Douleur et nouveautés analgésiques

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1 Douleur et nouveautés analgésiques
Yvon Beauchamp M.D., C.C.F.P. Clinique anti-douleur Service de soins palliatifs Hôpital Sacré-Cœur de Montréal Professeur-adjoint de clinique Département de médecine familiale et d’urgence Université de Montréal

2 Divulgation de conflits d’intérêts : Conférences commanditées par des entreprises
Nom du conférencier: Dr Yvon Beauchamp M.D., C.C.F.P. Titre du programme : La douleur DIVULGATION FINANCIÈRE Conférencier pour : Purdue Pharma Jenssen-ortho, Valeant, Pfizer, Wyett, Palladin, Bayer.

3 La Neuromatrice: d’hier à aujourd’hui
Perception de la douleur, neuro-signatures et sytèmes d’action Afférences toniques venant du cerveau ( apprentissage culturel, expériences antérieures, les variables de la personnalité ) Afférences phasiques venant du cerveau (attention, anxiété, attente ) Évaluativo- cognitive Affectivo- motivationnelle Modulation inhibitrice neurale intrinsèque Modulation du Système endocrinien Afférences visuelles, auditives et des autres sens Sensori- discriminative Modulation opioïde Afférences somatiques toniques ( points gâchettes, déformations ) Modulation du Système Immunitaire-Cytokines Afférences viscérales Modulation du SNA Afférences cutanées phasiques 31/03/2017 Douleur et Analgésie D’après R. Melzack 1999

4 Les chemins de la douleur
Perception modulation Modulation Réactions végétatives Transduction et nocicepteurs Transmission modulation segmentaire 31/03/2017 Douleur et Analgésie

5 31/03/2017 Douleur et Analgésie

6 Contrôles descendants issus du
tronc cérébral 31/03/2017 Douleur et Analgésie

7 Sensibilisation centrale Dans la moëlle épinière
CIDN (Portillon- Gate control) Second neurone Hyperpathie Hyperalgesie 5 NMDA amplifie et auto-entretient la douleur N-Adrénaline 9 Prostaglandines morphine sérotonine Oxyde nitrique C fos 8 6 PKC 5 n.k. NMDA 5ht N-A 5 nmda Subst. P 7 4 3 5 Glutamate 2 7 K K K K 1 Canal calcique GABA Calcium Na Na Na Na Lésion Fibre C Fibre Aδ Douleur aiguë et chronique Fibre sensitive Aβ En temps normal, bloque la douleur Sensibilisation centrale Dans la moëlle épinière 31/03/2017 Douleur et Analgésie

8 Classification de la douleur
Define Définir Superficielle Somatique NOCICEPTIVE (inflammatoire) Profonde Viscérale MIXTE Centrale NEUROPATHIQUE Notes de l'animateur : Faites de votre mieux pour catégoriser la douleur du patient. Cette démarche vise surtout à déceler la douleur neuropathique. Ce type de douleur requiert habituellement l’ajout d’un analgésique adjuvant et une dose d’opiacé plus élevée. Au fur et à mesure que nous améliorerons nos outils diagnostiques et notre compréhension des mécanismes de la douleur chronique, la catégorie de la douleur idiopathique se rétrécira progressivement. Périphérique Autre 31/03/2017 Douleur et Analgésie Ashby MA et al., 1992; Nicholson B, 2006; Ballantyne JC, 2003. 8

9 Define Définir Neuropathique ou nociceptive? Clés pour établir un « diagnostic de douleur » Douleur neuropathique Douleur directement attribuable à une lésion ou à un dysfonctionnement des systèmes somatosensoriel ou nerveux Persistante ou intermittente, fulgurante, brûlante, picotements et/ou lancinante Souvent mal localisée, peut irradier Douleur nociceptive Douleur décelée soit dans les tissus mous ou dans les organes par des nerfs sensoriels appelés nocicepteurs Sourde, continue, pesante → vive, pulsatile, cuisante Bien localisée Plus diffuse si provient de structures profondes ou des viscères Habituellement associée à une lésion tissulaire réelle ou possible Référence : Merskey H et Bogduk N. Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms (2nd ed.). Seattle, WA: IASP Press, 2004. 31/03/2017 Douleur et Analgésie Merskey H et Bogduk N, 2004. 9

10 Les nombreuses définitions de la douleur chronique
Define Définir Les nombreuses définitions de la douleur chronique Douleur persistant au-delà de la période normale de guérison d'une maladie précise ou d'une blessure? Douleur nuisant aux AVQ* et à la qualité de vie? Douleur durant 2 semaines ou plus? Douleur durant 3 mois ou plus? Douleur durant 6 mois ou plus? Comment définissez-vous la douleur chronique? Notes de l'animateur : Demandez aux participants de faire des commentaires sur la question de réflexion pendant une séance de remue-méninges et une discussion. Références : Boulanger A et al. Chronic pain in Canada: have we improved our management of chronic noncancer pain? Pain Res Manag 2007;12(1):39-47. Merskey H et Bogduk N. Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms (2nd ed.). Seattle, WA: IASP Press, 2004. *AVQ : activités de la vie quotidienne 31/03/2017 Douleur et Analgésie Boulanger A, 2007; Merskey H et Bogduk N, 2004. 10

11 Define Définir Définition de la douleur chronique selon la Société canadienne pour le traitement de la douleur « … douleur installée depuis au moins 6 mois ou persistant depuis plus longtemps que la période prévue pour la cicatrisation des tissus ou la résolution du processus morbide sous-jacent. » Cette définition a-t-elle un intérêt pratique? La durée de la douleur est-elle propice à l’obtention de résultats favorables pour le patient? Référence : Jovey RG et al. Use of opioid analgesics for the treatment of chronic noncancer pain – a consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society, Pain Res Manag 2003;8(Suppl A):3A-14A. 31/03/2017 Douleur et Analgésie Jovey RD et al., 2002. 11

