) FOLFIRI 40/46 (87) 3.7 ( ) Events n/N (%) Median (95%-CI) Months Panitumumab + FOLFIRI 199/299 (67) 4.8 ( ) FOLFIRI 201/295 (68) 4.0 ( ) HR= 0,892 (95% CI: ) P-value = 0.63 HR= 0,861 (95% CI: ) P-value = 0.14 M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387

76 WT KRAS exon 2* (Primary analysis)
Résultats : RAS WT et SG WT KRAS exon 2* (Primary analysis) WT RAS (Extended) 40 60 80 100 Survival probability 2 4 6 10 14 16 28 30 34 20 8 Panitumumab + FOLFIRI (n=204) FOLFIRI (n=211) 12 18 22 24 26 32 100 Panitumumab + FOLFIRI (n=303) FOLFIRI (n=294) 80 60 Survival probability 40 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Mois Mois Events n/N (%) Median (95%-CI) Months Panitumumab + FOLFIRI 200/303 (66) 14.5 ( ) FOLFIRI 207/294 (70) 12.5 ( ) Events n/N (%) Median (95%-CI) Months Panitumumab + FOLFIRI 127/204 (62) 16.2 ( ) FOLFIRI 141/211 (67) 13.9 ( ) HR= 0,85 (95% CI: ) P-value = 0.12 HR= 0,803 (95% CI: ) P-value = 0.08 Ascertainment rate:91% Ascertainment rate:85% M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387

77 Résultats : RAS MUT et SG
WT KRAS exon 2-MT Other RAS MT RAS 100 Panitumumab + FOLFIRI (n=61) FOLFIRI (n=46) 100 Panitumumab + FOLFIRI (n=299) FOLFIRI (n=294) 80 80 60 60 Survival probability Survival probability 40 40 20 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 Mois Mois Events n/N (%) Median (95%-CI) Months Panitumumab + FOLFIRI 43/61 (70) 11.3 ( ) FOLFIRI 38/46 (83) 9.2 ( ) Events n/N (%) Median (95%-CI) Months Panitumumab + FOLFIRI 224/299 (75) 11.8 ( ) FOLFIRI 231/294 (79) 11.1 ( ) HR= 0,825 (95% CI: ) P-value = 0.40 HR= 0,914 (95% CI: ) P-value = 0.34 M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387

78 Résultats : RAS WT et réponse
Panitumumab + FOLFIRI FOLFIRI WT RAS, n • Réponse objective, n (%) • 95% CI (41%) 32%, 48% (10%) 6%, 15% WT KRAS Exon 2 • Réponse objective, n (%) (35%) 30%, 41% (10%) 7%, 14%  Impact sur le taux de réponse M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387

79 Conclusion Analyse des mutations RAS sur 85% de l’effectif (analyse pré-planifiée) Prévalence des mutations KRAS (exons 3, 4) et NRAS (exons 3, 4 et 5) : 18% Au sein de la population RAS WT Augmentation significative de la SSP Tendance non significative pour la SG Pour les patients RAS mutés Pas de bénéfice ni d’effet délétère du FOLFIRI + PANITUMUMAB M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387

80 S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44
Mutations rares KRAS (exons 3,4) et NRAS (exons 2, 3 et 4) et anti-EGFR dans le CCRm dans l’étude OPUS S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44

81 Stratification factors:
OPUS : Rappel du design Cetuximab + FOLFOX - 4 EGFR- expressing metastatic CRC R FOLFOX - 4 Stratification factors: ECOG PS 0-1, 2 FOLFOX + Cetuximab versus FOLFOX (Ann Oncol. 2011;22: ). Amélioration SSP (HR 0,567, p=0.0064) Amélioration taux de réponse (OR 2,551, p=0.0027) Tendance non significative pour la SG (HR 0,855, p=0.39) Analyse rétrospective des mutations KRAS (exons 2, 3) et NRAS (exon 2, 3, 4) S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44

