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Rédacteurs diaporama ASCO GI 2014 P Artru, Hôpital Jean Mermoz, Lyon F Di Fiore, CHU Rouen R Guimbaud, CHU Toulouse G Lledo, Hôpital Jean Mermoz, Lyon.

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2 Rédacteurs diaporama ASCO GI 2014 P Artru, Hôpital Jean Mermoz, Lyon F Di Fiore, CHU Rouen R Guimbaud, CHU Toulouse G Lledo, Hôpital Jean Mermoz, Lyon

3 Non CCR

4 Cancers œso-gastriques

5 RCT + Cetuximab vs RCT standard dans le traitement des cancers de lœsophage non opérés ? (Etude RTOG 0436) M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6

6 RTOG 0436 : Le contexte Cetuximab/panitumumab et cancers œso-gastriques (phase III) Cancers de lœsophage non opérables et/ou localement avancés -SCOPE1 (Lancet Oncol 2013; 14: ) : Étude négative (RCT ± cetuximab) Cancers gastriques avancés et/ou métastatiques -REAL3 (Lancet Oncol 2013 May;14(6):481-9) : Étude négative (EOC ± panitumumab) -EXPAND (Lancet Oncol May;14(6):490-9) : Étude négative (Cape + cisplat ± cetuximab) Etude RTOG 0436 Etude de phase III dans les cancers de lœsophage non opérés -Intérêt du cetuximab associé à la RCT ? M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6

7 RTOG 0436 : Design Patients inclus T1N1M0 ou T2-4 N0-N+, M0 ou tous T/N M1a Stratification SCC vs ADK Taille > ou < 5 cm M1a M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6 Radio-chimiothérapie Cisplatin (50 mg/m 2 ) + Paclitaxel (25 mg/m 2 ) hebdo + Cetuximab (400 mg/m 2 J1 puis 250 mg/m 2 ) hebdo + irradiation externe de 50.4 Gy Radio-chimiothérapie Cisplatin (50 mg/m 2 ) + Paclitaxel (25 mg/m 2 ) hebdo + Cetuximab (400 mg/m 2 J1 puis 250 mg/m 2 ) hebdo + irradiation externe de 50.4 Gy Radio-chimiothérapie Cisplatine (50 mg/m 2 ) + Paclitaxel (25 mg/m 2 ) hebdo + irradiation externe de 50.4 Gy Radio-chimiothérapie Cisplatine (50 mg/m 2 ) + Paclitaxel (25 mg/m 2 ) hebdo + irradiation externe de 50.4 Gy Hypothèse statistique : Amélioration de la SG de 41 à 53% R Objectif principal Survie globale Objectifs secondaires Taux de réponse Toxicité Qualité de vie Biomarqueurs

8 RTOG 0436 : Caractéristiques des patients Arrêt des inclusions lors de la communication des résultats de létude SCOPE1 344 patients inclus sur les 420 prévus M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6 RCT + cetuximabRCT Age médian (ans) 6563 Sexe (M/F) (%) 82/1886/14 OMS 0/1-2 (%) 44/5652/48 Taille tumeur (cm) < Type histologique Epidermoïde Adénocarcinome M1a 8280

9 RTOG 0436 : Toxicités, réponse et survie M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6 RCT + cetuximabRCT Toxicités grade ¾ (%) Non hématologiques Hématologiques 45/13 45/22 45/7 49/17 Réponse complète (%) 5659 Epidermoïde Adénocarcinome Survie à 2 ans (%) 43,541,8 Epidermoïde Adénocarcinome

10 M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6 RTOG 0436 : Survie RT + Chemo + Cetux RT + Chemo Survie globale (%) Mois Stratified log-rank p-value=0.72 HR : 0.92 ( ) 43,5% 41,8% Survie à 2 ans

11 RTOG 0436 : Conclusions Etude négative Résultats concordants avec ceux de létude SCOPE1 (Lancet Oncol : 627–37) M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6 Pas dintérêt du cetuximab associé à la RCT dans le traitement des cancers de lœsophage non opérables. Etudes ancillaires en cours à la recherche de biomarqueurs afin denvisager de nouvelles perspectives pour les anti-EGFR dans cette indication…

12 Effet de la morbidité post-opératoire sur la survie après chirurgie du cancer gastrique LX. Jin et al., ASCO GI 2014, A5

13 Sans considérer la mortalité post-opératoire, la survenue de complications post-opératoires est liée à une diminution de la survie à long terme (et de la probabilité de recevoir un traitement adjuvant post-op). Lien de causalité non affirmé (biais méthodologiques) mais… Privilégier : Les centres experts de chirurgie gastrique Les traitements complémentaires pré-opératoires Complications post-op. (n = 344) Pas de complication (n = 509) p Survie Globale à 5 ans 39%54% 0,001 Survie sans récidive à 5 ans 49%61% 0,002 Traitement adjuvant reçu 42%55% <0,001 LX Jin et al., ASCO GI 2014, A5 Cancers gastriques : Morbidité post-opératoire et survie

14 LX Jin et al., ASCO GI 2014, A5 Méthodologie : Complications dans les 30 jours prises en compte Décédés avant 30 jours exclus (mortalité post-op exclue) 7 centres US malades inclus de 2000 à 2012 Suivi médian 32 mois. Résultats / complications : 344 (40%) patients avec complications (699 complications au total) 7% reprises chirurgicales pour : -Causes Infectieuses : 25% (dont 8% site opératoire) -Fistule anastomotique : 6% Facteurs de risque : -Age, score ASA, -Stade tumoral, -Étendue et complexité du geste chirurgical.