12 Troubles associés à la douleur chronique nociceptive
Define Définir Troubles associés à la douleur chronique nociceptive Somatic Visceral Somatique Viscérale Arthrite (p. ex., arthrose) Dorsalgie (non associée à une lésion nerveuse) Douleur pelvienne (par instabilité articulaire) Céphalées (p. ex. de tension) Endométriose Syndrome du côlon irritable ?? Fibromyalgie ?? Douleur vésicale (p. ex., cystite) Douleur prostatique Quels sont les troubles couramment associés à la douleur chronique nociceptive? Renseignements supplémentaires : Pratiquement tous ces troubles peuvent donner lieu à une composante de douleur neuropathique, en raison de changements dans le système nerveux (sensibilisation) quand ils sont installés depuis assez longtemps. Références : Joshi SK et Gebhart GF. Visceral Pain. Curr Rev Pain 2000;4(6): Jovey RD. Pain pathways and pathophysiology. Dans : Jovey, RD (ed). Managing Pain: The Canadian Healthcare Professional’s Reference. Stittsville; Baker Edwards Consulting Inc., 2008. 31/03/2017 Douleur et Analgésie Joshi SK et al., 2000; Jovey RD, 2008. 12

13 Définir la douleur d'intensité modérée
Define Définir Définir la douleur d'intensité modérée Comment définit-on la douleur modérée? Selon Larousse ? légère modérée intense légère modérée intense Renseignements supplémentaires : Cette diapositive s'accompagne d'indices sonores qui peuvent servir à décrire les diverses intensités de la douleur. La douleur légère est représentée par le bruit d'un ruisseau. La douleur modérée est représentée par le bruit des vagues de l'océan, plus fort qu'un ruissellement et signifiant une érosion possible de la qualité de vie. Le bruit d'un avion qui s'écrase correspond à la douleur intense. Aucune explication n'est nécessaire dans ce cas-ci. Ces effets sonores sont audibles quand la fonction audio est activée et que les haut-parleurs sont branchés à l'ordinateur utilisé pour la présentation. Pour lancer la démonstration, cliquez sur la diapositive avec la souris; le son correspondant à la douleur légère se fera entendre. Chaque nouveau clic de souris permet de passer à l'analogie sonore suivante qui correspond à une douleur de plus en plus intense. Qui est peu importante Éloignée de tout excès Force très grande dépassant la moyenne 31/03/2017 Douleur et Analgésie 13

14 Mesurer l'intensité de la douleur
Measure Mesurer Mesurer l'intensité de la douleur Une telle mesure devrait permettre de mieux comprendre l'écart entre l'état actuel du patient et les objectifs du traitement de la douleur Intensité et répercussions de la douleur Gravité et répercussions des incapacités (sur la qualité de vie) Quels éléments devrait-on évaluer en présence de douleur chronique modérée? 31/03/2017 Douleur et Analgésie 14

15 Define Définir Existe-t-il d'autres façons d'évaluer si la douleur ressentie par le patient est bien d'intensité modérée? Notes de l'animateur : Invitez les participants à faire des suggestions. Si la discussion fait surgir un grand nombre d'idées ou des idées surprenantes, saisissez cette occasion pour faire remarquer que les normes semblent un peu embrouillées. Demandez aux participants de voter sur les moyens qu'ils perçoivent comme les meilleurs et, le cas échéant, recommandez-en l'adoption. 31/03/2017 Douleur et Analgésie

16 Échelles d'évaluation de la douleur
Measure Mesurer Échelles d'évaluation de la douleur Échelle descriptive simple de mesure de l'intensité de la douleur Aucune douleur Douleur légère Douleur modérée Douleur intense Douleur très intense La pire douleur possible Échelle numérique d'évaluation de la douleur, de 0 à 10 Aucune douleur Douleur insupportable 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Renseignements supplémentaires : Les outils s’avèrent essentiels chez les patients aux prises avec la douleur; ils permettent d’évaluer le patient et d’assurer son suivi. Pour les patients ayant de la difficulté à attribuer une valeur numérique à la douleur, l’échelle descriptive simple et l’échelle numérique d’évaluation (de 0 à 10) comportent toutes deux des mots ou des phrases que le patient peut choisir pour indiquer l’intensité de sa douleur. Référence : Williamson A et Hoggart B. Pain: a review of three commonly used pain rating scales. J Clin Nurs 2005;14(7): Aucune douleur Douleur la plus intense qu’on puisse imaginer Échelle visuelle analogique de 10 cm 31/03/2017 Douleur et Analgésie Williamson A et Hoggart B, 2005. 16 16

17 Define Définir Enquête européenne sur la douleur chronique Répercussions de la douleur sur les activités quotidiennes Activité Capacité réduite (%) Ne peut plus (%) Dormir (n = 4794) 56 9 Faire de l'exercice (n = 4615) 50 23 Soulever des objets (n = 4784) 49 Faire des tâches ménagères (n = 4658) 42 12 Marcher (n = 4822) 40 7 Assister à des activités sociales (n = 4675) 34 14 Avoir un emploi à l'extérieur de la maison (n = 4228) 29 32 Maintenir un mode de vie autonome (n = 4780) 24 6 Avoir des rapports sexuels (n = 3708) 19 Conduire (n = 3874) Entretenir des rapports avec la famille et les amis (n = 4786) 22 5 Renseignements supplémentaires : Ce tableau illustre le pourcentage de répondants qui étaient moins capables ou incapables de faire les activités énumérées à voix haute par les intervieweurs. Référence : Breivik H et al. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. Eur J Pain 2006;10: 31/03/2017 Douleur et Analgésie Breivik H et al., 2006. 17 17

18 Define Définir Enquête européenne sur la douleur chronique Effets de la douleur chronique sur l'emploi et la dépression La douleur chronique change la situation d'emploi et mène à la dépression. Perte d'emploi (n = 4336) Changement des responsabilités au travail (n = 4336) Changé complètement de travail (n = 4272) Référence : Breivik H et al. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. Eur J Pain 2006;10: Diagnostic de dépression (n = 4808) Répondants (%) 31/03/2017 Douleur et Analgésie Breivik H et al., 2006. 18 18

