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Comment estimer correctement la fonction rénale? Pierre DELANAYE Service de Néphrologie (Pr JM Krzesinski) CHU-Sart Tilman Université de Liège BELGIUM.

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1 Comment estimer correctement la fonction rénale? Pierre DELANAYE Service de Néphrologie (Pr JM Krzesinski) CHU-Sart Tilman Université de Liège BELGIUM Néphrologie 22 octobre 2011

2 Plan de lexposé Classification de la maladie rénale chronique Intérêts dune bonne mesure (estimation) Les méthodes de référence La créatinine sérique La clairance de créatinine sur urine de 24H Les formules basées sur la créatinine Intérêt de la Protéinurie

3 Intérêts dune bonne mesure (estimation) de GFR (glomerular filtration rate) Eviter dinquiéter trop vite ou de rassurer erronément Détecter une IR le plus précocement possible Adapter la dose des médicaments à élimination rénale Faire la chasse aux néphrotoxiques non nécessaires Développer une stratégie de prévention de la progression et du risque CV

4 Résumé des guidelines National Kidney Fondation Am J Kidney Dis, 2002, 39, S1-266

5 Les méthodes de référence Clairance dune substance en ml/min: volume de plasma épuré de cette substance par unité de temps Marqueur plasmatique idéal de GFR: production constante inerte, non toxique non lié aux protéines et librement filtré au niveau glomérulaire absence de sécrétion et de réabsorption au niveau tubulaire absence de clairance extra-rénale « facile » à mesurer

6 MarqueursAvantagesInconvénients Inuline Référence historique Aucun effet secondaire Coût élevé Relativement difficile à obtenir Dosage complexe, non standardisé Clairance plasmatique non recommandée Iothalamate Le plus utilisé aux USA Méthode de dosage précise Méthode nucléaire ou froide Probable sécrétion tubulaire Allergie à liode Peu disponible en Europe Iohexol Méthode de dosage précise Contrôle externe Allergie à liode EDTA Méthode de dosage précise Méthode nucléaire uniquement Non disponible aux USA DTPA Méthode de dosage précise Méthode nucléaire uniquement Liaison aux protéines Les méthodes de référence

7 Les méthodes de référence: exemple du iohexol Iohexol (clairance plasmatique) Durée 6 heures, 2 ponctions veineuses Prise de sang à 2, 3, 4 et 6 heures À jeun (±) Coût pour le patient: 15 euros (ticket modérateur dune bio) pour lINAMI: 70 euros pour le labo: 120 minutes (20 minutes de travail pour le technicien)

8 Les méthodes de référence VARIABILITE ou REPRODUCTIBILITE de la méthode : 4-8% si pas IR, 12% si GFR<30 Brochner-Mortensen, Scand J Clin Lab Invest, 1982, 42, Delanaye P, Nephrol Ther, 2009, 5, 614 Delanaye P, Nephrol Dial Transplant, 2008, 23, 4077 ex :GFR=100 ml/min soit 104 soit 96 GFR=30 ml/min soit 33 soit 26 Pour un suivi de la GFR chez même patient: ne pas corriger pour le BSA

9 Valeurs normales de GFR Poggio E, Kidney Int, 2009, 75, 1079

10 Wetzels JF, Kidney Int, 2008, 73, 657

11 Indication dune mesure précise du DFG Don de rein Application dune chimiothérapie néphrotoxique Âges extrêmes Poids extrêmes Greffe dorganes Cirrhose Maladies musculaires, paraplégie, tétraplégie Etude clinique ayant le DFG comme critère de jugement Stevens LA, J Am Soc Nephrol, 20(11), 2305

12 Photograph of Max Jaffe (1841–1911). Delanghe J R, NDT Plus 2011;4:83-86 Créatinine sérique

13 Avec laimable permission de Marc Froissart NephroTest Cohort (France) Quelle GFR pour les patients avec une créatinine sérique mesuré à 80 µmol/L (0.9 mg/dL)? IC 95% for subjects<65 years old IC 95% for subjects>65 years old GFR Valeurs de référence Pour la créatinine

14 Créatinine sérique Relation créatinine sérique – GFR exponentielle ! Une augmentation de la concentration de la créatinine sérique de 0,6 à 1,2 mg/dl reflète une diminution de la GFR de 50 % Alors quun accroissement de 5 à 7,5 mg/l reflète une chute de la GFR de 25 % seulement Différentes techniques de mesure: Jaffe et enzymatique Plusieurs types de « Jaffe », différentes calibrations Delanaye P, Ann Biol Clin (Paris), 2010, 68, 531

15 Créatinine sérique: limitations Concentration ne dépend pas que de la GFR: sexe âge ethnie masse musculaire(créatine) Créatinine naugmente pas tant que la GFR na pas chuté de 50% Très mauvaise sensibilité en général (exécrable en particulier) Delanaye P, Ann Biol Clin (Paris), 2010, 68, 531