15 Temps (mois) Survie globale (%) Log-rank p < 0,0001 LX Jin et al., ASCO GI 2014, A5 N Sans complication506 Complications342 Sans complication Complications Cancers gastriques : Morbidité post-opératoire et survie

16 RAINBOW Une phase III randomisée évaluant paclitaxel plus ramucirumab versus paclitaxel plus placebo dans le traitement des cancers gastriques métastatiques progressifs après une chimiothérapie par 5FU-cisplatine IMCL CP (4T-IE-JVBE) H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA7

17 RAINBOW : ramucirumab

18 RAINBOW : Background H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7 Ramucirumab : Anticorps humain anti-récepteur 2 du VEGF Etude REGARD positive en SG (Fuchs CS, Lancet 2014, 383:31-9) en L2 Rationnel Survie globale 2728 Temps (mois) Ramucirumab Placebo R Ramucirumab 8 mg/kg IV / 2 sem. + BSC N = 238 Ramucirumab 8 mg/kg IV / 2 sem. + BSC N = 238 BSC N = 117 BSC N = 117 2:1 N = 355 Médiane : 5,2 vs 3,8 mois HR : 0,776 (IC 95: 0,6-0,99) P = 0,047

19 RAINBOW : Design H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7 Cancers gastriques métastatiques progressifs sous CT par 5FU-platine IP OMS 0-1 Etude internationale y compris Asie Paclitaxel + Ramucirumab N = 330 Paclitaxel + Ramucirumab N = 330 Paclitaxel + Placebo N = 335 Paclitaxel + Placebo N = 335 Paclitaxel J1/8/15 J1=J29 Ramucirumab 8 mg/kg tous les 14 jours N = 655 Objectif principal : Survie globale R

20 RAINBOW : Survie globale H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7 Médianes de SG : 9,63 mois pour RAM+PTX vs 7,36 mois pour PTX (HR : 0,807 [95% IC : 0,678-0,962] p=0.0169) Survie globale probabilité 2628 Mois Ramucirumab + Paclitaxel Placebo + Paclitaxel RAM + PTXPlacebo + PTX Patients / Evénements Médiane (mos) (95%CI) 330/256 9,63 (8,48-10,81) 335/260 7,36 (6,31-8,38) 6 mois SG 12 mois SG 72% 40% 57% 30% Survie à un an 40% vs 30% 0

21 RAINBOW : Survie sans progression H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7 Médianes de SSP : 4,4 mois vs 2,86 mois (HR : 0,635 [95% IC : 0,536-0,752] p<0.0001) Ramucirumab + Paclitaxel Placebo + Paclitaxel PFS probabilité Mois

22 RAINBOW : Une éclaircie dans le cancer gastrique ? H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7 Taux de réponse : 28% vs 16 % (p = ) Analyse de sous groupes en faveur du bras ramucirumab sur : Démographie Région du monde Type histologique Traitements reçus (sauf maladie non mesurable) Taux de réponse Survie Globale (analyse en sous groupes)

23 RAINBOW : Toxicités H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7 Toxicités - Grades 3-4 dans >5% des patients PTX + RAMPTX + placebo Neutropénie* 40,718,8 Hypertension 14,12,4 Fatigue 74 Douleurs abdominales 5,53,3 Accidents hémorragiques 4,32,4 Accidents T.Embol 3,34,2 Perforations 1,20 * Pas de différence en neutropénie fébrile 3.1 vs 2.4%

24 Etude RAINBOW : Conclusions Efficacité du ramucirumab couplé à la chimiothérapie en deuxième ligne dans le cancer gastrique métastatique Gains significatifs en taux de réponse, SSP et SG Faible toxicité (neutropénie, HTA) Premier antiangiogénique efficace dans le cancer gastrique Vers un dépôt dAMM rapide ? Evaluation en première ligne attendue H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7

25 CHC

26 EVOLVE-1: Phase 3 study of everolimus for advanced HCC that progressed during or after sorafenib AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172

27 EVOLVE-1 CHC De stade B ou C selon la classification BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) sans dysfonction hépatique (Child A) En 2 ème ligne après SORAFENIB (échec : 80% - intolérance : 20%) AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172 R Everolimus 7,5 mg/j + BSC Everolimus 7,5 mg/j + BSC Placebo + BSC 2:1 N = 546 Rationnel : Voie PI3K/AKT/mTor impliquée dans la carcinogenèse de certains CHC Objectifs Principal : Survie globale Secondaire : TTP Population 66 ans, 85% hommes, 16% dAsie 50% hépatite B ou C, 47% AFP 200

28 EVOLVE-1 : Survie Globale Analyse de sous-groupes pré-spécifiés : Aucun effet dans tous les sous-groupes (sauf HBV) AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172 Everolimus Placebo Probabilité de survie (%) Mois EverolimusPlacebo Patients / Evénements Médiane (mois) 303/362 7,6 151/184 7,3 HR (95% CI) : 1,05 (0,86-1,27) p = 0,675

29 EVOLVE-1 : TTP et réponses Everolimus + BSC (n=362) Placebo + BCS (n=184) Taux de réponse, n (%) RC 00 RP 8 (2.2)3 (1.6) SD 195 (53.9)80 (43.5) PD 115 (31.8)73 (39.7) Non évaluable 44 (12.2)28 (15.2) Taux de contrôle (RC+RP+SD), % (IC 95% ) 56.1 ( )45.1 ( ) AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172 R.O. TTP Probability of progression free (%) Mois EverolimusPlacebo Patients / Evénements Médiane (mois) 252/362 3,0 133/184 2, HR (95% CI) : 0,93 (0,75-1,15) Everolimus Placebo

30 EVOLVE- 1 : Toxicité Pas de toxicité inattendue : Grade 3-4 : 71 % (everolimus) vs 52 % (placebo) Nécessitant larrêt : 55 % vs 30 % Pneumopathie non infectieuse : 6,6 % vs 1,6 % Réactivation virale HBV : 40% vs 23% (toutes asymptomatiques) HCV : aucune AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172

31 EVOLVE-1 : Conclusion AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172 Etude négative Analyse des biomarqueurs en cours…

32 Inhibition de la voie du TGF-beta1 dans le CHC après échec ou intolérance au SORAFENIB ? S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173

33 Le contexte Pas de 2 ème ligne actuellement validée dans le CHC après progression ou intolérance au sorafenib La voie du Transforming Growth Factor-beta1 (ou TGF-β1) est impliquée: Dans la progression tumorale du CHC 1 Dans la transition épithélio-mésenchymateuse 2 Dans linduction de cellules T régulatrices 3 LY ou LY Inhibiteur du récepteur du TGF-β1 4 Activité anti-tumorale (CHC, gliome) 5 Voie orale 1 Cancer Res 2009;69: ; 2 Futur Oncol 2009;5: ; 3 Cancer Cell 2012;22: ; 4 Cancer Res 2013;73(suppl): abst 2094; 5 J Clin Oncol 2013;31(suppl): abst 2016 S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173