19 Résumé – Répercussions de la douleur chronique
Define Résumé – Répercussions de la douleur chronique Définir La douleur chronique... est un problème répandu dans le monde; augmente avec l'âge; a d'importantes conséquences médicales, sociales et économiques sur la société. Les deux tiers des patients et des médecins s'accordent pour dire que le traitement de la douleur est inadéquat. Parmi les patients atteints de douleur chronique, 49,7 % rapportent une douleur d'intensité modérée. Renseignements supplémentaires : L'enquête de 2001 a montré que la douleur chronique a des répercussions sociales et économiques importantes au Canada. En fait, 49 % des répondants avaient beaucoup de difficulté à participer à des activités sociales, 61 % ne pouvaient plus poursuivre leurs activités de loisir habituelles et, enfin, 58 % n'étaient pas en mesure de faire leurs activités instrumentales de la vie quotidienne. L'enquête de 2004 a confirmé que la douleur chronique demeure un défi important pour le système de soins de santé canadien et que les patients continuent de souffrir pendant des périodes d'une durée considérable. Elle a aussi confirmé que les analgésiques obtenus sur ordonnance demeurent sous-utilisés. Références : Moulin DE et al. Chronic pain in Canada--prevalence, treatment, impact and the role of opioid analgesia. Pain Res Manag 2002;7(4): Boulanger A et al. Chronic pain in Canada: Have we improved our management of chronic noncancer pain? Pain Res Manag 2007;12(1):39-47. 31/03/2017 Douleur et Analgésie Moulin DE et al., 2002; Boulanger A et al., 2007. 19 19 19

20 La boîte à outils de l’analgésie
Analyze Analyser Non-opiacés Acétaminophène, AAS, coxibs, AINS Opiacés Système transdermique de Buprénorphine, Codéine, Système transdermique de Fentanyl, Hydromorphone, Morphine, Oxycodone, Tramadol, BEMA-Fentanyl, Pour plusieurs agents, on peut choisir entre une présentation à libération immédiate (IR) et une présentation à libération contrôlée (CR) ou à libération rapide (RR) et à action courte 31/03/2017 Douleur et Analgésie 20

21 Échelle analgésique modifiée de l’OMS
Intensification de la douleur Douleur sévère Douleur modérée Douleur légère Fentanyl-Onsolis Hydromorphone Méthadone Morphine 24H Oxycodone (+/- adjuvants) Codéine Oxycodone/acét. Tramadol Buprénorphine Targin (+/- adjuvants) L’échelle analgésique de l’OMS (disponible au : recommande d’augmenter l’intensité du traitement par paliers : passer des non-opiacés aux opiacés sélectifs dans les cas de douleur modérée et, lorsque la douleur persiste, passer aux opiacés pour traiter la douleur sévère. Les adjuvants sont recommandés au besoin. Cette approche en trois paliers dans la prise en charge de la douleur a pour but d’offrir au patient « le médicament adéquat, et ce, à la dose et au moment appropriés ». Il peut également être nécessaire d’avoir recours à une intervention chirurgicale pour obtenir un soulagement accru de la douleur. Acétaminophène AAS AINS/COXIB (+/- adjuvants) Adaptation de « The WHO 3 Step Analgesic Ladder », Cancer Pain Relief, 2e édition, Organisation mondiale de la Santé. 31/03/2017 Douleur et Analgésie

22 Des opioides sur le marché
Buprénorpine mg/Jr q 7 Jrs Timbres mg Hydromorphone Comprimés réguliers Suppositoires 3 Hydromorph Contin q 12 H XL q 24 H Fentanyl µg / H / 3 jrs Timbres Codéine Morphine Sirop de Morphine ( mg/ml) Statex q 4 H MS-Contin q 12 H M-Eslon q 12 H Kadian q 24 H Oxycodone Percocet (tylenol+5 mg) Oxycodone régulier 5-10 Oxycontin Oxy-Ir Suppositoires 10-20 Targin: oxy+narcan Méthadone Tramadol 31/03/2017 Douleur et Analgésie

23 Obstacles à la prescription d'opiacés
Analyze Analyser Obstacles à la prescription d'opiacés Peur de causer une dépendance Manque de connaissances sur les effets indésirables Peur d'attirer les toxicomanes Peur Restrictions imposées par la liste de médicaments provinciale Quels obstacles empêchent souvent les médecins de prescrire des opiacés? Manque de connaissances Peur des autorités de réglementation Peur de l'apparition d'une tolérance Référence : Pellino TA et al. The WPI’s review of Wisconsin’s managed care climate for pain management: opportunities for improvement. Wis Med J 2006;105(4):27-32. Mauvaise compréhension de l'efficacité des opiacés Coût Questions sur les coûts et le remboursement Peur du programme de surveillance des ordonnances Manque de connaissances sur les effets du sevrage 31/03/2017 Douleur et Analgésie Boulanger A, 2007; Pellino TA et al., 2006. 23

24 Webster LR et Webster RM, 2005.
Measure Outil du risque opiacé Mesurer Antécédents familiaux de consommation abusive ou de toxicomanie Antécédents personnels de consommation abusive ou de toxicomanie Personnes âgées de 16 à 45 ans Antécédents d'abus sexuel avant l'adolescence Trouble psychologique Référence : Webster LR et Webster RM. Predicting aberrant behaviors in opioid-treated patients: preliminary validation of the Opioid Risk Tool. Pain Med 2005;6(6): 0-3 = FAIBLE = MODÉRÉ > 7 = ÉLEVÉ 31/03/2017 Douleur et Analgésie Webster LR et Webster RM, 2005. 24

25 Webster LR et Webster RM, 2005.
Measure Mesurer Renseignements supplémentaires : Les scores doivent être inscrits sous le sexe du patient qui remplit le questionnaire, pas sous celui de la personne qui fait un mésusage des produits. On peut placer le patient dans 1 des 3 catégories de risque opiacé selon son score total. Publié avec la permission de Lynn R. Webster, MD. 31/03/2017 Douleur et Analgésie Webster LR et Webster RM, 2005. 25