82 Résultats : RAS WT et SSP et SG
FOLFOX4 FOLFOX4 + cetuximab Evénements 28 11 Médiane SSP, mois 5,8 12 95% CI 4,5-7,5 7,7-NR FOLFOX4 FOLFOX4 + cetuximab Evénements 34 25 Médiane SG, mois 17,8 20,7 95% CI 12,4-23,9 18,3-26,8 HR (95% CI) 0,43 (0,21-0,88) p=0.018 HR (95% CI) 0,83 (0,49-1,41) p=0.497 FOLFOX4 + cetuximab FOLFOX4 40 60 80 100 3 12 15 33 20 24 39 6 9 18 21 27 30 36 Probabilité de OS 100 80 60 Probabilité de PFS 40 20 FOLFOX4 + cetuximab FOLFOX4 3 6 9 12 15 18 Mois Mois S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44

83 Résultats : RAS MUT et SSP et SG
FOLFOX4 FOLFOX4 + cetuximab Evénements 44 68 Médiane SSP, mois 7,8 5,6 95% CI 6,7-9,3 4,4-7,4 FOLFOX4 FOLFOX4 + cetuximab Evénements 57 74 Médiane SG, mois 11,8 13,4 95% CI 15,9-24,8 11,1-17,7 HR (95% CI) 1,59 (1,08-2,36) p=0.018 HR (95% CI) 1,35 (0,95-1,92) p=0.089 100 100 80 80 60 60 Probabilité de PFS Probabilité de OS 40 40 20 20 FOLFOX4 + cetuximab FOLFOX4 FOLFOX4 + cetuximab FOLFOX4 FOLFOX4 + cetuximab FOLFOX4 3 6 9 12 15 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Mois Mois S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44

84 Conclusion Analyse des mutations RAS sur 66% de l’effectif (analyse non pré-planifiée) Prévalence des mutations KRAS (exons 3, 4) et NRAS (exons 3, 4 et 5) : 31% Au sein de la population RAS WT, FOLFOX + CETUXIMAB: Augmentation de la SSP (12 versus 5,8 mois, HR 0,43, p=0,018) Augmentation du taux de réponse (61,1% versus 30,4%, OR 3,46, p=0,008) Pas d’augmentation de la SG Pour les patients RAS mutés Effet délétère du FOLFOX+ CETUXIMAB S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44

85 Conclusion Etudes 181 et OPUS
Des résultats qui confirment que la recherche de mutations KRAS et NRAS (exons 2, 3, 4) est un pré-requis indispensable à l’utilisation d’une molécule anti-EGFR dans le traitement du CCRm. S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44

86 S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A445
Etude FIRE 3  et mutations BRAF et PI3KCA chez les patients RAS non muté traités par FOLFIRI + CETUXIMAB vs FOLFIRI+BEVACIZUMAB : Un nouvel impact  ? S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A445

87 FIRE 3: Rappel du design FOLFIRI + CETUX R FOLFIRI + BEV
400 puis 250 mg/m2 735 CCRm non prétraités  592 KRAS WT R FOLFIRI + BEV 5 mg/kg Objectif principal : Taux de Réponse en ITT Communication des résultats Sur population KRAS WT (exon 2) : ASCO 2013 Sur population KRAS/NRAS WT (exons 2, 3, 4) : ESMO 2013 Objectifs secondaires : PFS Survie globale Intensité de la réponse S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

88 FIRE 3 : Rappel des résultats
FIRE 3 : Taux de réponse FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI + Bevacizumab Odds ratio p % 95%-CI KRAS exon 2 WT ITT population (N = 592) 62,0 56,2 - 67,5 58,0 52,1 - 63,7 1,18 0,85 - 1,64 0,183* RAS WT (N = 342) 65,5 57,9 - 72,6 59,6 51,9 - 67,1 1,28 0,83 - 1,99 0,32** RAS MT (N = 65) 38,2 22,2 - 56,4 58,1 39,1 - 75,5 0,45 0,17 - 1,21 0,14** KRAS exon 2 MT et RAS MT (N = 178) 38,0 28,1 - 48,8 51,2 40,1 - 62,1 0,59 0,32 - 1,06 0,097** p = *one-sided Fisher’s exact test **two-sided Fisher’s exact test S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