34 Le contexte S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173

35 Design Objectifs principaux Temps jusquà progression La cinétique de marqueurs sanguins (AFP, TGF-β1, E-cadherin) (Pour AFP : répondeurs prédéfinis par une diminution > 20%) S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173 Bras A AFP 1.5 ULN Patients inclus Child Pugh A ou B7 Maladie mesurable OMS 1 Echec ou intolérance au sorafenib R Bras B AFP <1.5 ULN Bras non présenté LY mg/J LY mg/J 1 er Safety/PK 2 ème Dose/ determination 3 ème Outcome TTP Analyse Final LY mg/J 4 ème Outcome OS INTERIM

36 Le profil de toxicité satisfaisant 17.5% de grade 3-4 pour lensemble des patients (neutropénie et anémie dans 2,75%). Résultats : Réponse, cinétique marqueurs et toxicités Réponse LY 160 mg (n, %)LY 300 mg (n,%) RC/RP -- SD15 (40%)23 (32%) PD15 (40%)31 (43%) ND7 (19%)18 (25%) MarqueurTaux initial marqueursDécroissance > 20% ( %) AFP 1325 ng/ml24% TGF beta13.50 ng/ml53% E-cadherin6.38 ng/ml43% S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173

37 Résultats : Survie - Population globale Temps jusquà progressionSurvie globale S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173 No. de sujets 109 Evénements 78 Censurés 31 Médiane de survie (95% CI) 36 ( ) No. de sujets 109 Evénements 69 Censurés 40 Médiane de survie (95% CI) 12 ( ) Probabilité de TTP Médiane : 12 semaines (2,8 mois) Durée de TTP (Semaines) Nb de patients à risque 52 Médiane : 36 semaines (8,3 mois) Durée de survie globale (Semaines) Probabilité de survie Nb de patients à risque

38 Temps jusquà progressionSurvie globale Probabilité de TTP Durée de TTP (Semaines) Nb de patients à risque Durée de survie globale (Semaines) Probabilité de survie Nb de patients à risque Résultats : Survie en fonction de la décroissance de lAFP (répondeurs vs non répondeurs) TTPSG Baisse AFP > 20%4,3 mois21,4 mois Baisse AFP < 20%1,5 mois6,8 mois S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A p= AFP non répondeurs AFP répondeurs p< AFP répondeurs AFP non répondeurs

39 Conclusion LY ou LY et CHC Child Pugh A ou B7 Profil de toxicité acceptable Pas de différence defficacité entre 160 mg et 300 mg/jour A priori meilleure exposition à la dose 300 mg/jour Signal relatif defficacité -Stabilité dans 40% des cas -TTP de 2,8 mois et SG de 8,3 mois sur lensemble de la population -Décroissance des marqueurs > 20% (dont AFP dans 24% des cas avec augmentation significative de la TTP et la SG chez les répondeurs) S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173 Premiers résultats intéressants Analyses complémentaires nécessaires afin de préciser lintérêt de cet inhibiteur dans le traitement du CHC.

40 Cancers du pancréas

41 A phase 2 randomized trial of GVAX pancreas and CRS-207 immunotherapy versus GVAX alone in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma. Update results DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177

42 Immunothérapie dans le cancer du pancréas GVAX Pancréas 2 lignées cellulaires irradiées sécrétant du GM-CSF Injection en Intradermp La veille cyclophosphamide IV Délétion des 2 gènes de virulence + modications pour sécréter mésothéline humaine Cy-GVAX augmente la survie dans le cancer du pancréas M+ en L2 (Laheru D et al., Clin Cancer Research 2008) DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177 LADD Listeria Listeria monocytogènes GVAXDendritic Cell GM-CSF Tumor antigens Antigen uptake & Activation T Cell CRS-207 ΔactA ΔinlB actA promoter hMesothelin ActAN100

43 Immunothérapie dans le cancer du pancréas Objectif principal = Survie globale Arm A, n=60 1 injection tous les 21 jours Arm B, n=30 Patients atteints de cancer du pancréas refusant la CT ou progressifs après L1 2:1 R Suivi 24 mois CY/GVAXCRS-207 DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177

44 Immunothérapie dans le cancer du pancréas Essai interrompu pour efficacité dès analyse intermédiaire Médianes de SG : 6,1 mois vs 3,9 mois (HR : 0.593, p=0.017) Patients ayant eu 3 injections : 9,7 mois vs 4,6 mois (HR : 0.53, p=0.017) Aucune toxicité Bras A (Cyclophosphamide, GVAX, CRS-207) Bras B (Cyclophosphamide, GVAX) Probabilité de survie Mois p = 0,0172 HR = Nb patients à risque DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177 Bras ABras B SG (mois) 6,13,9 Evénements /n (%) 50/61 (82)25/29 (86,2)

45 Immunothérapie dans le cancer du pancréas Essai à 3 bras en cours : GVAX + CSRS-207 vs CRS-207 vs CT Confirmation en phase III attendue Incorporation avec des essais de CT en séquentiel ? DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177

46 Nab-paclitaxel versus gemcitabine dans le cancer du pancréas métastatique : Actualisation des données de survie de létude MPACT D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178

47 MPACT : Rappel design Objectif principal : Survie globale 151 centres Age moyen : 63 ans KPS 100 (16%), 90 (44%), 80 (32%), 70 (7%) MH : 84% ; plus de 3 sites M+ : 46% Étude positive récemment publiée (N Engl J Med 2013;369: ). D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178 ADK Pancréas M+ 1 ère ligne KPS 70 N = 861 A Gemcitabine 1000 mg/m 2 IV hebdo 7/8 sem Puis hebdo 3/4 sem Gemcitabine 1000 mg/m 2 IV hebdo 7/8 sem Puis hebdo 3/4 sem Nab-Paclitaxe l 125 mg/m 2 IV hebdo 3/4 sem Gemcitabine 1000 mg/m 2 IV hebdo 3/4 sem Nab-Paclitaxe l 125 mg/m 2 IV hebdo 3/4 sem Gemcitabine 1000 mg/m 2 IV hebdo 3/4 sem 1:1, Stratification selon KPS, régions et MH R

48 MPACT : Résultats de survie actualisés D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178 Evénements/nMédiane (95% CI) 75th Percentile Nab-P + Gem 380/4318,7 (8,89-9,96)14,8 Gem 394/4306,6 (6,01-7,20)11,1 Probabilité de survie Nb de patients à risque HR= 0,72 95% CI; 0,620-0,825 p<0,0001 Nab-P + Gem Mois Gem