26 Système transdermique de Buprénorphine
Analyze Analyser Système transdermique de Buprénorphine Indication traitement des douleurs persistantes d'intensité modérée chez les adultes nécessitant une analgésie opiacée continue de longue durée Caractéristiques du système transdermique : Durée d'administration de la dose : 7 jours En général, on conseille d’attendre 7 jours entre les ajustements posologiques; en outre, la dose ne doit pas être augmentée avant 3 jours. Il faut attendre au moins 3 semaines avant de réutiliser une zone d’application. On conseille de ne pas appliquer plus de 2 timbres en même temps. Renseignements supplémentaires : Le système transdermique avec buprénorphine est contre-indiqué : chez les patients hypersensibles à ce médicament, à tout ingrédient de la préparation ou composant du contenant. Consultez la section FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour obtenir la liste complète des excipients; chez les patients présentant un iléus de n'importe quel type; chez les patients atteints d'abdomen aigu soupçonné (p.ex., appendicite ou pancréatite aiguës); chez les patients souffrant de douleurs légères, intermittentes ou de courte durée qui peuvent être prises en charge d'une autre façon; pour la prise en charge de la douleur aiguë, notamment dans le cadre d’interventions chirurgicales en ambulatoire; pour la prise en charge des douleurs périopératoires; chez les patients souffrant d'asthme aigu, de syndrome obstructif et d'état de mal asthmatique; chez les patients souffrant de dépression respiratoire grave, d'une élévation de la concentration de dioxyde de carbone dans le sang ou de cœur pulmonaire; chez les patients atteints d'alcoolisme aigu ou de dépendance à l'alcool, de delirium tremens et de troubles convulsifs; chez les patients atteints d'une grave dépression du SNC, d'une augmentation de la pression céphalorachidienne ou intracrânienne et d'un traumatisme crânien; chez les patients qui prennent un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) (ou dans les 14 jours d'un tel traitement); chez les femmes enceintes ou qui allaitent, ou pendant le travail ou l’accouchement; chez les patients dépendants des opiacés, ou dans le cadre d'une cure de désintoxication aux narcotiques ; chez les patients souffrant de myasthénie grave; chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. Les effets indésirables le plus fréquemment observés lors de 6 essais cliniques de détermination posologique avec répartition aléatoire, contrôlés par placebo et portant sur le système transdermique avec buprénorphine étaient : anorexie, érythème à la zone d'application, prurit à la zone d'application, asthénie, constipation, étourdissements, sécheresse buccale, maux de tête, hyperhidrose, insomnie, nausées, somnolence et vomissements. Les effets indésirables liés à l'activité agoniste aux récepteurs des opiacés tendent à diminuer avec le temps, à l'exception de la constipation. Aucun ajustement particulier de la dose de buprénorphine n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. L’administration concomitante du système transdermique avec buprénorphine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ritonavir, kétoconazole, itraconazole, triacétyloléandomycine, clarithromycine, nelfinavir, néfazodone, vérapamil, diltiazem et amiodarone) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de buprénorphine et donc de la toxicité liée à la dose. Dans ce cas, il convient de porter une attention et une surveillance particulières aux patients. L'interaction entre la buprénorphine et les inducteurs de l'enzyme CYP3A4 n'a pas été étudiée. L'administration concomitante du système transdermique de buprénorphine et d'inducteurs d'enzymes (p. ex., phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne et rifampicine) pourrait entraîner une augmentation de la clairance qui réduirait l'efficacité du médicament. 31/03/2017 Douleur et Analgésie Monographie du système transdermique de buprénorphine, février 2010. 26

27 Buprénorphine Analgésique opiacé semi-synthétique
Forte affinité pour le récepteur opioïde mu (μ) et lente dissociation de ce récepteur†. CYP 450 3A Agoniste partiel R-µ Présentation Système transdermique (timbre changé aux 7 jours) Comprimé sublingual (buprénorphine et naloxone) Teneurs offertes 5, 10, 20 µg/h 2 mg et 0,5 mg 8 mg et 2 mg Indiquée dans la douleur persistante modérée Oui Non Peut commencer à la dose la plus faible chez le patient n’ayant jamais pris d’opiacé Renseignements supplémentaires : L’association de buprénorphine et de naloxone par la voie sublinguale est indiquée comme traitement de substitution pour les adultes ayant une dépendance aux opiacés. † Lors d'une étude sur la liaison à des récepteurs humains recombinants, la buprénorphine avait une constante d’équilibre (K1) de 1,33 nM pour le récepteur μ vs la valeur de 230 nM publiée pour la K1 de la morphine, ce qui indique une puissance relative plus de 100 fois supérieure. 31/03/2017 Douleur et Analgésie Monographie du système transdermique de buprénorphine, février 2010; monographie de l’association de buprénorphine et de naloxone, mai 2007. 27 27

28 Effets indésirables – Système transdermique de buprénorphine
Analyze Analyser Effets indésirables – Système transdermique de buprénorphine Effet indésirable Système transdermique de buprénorphine, % de patients (n = 392) Placebo, % de patients (n = 261) Constipation 13,5 5,4 Nausées 22,7 7,7 Vomissements 11,2 1,5 Prurit à l’endroit d’application 15,1 11,9 Érythème à l’endroit d’application 7,1 Étourdissements 16,3 Céphalées 16,1 11,5 Somnolence 4,6 Sécheresse buccale Fatigue 5,1 1,1 Renseignements supplémentaires : Dans la monographie canadienne du système transdermique de buprénorphine, on recommande un intervalle de 7 jours entre chaque réglage de la posologie. En règle générale, on ne doit pas administrer un autre opiacé dans les 24 heures qui suivent le retrait du système transdermique de buprénorphine. 31/03/2017 Douleur et Analgésie Monographie du système transdermique de buprénorphine, février 2010. 28 28 28