89 FIRE 3 : Rappel des résultats
FIRE 3 : Survie globale Evénements n/N (%) médiane (mois) 95%-CI FOLFIRI + Cetuximab 91/171 (53,2%) 33,1 24,5 - 39,4 FOLFIRI + Bevacizumab 110/171 (64,3%) 25,6 22,7 - 28,6 1.0 0.75 Δ = 7,5 mois Probabilité de survie 0.50 HR 0,70 (95% CI : 0,53 – 0,92) Log-rank p=0,011 0.25 0.0 12 24 36 48 60 72 Mois depuis début du traitement N° at risk 171 128 71 39 20 6 171 127 68 26 48 1 *KRAS and NRAS exon 2,3 and 4 wild-type S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

90 Design : Recherche des mutations
Plvts tumoraux Pas KRAS wild-type ITT Doublons Pas de tumeur/bloc 115 14 20 KRAS exon 2 WT n=592 (100%) N = 488 (82,4%) Matériel disponible pour KRAS wild-type / ITT Analyse mutationnelle réussie KRAS 61 KRAS 146 NRAS exon 2 NRAS exon 3 431 458 464 468 N = 407 (69%) Analyse réussie RAS N = 342 (69%) Analyse réussie BRAF/PI3KCA Recherche BRAF V600E Recherche PI3KCA (exon 19, 20) S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

91 Résultats : Mutations BRAF et PI3KCA
EXON 11 EXON 15 600 0% 10% PIK3CA EXON 9 EXON 20 5.3% 2.0% S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

92 FIRE 3 : Résultats Mutation BRAF et taux de réponse RAS WT (N = 342)
FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI + Bevacizumab Odds ratio p ORR % 95%-CI KRAS exon 2 WT ITT population (N = 592) 62,0 56,2 - 67,5 58,0 52,1 - 63,7 1,18 0,85 - 1,64 0,183* RAS WT (N = 342) 65,5 57,9 - 72,6 59,6 51,9 - 67,1 1,28 0,83 - 1,99 0,32** RAS Muté (N = 178) 38,0 22,1 - 48,8 51,2 40,1 - 62,1 0,59 0,32 - 1,06 0,097** BRAF Muté (N = 48) 52,2 30,6 - 73,2 40,0 21,1 - 61,3 1,64 0,52 - 5,14 0,29** p = *one-sided Fisher’s exact test **two-sided Fisher’s exact test S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

93 FIRE 3 : Rappel des résultats
FIRE 3 : Mutation BRAF et SSP Evénements n/N (%) médiane (mois) 95%-CI FOLFIRI + Cetuximab 22/23 (95,7%) 4,9 2,4-8,8 FOLFIRI + Bevacizumab 25/25 (100%) 6,0 4,3-7,8 1.0 0.75 HR 0,87 (95% CI : 0,49 – 1,57) Log-rank p=0,65 Probabilité de survie 0.50 0.25 0.0 12 24 36 48 60 72 Mois depuis début du traitement N° at risk 23 2 25 2 S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

94 FIRE 3 : Rappel des résultats
FIRE 3 : Mutation BRAF et SG Evénements n/N (%) médiane (mois) 95%-CI FOLFIRI + Cetuximab 18/23 (78,3%) 12,3 5,5-21,7 FOLFIRI + Bevacizumab 24/25 (96,0%) 13,7 7,8 -19,5 1.0 0.75 HR 0,87 (95% CI : 0,47 – 1,61) Log-rank p=0,65 Probabilité de survie 0.50 0.25 0.0 12 24 36 48 60 72 Mois depuis début du traitement N° at risk 23 11 4 1 1 25 12 3 1 S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

95 FIRE 3 : Résultats Mutation PIK3CA et taux de réponse 65,5 57,9 - 72,6
FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI + Bevacizumab Odds ratio p ORR % 95%-CI KRAS exon 2 WT ITT population (N = 592) 62,0 56,2 - 67,5 58,0 52,1 - 63,7 1,18 0,85 - 1,64 0,183* RAS WT (N = 342) 65,5 57,9 - 72,6 59,6 51,9 - 67,1 1,28 0,83 - 1,99 0,32** RAS Muté (N = 178) 38,0 22,1 - 48,8 51,2 40,1 - 62,1 0,59 0,32 - 1,06 0,097** PIK3CA Muté (N = 38) 47,4 24,4 - 71,1 57,9 33,5 - 79,7 0,65 0,18 - 2,36 0,84** p = *one-sided Fisher’s exact test **two-sided Fisher’s exact test S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