49 MPACT : Résultats de survie à long terme D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178 Survie Nab-paclitaxel + gemcitabine Gemcitabine 6 mois 66 % 55 % 1 an 35 % 22 % 2 ans 10 % 5%5% 3 ans 4%4% 0%0%

50 MPACT : Résultats-analyse multivariée SG D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178 VariablesHRp Nab-paclitaxel vs gemcitabine 0,67 (0,576-0,784)<0,0001 Métastases Foie (O vs N) 1,64 (1,315-2,044)<0,0001 KPS vs ,45 (1,238-1,694)<0,0001 Age <65 vs 65 0,82 (0,705-0,961)0,0138 Ca 19.9 initial 1,11 (0,997-1,499)0,0457

51 MPACT : Conclusion Actualisation des données de survie Intérêt confirmé du Nab-paclitaxel + gemcitabine dans le traitement des cancers du pancréas métastatique. Mise en évidence dune petite fraction de patients longs survivants. D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178

52 TNE

53 CAPTEM : Prospective phase II study of capecitabine and temozolomide (CAPTEM) for progressive, moderately, and well-differentiated metastatic neuroendocrine tumors. RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179

54 CAPTEM Objectif principal : Taux RO Objectifs secondaires : Survie sans progression, Survie globale, Toxicité Capecitabine 1500mg/m 2 /j (maximum 2500 mg/j) de J1 à 14 Temozolomide mg/m 2 /j de J10 à J14, tous les 28 jours. RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179 Rationnel : efficacité de lassociation Capecitabine + Temolozomide Préclinique : effet synergique sur lignées cellulaires Cliniques : séries rétrospectives encourageantes Phase 2 (n = 38) : TNE bien différenciées G1 ou G2 (Ki67 < 20%) Progressives selon RECIST (si octreoscan + : progression sous octreotide LAR 60 mg) Schéma de traitement par CAPTEM :

55 CAPTEM : Résultats analyse intermédiaire (n = 28) Taux de réponses tumorales : RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179 ROSD TNE intestinales (n = 12)41% (8% RC)58% TNE Pancréas (n = 11)36% (0 RC)55% TNE Hypophyse (n = 3)100% (2/3 RC)33% CMT (n = 2)0100% Total43% (11% RC)54% 12 TNE intestinales, 11 TNE pancréas, 3 TNE hypophysaires, 2 CMT Survie (médianes non atteintes) : Survie globale > 29 mois Survie sans progression > 22 mois Effets secondaires grade 3-4 les plus fréquents : Lymphopénie (35%), hyperglycémie (6%), thrombocytopénie (3%), diarrhée (3%).

56 CAPTEM : Étude de MGMT RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179 Rappel : O6-méthylguanine-DNA méthyltransférase (MGMT) : protéine de réparation de lADN, impliquée dans la réponse aux lésions induites par les agents alkylants Une perte dexpression de MGMT est prédictive de la réponse au temozolomide (alkylant) des 2 premiers cycles 10 TNE intestinales avec étude de lexpression de MGMT : 2 cas avec perte dexpression : Réponse tumorale rapide (au cours des 2 premiers cycles) 8 cas sans perte dexpression : Réponse tumorale ou stabilité obtenues au-delà des 2 premiers cycles

57 CAPTEM : Conclusion Le schéma CAPTEM semble très prometteur dans le traitement des TNE bien différenciées : Bien toléré Très efficace Notamment pour les TNE intestinales et hypophysaires (réputées chimiorésistantes). La détermination de biomarqueurs prédictifs tels que lexpression tumorale de MGMT permettrait daméliorer encore les résultats en prédisant les bons répondeurs RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179

58 CCR

59 Pre-operative chemosensitivity testing as predictor of treatment benefit in adjuvant stage III colon cancer : Interim analysis of the PePiTA study. Alain Hendlisz et al., ASCOGI GI 2014, A385

60 La réalisation dune cure de chimiothérapie avant chirurgie des cancers coliques localisés pourrait permettre dévaluer la chimiosensibilité de la maladie et potentiellement de prédire lefficacité de la chimiothérapie adjuvante.PePiTA A. Heindlisz et al., ASCO GI 2014, A 385 TEPsan baseline TEPsan baseline TEPsan J13 – J15 TEPsan J13 – J15 Stage II-III Colon Cancer Stage II-III Colon Cancer Surgery Stage III Stage II Follow-up To the investigator discretion FOLFOX n = 114 CCR localisés nécessitant une chirurgie à visée curative 1 cure de FOLFOX avant chirurgie 1 TEP scan baseline puis 1 TEP scan après la cure de chimio (en aveugle) Objectif : Comparaison de la survie sans récidive à 3 ans des répondeurs au TEP scan par rapport aux non répondeurs.

61 Résultats Analyse intermédiaire faisabilité et tolérance 11 patients exclus (dont 6 liés à la découverte dun stade IV) – N = 103 malades Chimiothérapie pré-op et chirurgie : -Toxicité grade 3-4 : 5% -Délai médian chirurgie : 20 jours -Morbidité post-op : 9% -Mortalité post-op nulle A. Heindlisz et al., ASCO GI 2014, A Relative change in SUV max from baseline Réponse métabolique : CR PR SD PD Réponse métabolique CR2 (2%) 61% (95%CI 51-71%) PR52 (59%) SD30 (34%) 39% (95%CI 29-49%) PD4 (5%) TEP scan (n = 88) : -Réponse métabolique < -15% Delta SUV Max -Réponse métabolique > +25% Delta SUV Max

62 Conclusion Résultats très préliminaires 1 cure de FOLFOX est tout à fait réalisable en pré-opératoire et ne compromet pas la réalisation et la tolérance de la chirurgie 40% seraient résistants à la chimiothérapie (sur les données de réponse métabolique au TEP)… Attendre les résultats définitifs qui pourraient déboucher sur une prédiction pré-opératoire de la sensibilité à la chimiothérapie adjuvante… A. Heindlisz et al., ASCO GI 2014, A 385

63 Regular aspirin use and survival in patients with PIK3CA-mutated metastatic colorectal cancer N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386