29 Système transdermique de buprénorphine vs, tramadol SR
Analyze Analyser Système transdermique de buprénorphine vs, tramadol SR Objectif Démontrer la non-infériorité du système transdermique de buprénorphine par rapport au tramadol à libération lente Plan d'étude Essai clinique multicentrique contrôlé et ouvert, avec répartition aléatoire et groupes parallèles Paramètre d’efficacité principal Échelle visuelle analogique de 11 points (BS-11*) Paramètres d'efficacité secondaires Médicament de secours, trouble du sommeil, évaluation globale par le sujet et l'investigateur, préférence du patient Variable exploratoire de l'efficacité Indice WOMAC sur l'arthrose Renseignements supplémentaires : Karlsson et Berggren ont conduit une étude multicentrique contrôlée et ouverte, avec répartition aléatoire et groupes parallèles, dans l'intention de démontrer la « non-infériorité » du système transdermique de buprénorphine par rapport à une présentation à libération lente de tramadol dans le traitement de la douleur. Ils ont utilisé l'échelle visuelle analogique BS-11 (Box Scale 11) à intervalles hebdomadaires comme paramètre principal d’évaluation de la douleur afin de mesurer l'efficacité thérapeutique des produits. Les paramètres secondaires comprenaient l'emploi de médicaments de secours, les troubles du sommeil, l'évaluation globale du soulagement de la douleur, la préférence du patient quant au mode d'administration (timbre cutané vs comprimé) ainsi qu'un certain nombre d'échelles d'exploration fonctionnelle, y compris l'indice WOMAC sur l'arthrose et l'évaluation de l'abus ou du détournement. L'essai offrait plusieurs particularités, y compris un réglage lent de la dose, une posologie flexible, un usage minimal d'analgésiques concomitants ou de secours et, enfin, l'homogénéité des sujets. La phase thérapeutique de l'étude, d'une durée de 12 semaines, a suivi la période initiale de dépistage de 1 semaine ayant précédé la répartition aléatoire. À partir de la visite de sélection, les patients ont cessé leur traitement analgésique actuel et ont commencé à prendre les comprimés d'acétaminophène fournis (4 g par jour). Au moment de la répartition aléatoire, les patients ont commencé un traitement de 7 jours par des timbres cutanés de buprénorphine (doses possibles de 5, 10, 15 et 20 µg par heure) ou des comprimés de tramadol (doses possibles de 150, 200, 300 et 400 mg par jour); on a choisi la dose en fonction des recommandations contenues dans les renseignements sur le produit publiés en Suède et des lignes directrices générales pour le traitement de la douleur. L'étude a été menée dans 14 centres suédois, et le protocole demandait le recrutement de 160 sujets. Au total, 170 patients ont été évalués et 135 d'entre eux ont été répartis aléatoirement entre les groupes de traitement. Pendant les 12 semaines de l'étude, le réglage de la dose a été réalisé de manière indépendante. On a recueilli les données relatives aux paramètres d'évaluation puis, à la fin des 12 semaines, les sujets ont cessé de prendre le médicament à l'étude et ont été soumis à une surveillance durant 2 semaines. Les 90 patients ayant terminé l'étude conformément au protocole ont constitué le groupe analysé selon le protocole. Au sujet de l'échelle BS-11 (Box Scale 11) L'échelle BS-11 comprend 11 chiffres (de 0 à 10) présentés en ordre ascendant et placés dans une petite case. On dit aux patients que le 0 représente l’une des extrêmes sur le continuum de la douleur (aucune douleur), tandis que le 10 représente l'autre extrême (douleur aussi intense qu'elle pourrait l'être). On demande aux patients de placer un X sur le chiffre qui correspond à leur douleur. Référence : Karlsson M et Berggren A-C. Efficacy and safety of low-dose transdermal buprenorphine patches (5, 10 and 20 µg/h) versus prolonged-release tramadol tablets (75, 100, 150 and 200 mg) in patients with chronic osteoarthritis pain: a 12-week, randomized, open-label, controlled, parallel-group noninferiority study. Clin Ther 2009;31(3): *BS-11 : Box Scale 11 31/03/2017 Douleur et Analgésie Karlsson M et Berggren A-C, 2009. 29

30 Analyze Analyser Système transdermique de buprénorphine vs tramadol SR – Variation du score BS-11 moyen au cours de l'étude Population analysée selon le protocole (ASP) 6,39 -2,59 6,07 -2,57 Variation du score BS-11 moyen 3,80 Renseignements supplémentaires : Au moment de l'admission à l'étude, l'âge moyen des patients dans le groupe utilisant le système transdermique de buprénorphine (n = 69) était de 64,4 ans et dans le groupe traité par le tramadol à libération lente (n = 65), de 64,2 ans. Dans le groupe traité par la buprénorphine, 17,4 % des patients avaient plus de 75 ans, tandis que dans le groupe traité par le tramadol, cette proportion était de 13,8 %. Au total, 59,4 % des patients du groupe buprénorphine et 53,8 % du groupe tramadol étaient des femmes. Sur le plan du paramètre d'efficacité principal, l'étude a révélé que la capacité de réduction de la douleur du système transdermique de buprénorphine était non inférieure à celle de la préparation de tramadol à libération lente (marge de non-infériorité préétablie de -1,5 cases). Pendant l'étude, les patients des 2 groupes de traitement ont constaté une réduction importante de leur douleur (à l'aide de l'échelle visuelle analogique BS-11) par rapport aux valeurs de départ (pour la population analysée selon le protocole : de 6,39 à 3,80 sur l’échelle visuelle analogique dans le groupe tramadol; de 6,07 à 3,50 sur l’échelle visuelle analogique dans le groupe buprénorphine). Référence : Karlsson M et Berggren A-C. Efficacy and safety of low-dose transdermal buprenorphine patches (5, 10 and 20 µg/h) versus prolonged-release tramadol tablets (75, 100, 150 and 200 mg) in patients with chronic osteoarthritis pain: a 12-week, randomized, open-label, controlled, parallel-group noninferiority study. Clin Ther 2009;31(3): 3,50 Visite 31/03/2017 Douleur et Analgésie Karlsson M et Berggren A-C, 2009. 30