16 Créatinine sérique: limitations (suite) Sécrétion tubulaire de créatinine 10 à 40% Interactions médicamenteuses inhibiteur de le sécrétion tubulaire (cimétidine, triméthoprime, amiloride, triamtérène, spironolactone) fibrates « hautes concentrations » (acétylcystéine, dobutamine, lidocaine, acise ascorbique) Excrétion extra-rénale Pseudochromogènes (le glucose, le fructose, lacide ascorbique, les protéines, lacide urique, lacétoacétate, lacétone, le pyruvate et certaines céphalosporines) Interaction si bilirubine haute Delanaye P, Ann Biol Clin (Paris), 2010, 68, 531

17 Créatinine sérique: à la poubelle? Bon marché (0,04 pour Jaffe) Très bonne spécificité Bon CV analytique Privilégier les techniques enzymatiques

18 La clairance de créatinine sur urine de 24H Nest plus recommandée par aucune société savante (sauf peut être si morphotype particulier, USI, IR pré-terminale) Sécrétion tubulaire de 10 – 40 % (cimetidine et clairance durée) Erreur dans la récolte et variabilité de lexcrétion de créatinine Intéressant pour la nutrition (sel et protéines) Variabilité énorme 22 et 27% pour les « entraînés » 50 – 70 % pour les autres

19 Clairance de creatinine Etude de Cockcroft originale Echantillon final n=249 MAIS échantillon de départ 505 patients hospitalisés avec 2 clairances disponibles Exclusion de 49% (!) parce que : 1.Variabilité de la créatinine sérique > 20%: n=29 2.Creatinine excretion/24 h < 10 mg/d: n=8 3.Inadéquate (?) data: n=65 4.Variabilité de lexcrétion de creatinine > 20%: n=173 (34%) Cockcroft DW, Nephron, 1976, 16, 31

20 Les formules basées sur la créatinine Formule de Cockcroft et Gault (1) : ((140-âge) X poids (kg) /(72 X créatinine (mg/dl)) X (0.85 pour les femmes) Formule simplifiée du MDRD (2) : 186 X (créatinine mg/dl) X (âge) X (0.742 pour les femmes) X si noir Cockcroft, Nephron, 1976,16,31-41 Levey, Ann Int Med, 1999, 130,

21 Les formules basées sur la créatinine CockcroftMDRD PopulationCanada 1976USA 1999 N GFR moyenne7340 RéférenceClairance créatinineIothalamate AssayJaffeJaffe cinétique % femme440 % black0 (?)12 Age moyen Poids moyen Correction par BSAnonoui Accuracy67% dans 20%90% dans 30%

22 MDRD dans une population saine Plusieurs auteurs ont bien montré que MDRD sous estimait la GFR dans une population saine Poggio ED, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 459 Froissart M, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 753 Hallan S, Am J Kidney Dis, 2004, 44, 84 Rule AD, Ann Intern Med, 2004, 141, 929

23 Pourquoi ne pas utiliser MDRD pour une population saine (et/ou si la créatinine est normale)? 1) Équation construite à partir dune population IRC… et la relation créatinine-GFR nest pas la même chez le sujet sain et chez le patient IRC Perrone RD, Clin Chem, 1992, 38,

24 2) Différences de calibration de la créatinine Pour létude MDRD: Cleveland Laboratory, Pr Van Lente): Jaffe cinétique modifié (Beckman Astra CX3) Dans létude NHANES: Jaffe cinétique modifié (Hitachi 737) différence de 0.23 mg/dl entre les deux techniques (résultats plus hauts avec Hitachi) GFR sera différente de 6 ml/min/1.73m² pour une créatinine de 2 mg/dl GFR sera différente de 21 ml/min/1.73m² pour une créatinine de 1 mg/dl Coresh J, et al. Am J Kidney Dis, 2002, 39, Pourquoi ne pas utiliser MDRD pour une population saine (et/ou si la créatinine est normale)?