64 Aspirine et mutation PIK3CA Mutation PI3KCA : Voie AKT/PI3K impliquée dans carcinogenèse colorectale et dans laugmentation de la prostaglandine E2 (PGE2 : inhibition de lapoptose) Mutation activatrice PI3KCA présente dans 12 à 15% des CCR Aspirine & CCR : NEJM en 2012, Lia et al., N Engl J med 2012 : Amélioration majeure de la SG (HR = 0,18) liée à la prise daspirine chez les patients porteurs dun CCR avec mutation PIK3CA. (n =964 dont 15 malades CCR M+ mutés sur 64) JCO en 2013, Domingo et al., JCO 2013 : 104 CCR localisé opérés avec mutation PI3K, diminution du risque de rechute chez les consommateurs daspirine (HR : 0,11 ). Etudier le lien entre mutation PI3K et survie des patients porteurs de CCR sur un plus grand nombre de patients Compilation de deux grandes séries académiques : Moffitt (USA) et Royal Melbourne Hospital (Australie). N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386

65 Aspirine et mutation PIK3CA 185 CCR avec mutation PIK3CA Moyenne dâge : 72 ans Suivi médian : 46 mois 185 CCR avec mutation PIK3CA Moyenne dâge : 72 ans Suivi médian : 46 mois TotalAspirineSans aspirineP-value Nombre de patients Median Age (years) ,009 Primary site - Right sided - Left sided - Unknown (41%) 29 (59%) 0 (0%) 87 (64%) 48 (35%) 1 (1%) 0,006 AJCC Stage (4%) 16 (33%) 22 (45%) 9 18%) 6 (4%) 50 (37%) 45 (33%) 35 (26%) 0,52 73 PIK3CA mutés identifiés Targeted exome sequencing using illumina NGS technology 112 PIK3CA mutés identifiés Sanger sequencing for exons 9 ans 20 N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A CRC patients du Royal Melbourne Hospital and Western Hospitals (diagnostic entre ) 486 CRC patients du Moffitt Cancer Center and consortium sites (diagnostic )

66 50 Surive Spécifique (mois) 0 Survie (%) Sans Aspirine (n=136) HR 0,60 (0,34-1,16) p=0, Avec Aspirine (n=49) 50 Surive globale (mois) 0 Survie (%) Sans Aspirine (n=136) HR 0,96 (0,58-1,57) p=0, Avec Aspirine (n=49) Aspirine et mutation PIK3CA Analyse univariée CCR tous stades (n = 185) La consommation régulière daspirine : Nest pas associée à une amélioration de la survie globale (HR 0,96, p = 0,86) ; Mais tend à améliorer la survie spécifique (HR 0,60, p = 0,14). N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386

67 Aspirine et mutation PIK3CA Analyse univariée CCR stades II et III (n = 133 ) La consommation régulière daspirine : Naméliore ni la survie globale, ni la survie spécifique, ni la survie sans récidive… Survie sans récidive HR95% CIP-value Stade 2 (n=64)1,340,22-5,810,67 Stade 3 (n=67)0,850,30-2,400,76 Stade 2 Survie sans récidive aspirine versus sans aspirine 50 Survie Sans Rechute (mois) 0 Survie (%) Sans Aspirine (n=50) HR 1,34 (0,22-5,81) p=0, Avec Aspirine (n=16) Stade 3 50 Survie Sans Rechute (mois) 0 Survie (%) Sans Aspirine (n=45) HR 0,85 (0,30-2,40) p=0, Avec Aspirine (n=22) N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386

68 Aspirine et mutation PIK3CA Analyse univariée CCR stade IV (n = 44 ) La consommation régulière daspirine : Améliore la survie globale (HR 0.40, p = 0.06) Améliore la survie spécifique (HR 0.28, p = 0.02). N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386 Avec Aspirine (n=9) 50 Survie globale (mois) 0 Survie (%) Sans Aspirine (n=35) HR 0,40 (0,21-1,00) p=0,06

69 Aspirine et mutation PIK3CA Analyse univariée Série la plus importante de CCR avec mutation PIK3CA Renforce lintérêt de laspirine au cours du CCR M+ avec mutation PI3KCA Mais elle ne confirme pas les données récentes de lefficacité de laspirine au stade adjuvant pour les CCR de même type Nécessité dessais comparatifs prospectifs sur efficacité de laspirine dans cette population. N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386

70 Mutations rares KRAS (exons 3, 4) et NRAS (exons 2, 3 et 4) et anti-EGFR dans le CCRm : Les dernières actualités ! M. Peeters et al., ASCO GI 2014, LBA387 S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44

71 Mutations rares KRAS (exons 3, 4) et NRAS (exons 2, 3 et 4) et anti-EGFR dans le CCRm dans létude M. Peeters et al., ASCO GI 2014, LBA387

72 Suivi Long terme Fin de traitement R FOLFIRI + Panitumumab versus FOLFIRI Amélioration SSP : 5,9 versus 3,9 mois (HR 0,73, p=0.004) Tendance pour la SG : 14,5 versus 12,5 mois (HR 0,85, p=0.12) Analyse pré-planifiée de KRAS (exons 2, 3) et NRAS (exon 2, 3, 4) Etude : Rappel du design J Clin Oncol. 2010;28: M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387 Inclusion n = 1186 Evaluation tumorale Toutes les 8 semaines Screening Bras 1 Panitumumab + FOLFIRI Bras 1 Panitumumab + FOLFIRI Bras 2 FOLFIRI Bras 2 FOLFIRI

73 Prévalence mutations KRAS/NRAS EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 KRAS NRAS % (12/536) % (107/597) de mutations RAS chez les patients KRAS WT exon 2 5.6% (30/540)0% (0/532) WT*4.4% (24/548)7.7% (41/534) M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387 *44.9% (486/1083)

74 Résultats : RAS WT et SSP WT KRAS exon 2* (Primary analysis) Mois Events n/N (%) Median (95%-CI) Months Panitumumab + FOLFIRI 178/303 (59) 5.9 ( ) FOLFIRI 203/294 (69) 3.9 ( ) HR= 0,73 (95% CI: ) P-value = Events n/N (%) Median (95%-CI) Months Panitumumab + FOLFIRI 117/204 (57) 6.4 ( ) FOLFIRI 138/211 (65) 4.4 ( ) HR= 0,695 (95% CI: ) P-value = WT RAS (Extended) Ascertainment rate:91%Ascertainment rate:85% Progression free probability Panitumumab + FOLFIRI (n=303) FOLFIRI (n=294) Progression free probability Mois 20 8 Panitumumab + FOLFIRI (n=204) FOLFIRI (n=211) M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387