31 Karlsson M et Berggren A-C, 2009.
Analyze Analyser Système transdermique de buprénorphine vs tramadol SR – Autres résultats L’emploi du médicament de secours était comparable dans les 2 groupes de traitement. Les traitements ont tous deux réduit le nombre de nuits avec réveil provoqué par la douleur. La qualité du sommeil a été améliorée d’au moins 1 catégorie chez un pourcentage plus élevé de patients du groupe buprénorphine (système transdermique) (71 %) que du groupe tramadol (comprimé) (63 %) (population ASP). Les 2 groupes ont obtenu des améliorations importantes pour l’indice WOMAC sur l’arthrose (vs valeurs initiales). Renseignements supplémentaires : À la fin de l'étude, le nombre de nuits où les sujets avaient été réveillés par la douleur avait diminué en moyenne de 2 dans les 2 groupes. Au total, 61 des 69 (88,4 %) et 51 des 61 (78,5 %) patients recevant, respectivement, le système transdermique de buprénorphine et le tramadol à libération lente ont subi au moins 1 réaction indésirable durant les périodes d'étude et de suivi. Il y a eu seulement 3 réactions indésirables graves, et elles se sont produites dans le groupe ayant pris le tramadol à libération lente. Le taux d'abandon dans le groupe tramadol (29,2 %) était le double du taux constaté dans le groupe buprénorphine (14,5 %). Référence : Karlsson M et Berggren A-C. Efficacy and safety of low-dose transdermal buprenorphine patches (5, 10 and 20 µg/h) versus prolonged-release tramadol tablets (75, 100, 150 and 200 mg) in patients with chronic osteoarthritis pain: a 12-week, randomized, open-label, controlled, parallel-group noninferiority study. Clin Ther 2009;31(3): ASP : analyse selon le protocole 31/03/2017 Douleur et Analgésie Karlsson M et Berggren A-C, 2009. 31

32 Analyze Fentanyl Analyser Analgésique synthétique agissant principalement sur les récepteurs opioïdes de type μ Fentanyl Disponibilité Présentation Injectable (sous forme de citrate de fentanyl) Système transdermique (timbre de 72 h) Teneurs offertes 50 μg/mL Timbres de 12, 25, 50, 75 et 100 μg/h Indiqué dans la douleur chronique modérée ou intense Non Oui Peut commencer à la dose la plus faible chez le patient n’ayant jamais pris d’opiacé Oui (comme allié. à l’anesthésie) Renseignements supplémentaires : Le citrate de fentanyl en injection, administré par la voie intraveineuse ou intramusculaire, est indiqué : pour obtenir un effet analgésique de courte durée pendant une période d’anesthésie (prémédication, induction et entretien) et pendant la période postopératoire immédiate (salle de réveil) selon le besoin; comme supplément à titre d'analgésique narcotique lors d’une anesthésie générale ou régionale; comme prémédication à l’anesthésie lors de l’administration avec un neuroleptique tel le dropéridol en injection, pour l’induction de l’anesthésie et comme adjuvant pour le maintien de l’anesthésie générale ou régionale; comme anesthésique chez des patients à risque élevé sélectionnés recevant de l’oxygène, par exemple ceux qui subissent une intervention chirurgicale à cœur ouvert ou certaines interventions neurologiques ou orthopédiques compliquées. Le citrate de fentanyl en injection, USP, administré par voie épidurale, est indiqué pour le traitement de la douleur postopératoire après une intervention de chirurgie générale ou une césarienne. 31/03/2017 Douleur et Analgésie Monographie du système transdermique de fentanyl, janv. 2010; monographie du citrate de fentanyl injectable, mars 2006. 32

33 Système transdermique de Fentanyl
Analyze Système transdermique de Fentanyl Analyser Indication Traitement de la douleur chronique persistante modérée à intense mal maîtrisée par d’autres moyens, comme les opiacés d’association ou à action brève, et seulement chez les patients qui : • nécessitent une analgésie continue aux opiacés en tout temps pendant une période prolongée; • reçoivent déjà un traitement aux opiacés à une dose quotidienne totale d’au moins 60 mg par jour d’équivalent morphine. Caractéristiques du système transdermique Durée d'administration de la dose : 3 jours Les ajustements posologiques ne doivent pas être effectués plus souvent qu'aux 6 jours, c’est-à-dire pas avant d’avoir utilisé 2 timbres*. Renseignements supplémentaires : En raison de la possibilité d’une hypoventilation grave ou potentiellement fatale, le fentanyl (sous forme du système transdermique) est contre-indiqué : 1) dans le traitement de la douleur aiguë ou postopératoire, y compris en cas d'intervention chirurgicale en clinique externe ou en hôpital de jour; 2) dans le traitement de la douleur légère, intermittente ou de courte durée qui peut être soulagée par d’autres moyens; 3) chez les patients n’ayant jamais pris d’opiacé; 4) dans les cas de dépression respiratoire marquée, en particulier dans les milieux non surveillés qui manquent d’équipement de réanimation; 5) chez les patients qui souffrent d’asthme bronchique aigu ou grave. Fentanyl (sous forme de système transdermique) est contre-indiqué chez les patients présentant un iléus paralytique confirmé ou soupçonné ainsi que chez les patients ayant des antécédents connus d’hypersensibilité au fentanyl ou aux adhésifs utilisés dans le patch. Les événements indésirables le plus souvent observés pendant les études cliniques sur la douleur chronique non cancéreuse (sans tenir compte de leur relation de cause à effet) étaient : nausées ou vomissements, somnolence, constipation, sueurs, maux de tête, étourdissements, prurit et dépression. Chez les patients recevant du fentanyl (système transdermique), on doit réduire d’au moins 50 % la dose d’autres opiacés ou d’autres dépresseurs du SNC (y compris les boissons alcoolisées, les benzodiazépines, les anesthésiques généraux, les myorelaxants et les antihistaminiques à effet sédatif en vente libre). En cas d’usage concomitant de dépresseurs du SNC, une hypotension, une dépression respiratoire, une sédation profonde ou un coma peuvent survenir. L’utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (ritonavir, kétoconazole, itraconazole, triacétyloléandomycine, clarithromycine, nelfinavir et néfazodone) peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de fentanyl et ainsi augmenter ou prolonger des effets indésirables médicamenteux ou entraîner une dépression respiratoire potentiellement fatale. Le patient qui reçoit en concomitance du fentanyl et un inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être étroitement surveillé sur une période prolongée, avec des ajustements posologiques en cas de nécessité. * à l’exception de la première dose qui peut être réglée au bout de 3 jours 31/03/2017 Douleur et Analgésie Monographie du système transdermique de fentanyl, janvier 2010. 33