25 Calibration de la créatinine Coresh, J. J Am Soc Nephrol 2002;13:2811

26 Besoin dune calibration standard… Nouvelle formule MDRD formula avec une créatinine traçable (versus méthode IDMS) (Roche Diagnostics, Hitachi P module Creatinase plus) =175 X (creatinine mg/dl) X (age) X (0.742 if woman) X if black Levey AS, Ann Intern Med, 2006, 145, 247

27 DIFFERENCE CRITIQUE = f(CVa, CVi) = 13% (enzymatic) Male, Caucasian, 60 years: Creat = 140 µmol/l (1.6 mg/dL) GFR MDRD =45 ml/min/1.73m² Serum Creat= 122 µmol/l (1.4 mg/dL) GFR MDRD = 53 ml/min/1,73m² Serum Creat= 158 µmol/l GFR MDRD = 39 ml/min/1,73m² Différence potentielle de ± 15% en terme d eGFR seulement due à limprécision de la créatinine La précison de la GFR estimée dépend de la précison de la créatinine Delanaye, P. et al. Nephron Clin Pract, 2008;110:c48-c Pourquoi ne pas utiliser MDRD pour une population saine (et/ou si la créatinine est normale)? 3) Argument analytique = 19% (Jaffe)

28 MDRD: forces Mise au point sur un échantillon large Iothalamate Résultats automatiques Nbr études de validations externes

29 Lewis J, Agodoa L, Cheek D, Greene T, Middleton J, O'Connor D et al. Comparison of cross-sectional renal function measurements in African Americans with hypertensive nephrosclerosis and of primary formulas to estimate glomerular filtration rate. Am J Kidney Dis 2001;38: Rule AD, Gussak HM, Pond GR, Bergstralh EJ, Stegall MD, Cosio FG et al. Measured and estimated GFR in healthy potential kidney donors. Am J Kidney Dis 2004;43: Hallan S, Asberg A, Lindberg M, Johnsen H. Validation of the Modification of Diet in Renal Disease formula for estimating GFR with special emphasis on calibration of the serum creatinine assay. Am J Kidney Dis 2004;44: Rule AD, Larson TS, Bergstralh EJ, Slezak JM, Jacobsen SJ, Cosio FG. Using serum creatinine to estimate glomerular filtration rate: accuracy in good health and in chronic kidney disease. Ann Intern Med 2004;141: Stevens LA, Manzi J, Levey AS, Chen J, Deysher AE, Greene T et al. Impact of creatinine calibration on performance of GFR estimating equations in a pooled individual patient database. Am J Kidney Dis 2007;50: Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999;130: Poggio ED, Wang X, Greene T, Van Lente F, Hall PM. Performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations in the estimation of GFR in health and in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005;16: Froissart M, Rossert J, Jacquot C, Paillard M, Houillier P. Predictive performance of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations for estimating renal function. J Am Soc Nephrol 2005;16: Poggio ED, Nef PC, Wang X, Greene T, Van Lente F, Dennis VW et al. Performance of the Cockcroft-Gault and modification of diet in renal disease equations in estimating GFR in ill hospitalized patients. Am J Kidney Dis 2005;46: White C, Akbari A, Hussain N, Dinh L, Filler G, Lepage N et al. Estimating glomerular filtration rate in kidney transplantation: a comparison between serum creatinine and cystatin C-based methods. J Am Soc Nephrol 2005;16: Zuo L, Ma YC, Zhou YH, Wang M, Xu GB, Wang HY. Application of GFR-estimating equations in Chinese patients with chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2005;45: Ibrahim HN, Rogers T, Tello A, Matas A. The performance of three serum creatinine-based formulas in estimating GFR in former kidney donors. Am J Transplant 2006;6: Ma YC, Zuo L, Chen JH, Luo Q, Yu XQ, Li Y et al. Modified glomerular filtration rate estimating equation for Chinese patients with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2006;17: Virga G, Gaspari F, Thomaseth K, Cara M, Mastrosimone S, Rossi V. A new equation for estimating renal function using age, body weight and serum creatinine. Nephron Clin Pract 2007;105:c43-c53. Stevens LA, Coresh J, Feldman HI, Greene T, Lash JP, Nelson RG et al. Evaluation of the modification of diet in renal disease study equation in a large diverse population. J Am Soc Nephrol 2007;18: Bjork J, Back SE, Sterner G, Carlson J, Lindstrom V, Bakoush O et al. Prediction of relative glomerular filtration rate in adults: new improved equations based on Swedish Caucasians and standardized plasma-creatinine assays. Scand J Clin Lab Invest 2007;67: Imai E, Horio M, Nitta K, Yamagata K, Iseki K, Hara S et al. Estimation of glomerular filtration rate by the MDRD study equation modified for Japanese patients with chronic kidney disease. Clin Exp Nephrol 2007;11: Issa N, Meyer KH, Arrigain S, Choure G, Fatica RA, Nurko S et al. Evaluation of creatinine-based estimates of glomerular filtration rate in a large cohort of living kidney donors. Transplantation 2008;86: Chudleigh RA, Ollerton RL, Dunseath G, Peter R, Harvey JN, Luzio S et al. Performance of the revised '175' Modification of Diet in Renal Disease equation in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2008;51: van Deventer HE, George JA, Paiker JE, Becker PJ, Katz IJ. Estimating glomerular filtration rate in black South Africans by use of the modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault equations. Clin Chem 2008;54: Tsinalis D, Thiel GT. An easy to calculate equation to estimate GFR based on inulin clearance. Nephrol Dial Transplant 2009;24: Matsuo S, Imai E, Horio M, Yasuda Y, Tomita K, Nitta K et al. Revised equations for estimated GFR from serum creatinine in Japan. Am J Kidney Dis 2009;53:

30 Statistiques True GFR GFR method 1 unbiased/ precise -30%+30% True GFR -30%+30% True GFR -30%+30% biased/ precise unbiased/ unprecise GFR method 2 Bonne corrélation: une condition sine qua non mais insuffisante Biais: moyenne des différences = lerreur systématique Précision: ET autour du biais = lerreur aléatoire Exactitude 30% = % de eGFR entre ± 30% de la GFR mesurée

31 CKD-EPI 5504 sujets (2874 avec GFR<60) Créatinine calibrée

32

33 MDRD: les avantages Excellente performance pour les stades 3-4 Meilleurs résultats dexactitude à 30%: 80-85% Mieux que Cockcroft surtout en précision, aux stades 3-4, chez les obèses Adaptée pour les créatinines standardisées (IDMS traceable)

34 MDRD: les limites MDRD biaisée et moins précise pour les GFR hautes Proportion non négligeable de patient avec GFR>60 ml/min classé en stade 3 Sous estime GFR chez jeune femme Un peu moins performante que Cockcroft pour les stades 1-2 Quid chez les greffés reins?

35

36 MDRD: limitations: les facteurs etniques Facteur Asiatique: Chinois: 1,233 Japonais: 0,808 How explain this discrepancy? (Delanaye P, Rule AD, Kidney Int, 2011) Facteur Afro-Américain : 1,21 Facteur trop haut pour les AA sains (Delanaye P, Clin J Am Soc, 2011, 6, 906) Epidemiological paradox (Peralta CA, NDT, 2010, 25, 3934)

37 La nouvelle equation CKD-EPI

38 CKD-EPI Development dataset: n=5504 Internal validation: n=2750 External validation: n=3896 Creatinine calibrée (different ways) Median GFR in the development = 68 mL/min/1.73 m²

39

40 CKD-EPI: discussion Better bias in eGFR >60 ml/min/1.73m² than MDRD Confirmed by: Michels, CJASN, 2010 Horio, AJKD, 2010 Soares, AJKD, 2010 Orskov, Am J Nephrol; 2010 Tent, CJASN, 2010 Not (fully) confirmed by:Nyman, Scand J Clin Lab Invest, 2011 Camargo, Diabet Med, 2010 Van Deventer, NDT, 2011 Kukla, NDT, 2010 Lower CKD prevalence in epidemiological studies Better in eGFR >60 ml/min/1.73m² than Cockcroft (?) Precision: not better !! Ethnicity factor: probably not better

41 MDRD nest pas magique ! Dans des populations spécifiques où la créatinine est particulièrement inadéquate (=population avec masse musculaire basse), la formule MDRD ne sera ni exacte ni précise Extreme BMI (Froissart M, J Am Soc Nephrol, 2005, 16, 753) Cirrhotic (Skluzacek PA, Am J Kidney Dis, 2003, 42, 1169) Renal transplanted (Mariat C, Kidney Int, 2004, 65, 289) Intensive Care (Hoste EAJ, NDT, 2005, 20, 747) Severely ill (Poggio ED, Am J Kidney Dis, 2005, 46, 242) Heart transplanted (Delanaye P, Clin Transplant, 2006, 20, 596)

42 Faut-il encourager lutilisation de MDRD (CKD-EPI)? (TAKE HOME MESSAGE) OUI…car cest sans doute la meilleure estimation de la GFR basée sur la créatinine…mais: Ne pas donner un résultat en valeur absolue si GFR est supérieure à 60 ml/min/1.73 m²… Favoriser une créatinine calibrée versus IDMS, enzymatique Les résultats du MDRD reste une estimation Importance du contexte clinique !! CKD-EPI: peut-être… Rainey PM, Clin Chem, 2006, 52, 2184 Levey AS, Clin Chem, 2006, 52, 2188

43 RECHERCHE DE LA PROTÉINURIE TIGETTE ANALYSE QUANTITATIVE A 1 OU 2 SEM DINTERVALLE RÉFÉRER AU NÉPHROLOGUE SI +

44 DÉFINITIONS DE LA PROTÉINURIE Toujours confirmer!!

45 PROTÉINURIE : FAUX + OU -

46 Ranking for adjusted relative risk for various outcomes Kidney International 2011 Levey, Eckardt … Gansevoort; KI 2011 Meta-analysis of 45 cohorts n= with 5 years of follow-up

47 Merci


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