75 WT KRAS exon 2-MT other RAS Mois Events n/N (%) Median (95%-CI) Months Panitumumab + FOLFIRI 37/61 (61) 3.7 ( ) FOLFIRI 40/46 (87) 3.7 ( ) HR= 0,892 (95% CI: ) P-value = 0.63 Events n/N (%) Median (95%-CI) Months Panitumumab + FOLFIRI 199/299 (67) 4.8 ( ) FOLFIRI 201/295 (68) 4.0 ( ) HR= 0,861 (95% CI: ) P-value = 0.14 MT RAS Progression free probability Panitumumab + FOLFIRI (n=61) FOLFIRI (n=46) Résultats : RAS MUT et SSP Mois Panitumumab + FOLFIRI (n=299) FOLFIRI (n=295) M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387

76 Résultats : RAS WT et SG WT KRAS exon 2* (Primary analysis) Mois Events n/N (%) Median (95%-CI) Months Panitumumab + FOLFIRI 200/303 (66) 14.5 ( ) FOLFIRI 207/294 (70) 12.5 ( ) HR= 0,85 (95% CI: ) P-value = 0.12 Events n/N (%) Median (95%-CI) Months Panitumumab + FOLFIRI 127/204 (62) 16.2 ( ) FOLFIRI 141/211 (67) 13.9 ( ) HR= 0,803 (95% CI: ) P-value = 0.08 WT RAS (Extended) Ascertainment rate:91%Ascertainment rate:85% Survival probability Panitumumab + FOLFIRI (n=303) FOLFIRI (n=294) M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A Mois Survival probability Panitumumab + FOLFIRI (n=204) FOLFIRI (n=211)

77 Résultats : RAS MUT et SG WT KRAS exon 2-MT Other RAS Mois Events n/N (%) Median (95%-CI) Months Panitumumab + FOLFIRI 43/61 (70) 11.3 ( ) FOLFIRI 38/46 (83) 9.2 ( ) HR= 0,825 (95% CI: ) P-value = 0.40 Events n/N (%) Median (95%-CI) Months Panitumumab + FOLFIRI 224/299 (75) 11.8 ( ) FOLFIRI 231/294 (79) 11.1 ( ) HR= 0,914 (95% CI: ) P-value = 0.34 MT RAS Survival probability Panitumumab + FOLFIRI (n=61) FOLFIRI (n=46) M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A Mois Survival probability Panitumumab + FOLFIRI (n=299) FOLFIRI (n=294)

78 Résultats : RAS WT et réponse Impact sur le taux de réponse M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387 Panitumumab + FOLFIRI FOLFIRI WT RAS, n Réponse objective, n (%) 95% CI (41%) 32%, 48% (10%) 6%, 15% WT KRAS Exon 2 Réponse objective, n (%) 95% CI (35%) 30%, 41% (10%) 7%, 14%

79 Conclusion Analyse des mutations RAS sur 85% de leffectif (analyse pré-planifiée) Prévalence des mutations KRAS (exons 3, 4) et NRAS (exons 3, 4 et 5) : 18% Au sein de la population RAS WT Augmentation significative de la SSP Tendance non significative pour la SG Pour les patients RAS mutés Pas de bénéfice ni deffet délétère du FOLFIRI + PANITUMUMAB M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387

80 Mutations rares KRAS (exons 3,4) et NRAS (exons 2, 3 et 4) et anti-EGFR dans le CCRm dans létude OPUS S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44

81 OPUS : Rappel du design Cetuximab + FOLFOX - 4 FOLFOX - 4 EGFR- expressing metastatic CRC EGFR- expressing metastatic CRC Stratification factors: ECOG PS 0-1, 2 FOLFOX + Cetuximab versus FOLFOX (Ann Oncol. 2011;22: ). Amélioration SSP (HR 0,567, p=0.0064) Amélioration taux de réponse (OR 2,551, p=0.0027) Tendance non significative pour la SG (HR 0,855, p=0.39) Analyse rétrospective des mutations KRAS (exons 2, 3) et NRAS (exon 2, 3, 4) S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44 R

82 Résultats : RAS WT et SSP et SG S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44 SSP FOLFOX4 FOLFOX4 + cetuximab Evénements2811 Médiane SSP, mois5,812 95% CI4,5-7,57,7-NR FOLFOX4 + cetuximab FOLFOX Pr obabilité de OS SG FOLFOX4 FOLFOX4 + cetuximab Evénements3425 Médiane SG, mois17,820,7 95% CI12,4-23,918,3-26,8 HR (95% CI) 0,43 (0,21-0,88) p=0.018 HR (95% CI) 0,83 (0,49-1,41) p=0.497 Mois Probabilité de PFS FOLFOX4 + cetuximab FOLFOX4 Mois

83 FOLFOX4 + cetuximab FOLFOX4 Résultats : RAS MUT et SSP et SG S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44 SSP FOLFOX4 FOLFOX4 + cetuximab Evénements4468 Médiane SSP, mois7,85,6 95% CI6,7-9,34,4-7,4 FOLFOX4 + cetuximab FOLFOX Pr obabilité de OS SG FOLFOX4 FOLFOX4 + cetuximab Evénements5774 Médiane SG, mois11,813,4 95% CI15,9-24,811,1-17,7 HR (95% CI) 1,59 (1,08-2,36) p=0.018 HR (95% CI) 1,35 (0,95-1,92) p=0.089 Mois Probabilité de PFS Mois FOLFOX4 + cetuximab FOLFOX4

84 Conclusion Analyse des mutations RAS sur 66% de leffectif (analyse non pré-planifiée) Prévalence des mutations KRAS (exons 3, 4) et NRAS (exons 3, 4 et 5) : 31% Au sein de la population RAS WT, FOLFOX + CETUXIMAB: Augmentation de la SSP (12 versus 5,8 mois, HR 0,43, p=0,018) Augmentation du taux de réponse (61,1% versus 30,4%, OR 3,46, p=0,008) Pas daugmentation de la SG Pour les patients RAS mutés Effet délétère du FOLFOX+ CETUXIMAB S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44

85 Conclusion Etudes 181 et OPUS Des résultats qui confirment que la recherche de mutations KRAS et NRAS (exons 2, 3, 4) est un pré-requis indispensable à lutilisation dune molécule anti-EGFR dans le traitement du CCRm. S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44