34 Morphine Disponibilité Indications
Analyze Morphine Analyser • Analgésique opiacé d’origine naturelle Disponibilité – sous forme de sulfate ou de chlorhydrate – sirops, comprimés, capsules, suppositoires et préparations injectables de teneurs diverses – présentations à libération immédiate et à libération contrôlée (voie orale) Indications – soulagement de la douleur intense – présentations à libération contrôlée ou prolongée : soulagement de la douleur intense nécessitant l’usage prolongé d’un analgésique opiacé Morphine Renseignements supplémentaires : Le sulfate de morphine à libération prolongée ne doit pas êtres administré aux patients présentant les états suivants : hypersensibilité aux analgésiques opiacés, à la morphine ou à toute composante du produit; asthme aigu ou autres troubles obstructifs des voies aériennes et dépression respiratoire aiguë; cœur pulmonaire; arythmies cardiaques; alcoolisme aigu; delirium tremens; dépression grave du SNC; troubles convulsifs; augmentation de la pression intracrânienne ou céphalorachidienne; traumatisme crânien; tumeur cérébrale; abdomen aigu soupçonné; prise concomitante d'inhibiteurs de la MAO (ou dans les 14 jours d'un tel traitement). De façon générale, on peut contrecarrer les effets de la morphine avec des agents acidifiants et les potentialiser avec des agents alcalinisants. L’effet analgésique de la morphine est potentialisé par les amphétamines, la chlorpromazine et le méthocarbamol. Les dépresseurs du SNC, comme les autres opiacés, les anesthésiques, les sédatifs, les hypnotiques, les barbituriques, les phénothiazines, les autres tranquillisants, l’hydrate de chloral et le glutéthimide peuvent augmenter les effets dépresseurs de la morphine et entraîner une dépression respiratoire, de l'hypotension, une sédation profonde ou le coma. Il ne faut pas prendre d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (y compris le chlorhydrate de procarbazine) à moins de 2 semaines de la prise de morphine. Les antihistaminiques à base de pyrazolidone, les bêtabloquants et l’alcool peuvent aussi augmenter les effets dépresseurs de la morphine. Si on envisage un traitement d’association, on devrait diminuer la dose d’un ou des deux agents. Les effets secondaires des analgésiques opiacés comme la morphine le plus fréquemment observés sont : sédation, nausées, vomissements, constipation, sensation de tête légère, étourdissements et sueurs. 31/03/2017 Douleur et Analgésie Base de données sur les produits pharmaceutiques de Santé Canada, consultée en février 2010; monographie du sulfate de morphine à libération lente, août 2009; monographie du chlorhydrate de morphine, janvier 2006. 34 34

35 Hydromorphone Disponibilité Indications
Analyze Hydromorphone Analyser • Analgésique opiacé semi-synthétique Disponibilité – sous forme de chlorhydrate – liquide ou sirop pour l’administration orale, comprimés, capsules, suppositoires et préparations injectables de teneurs diverses – présentations à libération immédiate et à libération contrôlée (voie orale) Indications – soulagement de la douleur (modérée ou) intense; certaines préparations sont destinées au soulagement de la douleur postopératoire – présentation à libération contrôlée : soulagement de la douleur chronique intense nécessitant l’usage prolongé d’un opiacé à prise orale Hydromorphone Renseignements supplémentaires : Certaines présentations de chlorhydrate d’hydromorphone offertes au Canada sont indiquées pour le traitement de la douleur chronique modérée à intense, tandis que d’autres, y compris les préparations à libération contrôlée, sont indiquées seulement pour la douleur chronique intense. Les capsules de chlorhydrate d'hydromorphone à libération contrôlée ne doivent pas être administrées à des patients présentant les états suivants : hypersensibilité aux analgésiques opiacés, à l’hydromorphone ou à toute autre composante du produit; crises d’asthme ou autres troubles obstructifs des voies respiratoires et dépression respiratoire aiguë; hausse des taux de dioxyde de carbone dans le sang; cœur pulmonaire; alcoolisme aigu; delirium tremens; dépression grave du SNC; troubles convulsifs; augmentation de la pression céphalorachidienne ou intracrânienne; traumatisme crânien; abdomen aigu soupçonné (p. ex., iléus paralytique); prise concomitante d’inhibiteurs de la MAO (ou dans les 14 jours du traitement). L’administration d’hydromorphone peut entraîner une grave hypotension chez les patients dont la capacité de maintenir une tension artérielle adéquate est compromise par une baisse de la volémie ou par l’administration concomitante de médicaments comme les phénothiazines ou certains anesthésiques. On doit administrer l’hydromorphone avec prudence et à des doses réduites : aux personnes âgées ou débilitées; aux patients dont la fonction pulmonaire, hépatique ou rénale est gravement réduite; aux patients atteints d’insuffisance corticosurrénale (p. ex., maladie d’Addison), d’hypothyroïdie, de pancréatite, d’hypertrophie prostatique, de psychose toxique ou de rétrécissement urétral. Les effets indésirables le plus fréquemment observés sont les troubles asthéniques, la confusion, la constipation, les étourdissements, les nausées, la sédation, la sensation de tête légère, la transpiration et les vomissements. 31/03/2017 Douleur et Analgésie Base de données sur les produits pharmaceutiques de Santé Canada, consultée en février 2010; monographie du chlorhydrate d’hydromorphone à libération immédiate, août 2008; monographie du chlorhydrate d’hydromorphone à libération contrôlée (capsules), août 2009. 35 35