96 FIRE 3 :Mutation PIK3CA et SSP
Evénements n/N (%) médiane (mois) 95%-CI FOLFIRI + Cetuximab 18/19 (94,7%) 7,8 5,1 - 10,8 FOLFIRI + Bevacizumab 15/19 (78,9%) 13,3 4,9 - 28,9 1.0 0.75 HR 1,61 (95% CI : 0,80 - 3,25) Log-rank p=0,18 Probabilité de survie 0.50 0.25 0.0 12 24 36 48 60 72 Mois depuis début du traitement N° at risk 19 9 3 1 19 5 1 1 1 S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

97 FIRE 3 : Rappel des résultats
FIRE 3 : Mutation PIK3CA et SG Evénements n/N (%) médiane (mois) 95%-CI FOLFIRI + Cetuximab 13/19 (68,4%) 26,5 14,2-30,6 FOLFIRI + Bevacizumab 11/19 (57,9%) 25,9 21,0-33,2 1.0 0.75 HR 1,08 (95% CI : 0,48 - 2,43) Log-rank p=0,86 Probabilité de survie 0.50 0.25 0.0 12 24 36 48 60 72 Mois depuis début du traitement N° at risk 19 14 7 1 1 19 14 7 3 1 1 S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

98 Conclusion Sur les 342 patients RAS WT analysés
Mutations BRAF : 10% Mutation PI3KCA : 7,3% Effectif limité Pour les patients BRAF mutés Pas de différence en RR, SSP et SG entre les 2 bras de traitement Pour les patients PIK3CA mutés Pas de différence en RR et SG entre les 2 bras de traitement Tendance non significative en faveur du FOLFIRI+BEVACIZUMAB pour la SSP (p=0,18) Pas de résultats communiqués dans le sous groupe RAS/BRAF/PIK3CA WT S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

99 M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388
Final results and subgroup analyses of the phase 3 CAIRO 3 study. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (mRC) M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388

100 CAIRO 3 : Rappel du design
PFS 2 PFS 1 538 patients CCRM L1 RP ou SD après 6 CAPOX-bevacizumabB Capécitabine + bevacizumab R PD Reprise Capox-B PD pause TT2PD *Temps jusqu’à la 2ème progression sous capox Objectif principal : PFS 2 Objectifs secondaires : SG, TT2PD M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388

101 CAIRO 3 : Résultats actualisés
PFS2 PFS2 probabilité Temps (mois) 0.0 0.2 0.4 0.6 1.0 6 12 18 24 30 36 0.8 278 206 136 76 46 26 13 279 182 101 37 16 7 Observation ,5 mois [95% CI: 7,4-10,4] CAP-B mois [95% CI: 10,1-13,3] Stratified HR [95% CI: 0,56-0,81] p<0.0001  PFS 1 Observation 4.1 m Maintenance 8.5 m Stratified HR 0.43 – p<0.0001  OS Observation 18.1 m Maintenance 21.6 m Adjusted HR 0.89 – p=0.22 Etude positive en faveur du traitement de maintenance Bénéfice en PFS 2 valide dans tous les sous groupes M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388

102 Survie globale selon réponse au traitement d’induction
Médiane de SG en mois Obs ,8 [95% CI: 17,6-22,1] Maint 24,1 [95% CI: 22,4-27,5] Obs ,2 [95% CI: 13,1-18,8] Maint 16,9 [95% CI: 14,2-19,3] p<0.0001 RC/RP (n=366) SD (n=191) SG probabilité Temps (mois) 0.0 0.2 0.4 0.6 1.0 12 24 36 48 60 0.8 Traitement d’induction par 6 cycles de CAPOX-B Avant randomisation non inclus (4-5 mois) M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388