86 Etude FIRE 3 et mutations BRAF et PI3KCA chez les patients RAS non muté traités par FOLFIRI + CETUXIMAB vs FOLFIRI+BEVACIZUMAB : Un nouvel impact ? S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A445

87 FIRE 3: Rappel du design S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445 FOLFIRI + CETUX 400 puis 250 mg/m 2 FOLFIRI + CETUX 400 puis 250 mg/m 2 FOLFIRI + BEV 5 mg/kg FOLFIRI + BEV 5 mg/kg 735 CCRm non prétraités 592 KRAS WT Communication des résultats Sur population KRAS WT (exon 2) : ASCO 2013 Sur population KRAS/NRAS WT (exons 2, 3, 4) : ESMO 2013 Objectif principal : Taux de Réponse en ITT Objectifs secondaires : PFS Survie globale Intensité de la réponse R

88 FOLFIRI + CetuximabFOLFIRI + Bevacizumab Odds ratiop %95%-CI% KRAS exon 2 WT ITT population (N = 592) 62,056,2 - 67,558,052,1 - 63,7 1,18 0,85 - 1,64 0,183* RAS WT (N = 342) 65,557,9 - 72,659,651,9 - 67,1 1,28 0,83 - 1,99 0,32** RAS MT (N = 65) 38,222,2 - 56,458,139,1 - 75,5 0,45 0,17 - 1,21 0,14** KRAS exon 2 MT et RAS MT (N = 178) 38,028,1 - 48,851,240,1 - 62,1 0,59 0,32 - 1,06 0,097** p = *one-sided Fishers exact test **two-sided Fishers exact test FIRE 3 : Rappel des résultats FIRE 3 : Taux de réponse S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

89 Evénements n/N (%) médiane (mois) 95%-CI FOLFIRI + Cetuximab 91/171 (53,2%) 33,124,5 - 39,4 FOLFIRI + Bevacizumab 110/171 (64,3%) 25,622,7 - 28,6 *KRAS and NRAS exon 2,3 and 4 wild-type Mois depuis début du traitement Probabilité de survie N° at risk HR 0,70 (95% CI : 0,53 – 0,92) Log-rank p=0,011 1 Δ = 7,5 mois FIRE 3 : Rappel des résultats FIRE 3 : Survie globale S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

90 Design : Recherche des mutations N = 637 Plvts tumoraux N = 637 Plvts tumoraux N = 488 (82,4%) Matériel disponible pour KRAS wild-type / ITT N = 488 (82,4%) Matériel disponible pour KRAS wild-type / ITT N = 407 (69%) Analyse réussie RAS N = 407 (69%) Analyse réussie RAS Analyse mutationnelle réussie KRAS exon 2 WT n=592 (100%) KRAS 61 KRAS 146 NRAS exon 2 NRAS exon Pas KRAS wild-type ITT Doublons Pas de tumeur/bloc N = 342 (69%) Analyse réussie BRAF/PI3KCA N = 342 (69%) Analyse réussie BRAF/PI3KCA Recherche BRAF V600E Recherche PI3KCA (exon 19, 20) Recherche BRAF V600E Recherche PI3KCA (exon 19, 20) S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

91 Résultats : Mutations BRAF et PI3KCA BRAF PIK3CA EXON 11 EXON 15 EXON 9 EXON 20 0% 10% 5.3% 2.0% 600 S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

92 FIRE 3 : Résultats Mutation BRAF et taux de réponse FOLFIRI + CetuximabFOLFIRI + Bevacizumab Odds ratiop ORR%95%-CI% KRAS exon 2 WT ITT population (N = 592) 62,056,2 - 67,558,052,1 - 63,7 1,18 0,85 - 1,64 0,183* RAS WT (N = 342) 65,557,9 - 72,659,651,9 - 67,1 1,28 0,83 - 1,99 0,32** RAS Muté (N = 178) 38,022,1 - 48,851,240,1 - 62,1 0,59 0,32 - 1,06 0,097** BRAF Muté (N = 48) 52,230,6 - 73,240,021,1 - 61,3 1,64 0,52 - 5,14 0,29** p = *one-sided Fishers exact test **two-sided Fishers exact test S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

93 FIRE 3 : Mutation BRAF et SSP Evénements n/N (%) médiane (mois) 95%-CI FOLFIRI + Cetuximab 22/23 (95,7%) 4,92,4-8,8 FOLFIRI + Bevacizumab 25/25 (100%) 6,04,3-7, Mois depuis début du traitement Probabilité de survie N° at risk 2 2 HR 0,87 (95% CI : 0,49 – 1,57) Log-rank p=0,65 FIRE 3 : Rappel des résultats S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

94 FIRE 3 : Mutation BRAF et SG Evénements n/N (%) médiane (mois) 95%-CI FOLFIRI + Cetuximab 18/23 (78,3%) 12,35,5-21,7 FOLFIRI + Bevacizumab 24/25 (96,0%) 13,77,8 -19, Mois depuis début du traitement Probabilité de survie N° at risk HR 0,87 (95% CI : 0,47 – 1,61) Log-rank p=0,65 FIRE 3 : Rappel des résultats S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

95 FIRE 3 : Résultats Mutation PIK3CA et taux de réponse FOLFIRI + CetuximabFOLFIRI + Bevacizumab Odds ratiop ORR%95%-CI% KRAS exon 2 WT ITT population (N = 592) 62,056,2 - 67,558,052,1 - 63,7 1,18 0,85 - 1,64 0,183* RAS WT (N = 342) 65,557,9 - 72,659,651,9 - 67,1 1,28 0,83 - 1,99 0,32** RAS Muté (N = 178) 38,022,1 - 48,851,240,1 - 62,1 0,59 0,32 - 1,06 0,097** PIK3CA Muté (N = 38) 47,424,4 - 71,157,933,5 - 79,7 0,65 0,18 - 2,36 0,84** p = *one-sided Fishers exact test **two-sided Fishers exact test S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

96 Evénements n/N (%) médiane (mois) 95%-CI FOLFIRI + Cetuximab 18/19 (94,7%) 7,85,1 - 10,8 FOLFIRI + Bevacizumab 15/19 (78,9%) 13,34,9 - 28, Mois depuis début du traitement Probabilité de survie N° at risk HR 1,61 (95% CI : 0,80 - 3,25) Log-rank p=0,18 FIRE 3 :Mutation PIK3CA et SSP S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