36 Monographie des comprimés de chlorhydrate de méthadone, mars 2009.
Analyze Méthadone Analyser • Analgésique opiacé de synthèse • Seul le médecin qui bénéficie d’une exemption de Santé Canada peut fournir ou prescrire ce produit, tant pour le soulagement de la douleur que pour la réduction des symptômes de sevrage. Disponibilité – sous forme de chlorhydrate – sous forme de solutions orales et de comprimés de diverses teneurs Indication – indiquée pour le soulagement de la douleur intense • ne pas administrer aux patients n’ayant jamais pris d’opiacés Méthadone Renseignements supplémentaires : La méthadone (sous forme de chlorhydrate en comprimé, en solution buvable et en concentré à prise orale) est contre-indiquée en présence d’hypersensibilité connue à ce médicament et dans tous les cas où l’administration de narcotiques est contre-indiquée, entres autres chez les patients atteints de dépression respiratoire (en l’absence de matériel de réanimation ou de surveillance), d’asthme bronchique aigu ou d’hypercarbie. La méthadone ne doit pas être administrée en présence de diarrhée liée à la colite pseudomembraneuse secondaire à l’emploi d’antibiotiques de la famille des céphalosporines, des lincomycines (pouvant inclure la clindamycine pour usage topique) ou des pénicillines, ni de diarrhée causée par un empoisonnement, jusqu’à ce que les toxines en cause aient été éliminées des voies digestives. Il faut employer la méthadone avec prudence et en dose réduite chez le patient qui reçoit simultanément un autre analgésique narcotique, un anesthésique général, une phénothiazine ou un autre tranquillisant, un sédatif hypnotique non barbiturique, un antidépresseur tricyclique ou un autre dépresseur du SNC (dont l’alcool) afin d’éviter une dépression respiratoire, une hypotension, une sédation profonde ou le coma. Il faut employer le chlorhydrate de méthadone avec extrême prudence chez les patients souffrant d’affections s’accompagnant d’hypoxie, d’hypercapnie ou d’une diminution de la réserve respiratoire, entre autres : asthme, maladie pulmonaire obstructive chronique, cœur pulmonaire, obésité grave, syndrome d’apnée du sommeil, myxœdème, cyphoscoliose, dépression du SNC ou coma. L’administration de méthadone peut entraîner une hypotension profonde quand la capacité de préserver la tension artérielle est déjà menacée par une réduction du volume sanguin ou l’administration simultanée de médicaments comme les phénothiazines ou certains anesthésiques. Des précautions particulières s’imposent chez les patients déjà exposés à un risque d’allongement de l’intervalle QT (p. ex., en présence d’hypertrophie cardiaque, d’hypokaliémie, d’hypomagnésémie ou de prise concomitante de diurétiques). Il faut consulter la monographie de produit pour connaître la liste des interactions entre la méthadone et d’autres médicaments. LES PRINCIPAUX RISQUES LIÉS À L’EMPLOI DE LA MÉTHADONE SONT LA DÉPRESSION RESPIRATOIRE ET, DANS UNE MOINDRE MESURE, LA DÉPRESSION CIRCULATOIRE. DES CAS D’ARRÊT RESPIRATOIRE, DE CHOC ET D’ARRÊT CARDIAQUE AINSI QUE DES DÉCÈS ONT ÉTÉ SIGNALÉS. Les effets indésirables le plus souvent liés à l’emploi de la méthadone comprennent la sensation de tête légère, les étourdissements, la sédation, les nausées, les vomissements et la sudation. Ces effets semblent plus importants chez le patient sur pied et celui qui ne souffre pas de douleur intense. Chez de tels patients, l’administration de doses plus faibles est conseillée. 31/03/2017 Douleur et Analgésie Monographie des comprimés de chlorhydrate de méthadone, mars 2009. 36 36

37 Comment choisir un opiacé
Analyze Analyser Comment choisir un opiacé Critères de sélection Profils d'efficacité et d'effets indésirables passés et actuels des opiacés à courte durée d'action Commodité et probabilité d'observance thérapeutique Coût (remboursement par un régime d'assurance médicaments ou capacité de payer) Préférence du patient Antécédents d'abus, de mésusage ou de détournement (dépistage) Troubles de santé concomitants nécessitant un réglage de la posologie ou un intervalle entre les doses de certains opiacés (p. ex., morphine ou codéine en cas d'insuffisance rénale) Voie orale compromise Confirmation de l'efficacité de la molécule contre diverses caractéristiques de la douleur 31/03/2017 Douleur et Analgésie Chou R et al., 2009; Gardiner-Nix, Wisconsin Medical Journal, 2004 ; Jovey RD et al., 2002. 37

38 Analyze Adjuvants Analyser Agents dont l’indication principale* n’est pas la douleur, mais qui ont montré un effet analgésique dans certains scénarios de douleur† Synonyme de « co-analgésique », de « modulateur de la douleur » Dans la plupart des cas, l’emploi des adjuvants pour le traitement de la douleur est « hors indications ». Renseignements supplémentaires : La prégabaline, qui peut être considérée comme un adjuvant, est classée parmi les analgésiques. Cependant, il vaut la peine de souligner que cet agent est indiqué : pour le traitement de la douleur neuropathique associée à la neuropathie diabétique périphérique et aux névralgies postzostériennes chez l’adulte; pour le traitement de la douleur associée à la fibromyalgie chez l'adulte. La prégabaline peut être utile dans le traitement de la douleur neuropathique d’origine centrale chez l’adulte. À ce titre, elle a fait l'objet d'une autorisation de commercialisation conditionnelle sur la base de données cliniques prometteuses et dans l'attente des résultats d'études permettant d'attester ses bienfaits cliniques. Les patients doivent être avisés de la nature de l'autorisation. * Les gabapentanoïdes, en tant que classe, sont considérés comme des anticonvulsivants. Malgré ce fait, la prégabaline est considérée comme un analgésique. †Douleur neuropathique principalement 31/03/2017 Douleur et Analgésie 38 38

39 Conclusion 31/03/2017 Douleur et Analgésie