103 Survie globale selon caractéristiques tumorales
Médiane de SG en mois 24,8 [95% CI: 22,0-29,7] 21,4 [95% CI: 18,7-24,2] 15,7 [95% CI: 13,2-17,6] p<0.0001 M -Metachrone (n=147) M -Synchrone-Rés* (n=180) M -Synchrone-nRés* (n=230) SG probabilité Temps (mois) 0.0 0.2 0.4 0.6 1.0 12 24 36 48 60 0.8 Traitement d’induction par 6 cycles de CAPOX-B Avant randomisation non inclus (4-5 mois) Rés* : primitif réséqué ou non (nRés) M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388

104 SG selon bras de tt et caractéristiques tumorales
Médiane de SG en mois Obs ,8 [95% CI: 19,2-31,4] Maint 24,5 [95% CI: 22,0-30,4] Obs ,0 [95% CI: 14,6-21,7] Maint 25,0 [95% CI: 21,2-18,3] Obs ,3 [95% CI: 14,1-18,3] Maint 14,9 [95% CI: 11,8-19,0] p<0.0001 M -Metachrone (n=147) M -Synchrone-Rés* (n=180) M -Synchrone-nRés* (n=230) SG probabilité Temps (mois) 0.0 0.2 0.4 0.6 1.0 12 24 36 48 60 0.8 Traitement d’induction par 6 cycles de CAPOX-B Avant randomisation non inclus (4-5 mois) M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388

105 CAIRO 3 : Conclusions Etude positive en faveur d’un traitement de maintenance par capecitabine - bevacizumab Schéma d’entretien original (capecitabine demi dose en continu) Bénéfice en PFS 2 dans tous les sous groupes +++ Bénéfice significatif en SG dans le bras maintenance si réponse initiale au traitement d’induction, lésions synchrones avec tumeur primitive réséquée ? M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388

106 Aflibercept dans la vraie vie
Etudes AFEQT et ASQoP: phases IIIb visant à évaluer le profil de tolérance de l’association FOLFIRI-aflibercept Inclusions en cours mais première analyse de toxicité sur les 116 premiers patients  chez les plus de 65 ans (46%) toxicités grade % vs 89% dans VELOUR. Pas de nouvelle toxicité décrite  chez les patients prétraités par bevacizumab en L1 (58% contre 30% dans VELOUR): 54% de tox. Gr. 3-4 vs 83% dans VELOUR. Pas de tox grade 4 pour HTA et protU. Importance de bien connaitre le profil de toxicité pour mieux prévenir la survenue d’effets secondaires. R. Bornadaro et al., Ferry D et al. ASCO GI 2014, A545 et 556

107 Radiochimiothérapie des cancers du rectum: Actualisation de l’étude NSABP R04
C. Allegra et al., ASCO GI 2014, A390

108 Actualisations des données de R04
1608 patients, phase III randomisée de supériorité Capecitabine 1650 mg/m² 5j/7 Oxaliplatine 50 mg/m² hebdo Adk Rectal Stades II, III R R 5FUc IV 225mg/m² 5j/7 rien RTE : 45 Gy en 5 semaines + boost 5,4 à 10,8 Gy Objectif : pCR, préservation sphinctérienne, réduction tumorale Résultats présentés à l’ASCO 2011, Actualisation avec données de survie à 5 ans. C. Allegra et al., ASCO GI 2014, A390

109 Actualisations des données de R04
% 5FU Cape p Oxali - Oxali + pCR 17,8 20,7 0,14 19,5 0,42 Rechute locale 3 ans 3,8 3,6 0,52 4,7 3,1 0,22 Survie sans rechute 5 ans 66,4 67,7 0,7 64,2 69,2 0,34 Survie globale 79,9 80,8 0,61 79 81,3 0,38 C. Allegra et al., ASCO GI 2014, A390

110 Confirmation des études européennes :
Actualisations des données de R04 : conclusion Confirmation des études européennes : PETACC 6, Accord 12, STAR 01 La RCT néo-adjuvante des cancers du rectum : doit utiliser du 5 FU, de préférence oral ne doit pas utiliser d’oxaliplatine De plus, les auteurs recommandent l’utilisation de la pCR comme « surrogate marker » de la SG dans le cancer du rectum M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388

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