97 FIRE 3 : Mutation PIK3CA et SG Evénements n/N (%) médiane (mois) 95%-CI FOLFIRI + Cetuximab 13/19 (68,4%) 26,514,2-30,6 FOLFIRI + Bevacizumab 11/19 (57,9%) 25,921,0-33, Mois depuis début du traitement Probabilité de survie N° at risk HR 1,08 (95% CI : 0,48 - 2,43) Log-rank p=0,86 1 FIRE 3 : Rappel des résultats S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

98 Conclusion Sur les 342 patients RAS WT analysés Mutations BRAF : 10% Mutation PI3KCA : 7,3% Effectif limité Pour les patients BRAF mutés Pas de différence en RR, SSP et SG entre les 2 bras de traitement Pour les patients PIK3CA mutés Pas de différence en RR et SG entre les 2 bras de traitement Tendance non significative en faveur du FOLFIRI+BEVACIZUMAB pour la SSP (p=0,18) Pas de résultats communiqués dans le sous groupe RAS/BRAF/PIK3CA WT S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

99 Final results and subgroup analyses of the phase 3 CAIRO 3 study. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (mRC) M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388

100 CAIRO 3 : Rappel du design Objectif principal : PFS 2 pause Capécitabine + bevacizumab Capécitabine + bevacizumab 538 patients CCRM L1 RP ou SD après 6 CAPOX-bevacizumabB *Temps jusquà la 2 ème progression sous capox PFS 2 PFS 1 Reprise Capox-B RPD TT2PD Objectifs secondaires : SG, TT2PD M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388

101 CAIRO 3 : Résultats actualisés M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388 Etude positive en faveur du traitement de maintenance Bénéfice en PFS 2 valide dans tous les sous groupes PFS 1 Observation 4.1 m Maintenance 8.5 m Stratified HR 0.43 – p< PFS2 Observation 8,5 mois [95% CI: 7,4-10,4] CAP-B 11.7 mois [95% CI: 10,1-13,3] Stratified HR 0.67 [95% CI: 0,56-0,81] p< PFS2 probabilité Temps (mois) OS Observation 18.1 m Maintenance 21.6 m Adjusted HR 0.89 – p=0.22

102 Médiane de SG en mois Traitement dinduction par 6 cycles de CAPOX-B Avant randomisation non inclus (4-5 mois) Survie globale selon réponse au traitement dinduction M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388 Obs 18,8 [95% CI: 17,6-22,1] Maint 24,1 [95% CI: 22,4-27,5] Obs 15,2 [95% CI: 13,1-18,8] Maint 16,9 [95% CI: 14,2-19,3] p< RC/RP (n=366) SD (n=191) SG probabilité Temps (mois)

103 Médiane de SG en mois 24,8 [95% CI: 22,0-29,7] 21,4 [95% CI: 18,7-24,2] 15,7 [95% CI: 13,2-17,6] p< M -Metachrone (n=147) M -Synchrone-Rés* (n=180) M -Synchrone-nRés* (n=230) Survie globale selon caractéristiques tumorales M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388 SG probabilité Temps (mois) Traitement dinduction par 6 cycles de CAPOX-B Avant randomisation non inclus (4-5 mois) Rés* : primitif réséqué ou non (nRés)

104 Médiane de SG en mois SG selon bras de tt et caractéristiques tumorales SG probabilité Temps (mois) Obs 25,8 [95% CI: 19,2-31,4] Maint 24,5 [95% CI: 22,0-30,4] Obs 18,0 [95% CI: 14,6-21,7] Maint 25,0 [95% CI: 21,2-18,3] Obs 16,3 [95% CI: 14,1-18,3] Maint 14,9 [95% CI: 11,8-19,0] p< M -Metachrone (n=147) M -Synchrone-Rés* (n=180) M -Synchrone-nRés* (n=230) M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388 Traitement dinduction par 6 cycles de CAPOX-B Avant randomisation non inclus (4-5 mois)

105 CAIRO 3 : Conclusions Etude positive en faveur dun traitement de maintenance par capecitabine - bevacizumab Schéma dentretien original (capecitabine demi dose en continu) Bénéfice en PFS 2 dans tous les sous groupes +++ Bénéfice significatif en SG dans le bras maintenance si réponse initiale au traitement dinduction, lésions synchrones avec tumeur primitive réséquée ? M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388

106 Aflibercept dans la vraie vie Etudes AFEQT et ASQoP: phases IIIb visant à évaluer le profil de tolérance de lassociation FOLFIRI-aflibercept Inclusions en cours mais première analyse de toxicité sur les 116 premiers patients chez les plus de 65 ans (46%) toxicités grade % vs 89% dans VELOUR. Pas de nouvelle toxicité décrite chez les patients prétraités par bevacizumab en L1 (58% contre 30% dans VELOUR): 54% de tox. Gr. 3-4 vs 83% dans VELOUR. Pas de tox grade 4 pour HTA et protU. Importance de bien connaitre le profil de toxicité pour mieux prévenir la survenue deffets secondaires. R. Bornadaro et al., Ferry D et al. ASCO GI 2014, A545 et 556

107 Radiochimiothérapie des cancers du rectum: Actualisation de létude NSABP R04 C. Allegra et al., ASCO GI 2014, A390

108 Actualisations des données de R04 C. Allegra et al., ASCO GI 2014, A patients, phase III randomisée de supériorité Adk Rectal Stades II, III 5FUc IV 225mg/m² 5j/7 5FUc IV 225mg/m² 5j/7 Capecitabine 1650 mg/m² 5j/7 Capecitabine 1650 mg/m² 5j/7 rien Oxaliplatine 50 mg/m² hebdo Oxaliplatine 50 mg/m² hebdo RTE : 45 Gy en 5 semaines + boost 5,4 à 10,8 Gy Objectif : pCR, préservation sphinctérienne, réduction tumorale Résultats présentés à lASCO 2011, Actualisation avec données de survie à 5 ans. RR

109 Actualisations des données de R04 C. Allegra et al., ASCO GI 2014, A390

110 Confirmation des études européennes : PETACC 6, Accord 12, STAR 01 La RCT néo-adjuvante des cancers du rectum : doit utiliser du 5 FU, de préférence oral ne doit pas utiliser doxaliplatine M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388 Actualisations des données de R04 : conclusion De plus, les auteurs recommandent lutilisation de la pCR comme « surrogate marker » de la SG dans le cancer du rectum

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