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Les satisfactions : traitements efficaces, robustes, avec une observance facilitée Dr Denis Lacoste Bordeaux.

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1 Les satisfactions : traitements efficaces, robustes, avec une observance facilitée Dr Denis Lacoste Bordeaux

2 Les satisfactions : LAmélioration de larsenal thérapeutique EFV INTI IF CCR5 AI INNTI AZT ETV CBV DDId4T DDC 3TC Trizivir NVP DLV TFV T-20 FTC Truvada Atripla RAL MVC ABC DRV IP RTV SQV APV IDV LPV NFV ATV TPV fAPV 1993

3 Bartlett JA, et al. AIDS 2006;20(16):2051–2064 Méta-analyse IPr, inhibiteur de protéase boosté Patients avec CV< 50 copies/mL (%) Association + 2INTI/nucleotide-INTI Augmentation des CD4 + cell / mm a,b 43 c,d e 161 e 179 f IPrINTIINNTIIP a p=0.017: IPr vs INTI b p=0.001: INNTI vs INTI e p<0.001: IPr vs INNTI ou INTI f p=0.004: IPr vs IP Réponse virologiqueRéponse immunologique c p<0.001: IPr vs IP d p<0.001: INNTI vs IP IPrINTIINNTIIP Les satisfactions Lefficacité viro-immunologique… Association + 2INTI/nucleotide-INTI

4 IP/r en choix préférentiels en 2010 en initiation de traitement (hors EFV) 2 INTIIP/rCommentaire TDF/FTC ATV/r 300/100 x 1 DRV/r 800/100 x 1 LPV/r 400/100 x 2ou LPV/r 800/200 x 1 ABC/3TC* ATV/r 300/100 x 1 LPV/r 400/100 x 2 * Uniquement si CV pl < /ml

5 ROBUSTESSE DES TRAITEMENTS

6 Traitements Robustes IP et score génotypique Mutations associées avec une résistance Mutations associées avec une résistance possible LPV/rAu moins 6 mutations parmi : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, L33F, M46I/L, I50V, F53L, I54M/L/T/V, L63P, A71I/L/V/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M I47A L76V 4 ou 5 mutations parmi : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, L33F, M46I/L, I50V, F53L, I54M/L/T/V, L63P, A71I/L/V/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M ATV/rI50L Au moins 3 mutations parmi : L10F/I/V, G16E, L33F/I/V, M46I/L, D60E, I84V, I85V, L90M DRV/rAu moins 4 mutations parmi : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, T74P, L76V, I84V, L89V 3 mutations parmi : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, T74P, L76V, I84V, L89V Octobre 2011 Score génotypique est la somme des poids accordés à chaque mutations observées et son impact sur lapparition dune résistance

7 Eole PROTOCOLE DEVALUATION DE LINTERET EN SANTE PUBLIQUE DU KALETRA ® : IMPACT SUR LA RESISTANCE AUX ARV (étude demandée par la DGS) Objectif –Evaluer, chez des patients au moins en 2 ème ligne dIP, les échappements sous LPV/r et conséquences sur le génotype de la protéase Méthodologie –Etude observationnelle transversale avec recueil rétrospectif de données –72 patients inclus entre décembre 2007 et juillet 2009 Critères dinclusion principaux –Au moins 1 IP avant LPV/r –En échec thérapeutique ( CV pl > 50/ml après 3 mois traitement par combinaison avec LPV/r - 4,2% en monothérapie ) Evaluation principale –Impact de lutilisation de LPV/r sur la survenue de mutations de résistance croisée vis-à-vis des autres IP Principaux résultats –Acquisition de nouvelles mutations sous LPV/r plus facile au delà de 7 mutations pré-existantes –Efficacité préservée de DRV et TPV après LPV/r

8 Attention à la barrière génétique Interruption de lessai Spartan Kozal MJ, et al. AIDS Abstract THLBB204. Critère principal : CV pl < 50 copies/mL à S 24 ( NC = F) Resistance à S24, n ATV + RAL (n = 63) ATV/RTV + TDF/FTC (n = 30) Echec virologique (CV pl > 50 copies/mL) 118 CV pl > 250,000 copies/mL à linclusion84 Prélèvements évaluable pour résistance * (HIV-1 RNA > 400 copies/mL) 61 Resistance génotypique et phénotypique au Raltégravir N155H2NA Q148R1NA Q148R + N155H + T97A1NA Résistance phénotypique au RAL sans résistance génotypique 1NA resistance à lATV00 resistance au TDF/FTCNA BL Patients (%) ATV BID + RAL BID ATV/RTV QD + TDF/FTC 74.6% 63.3% Semaines ATV + RAL vs. ATV/r + TDF/FTC chez les patients naïfs

9 Essai SPARTAN : Données de résistance à S24 Kozal MI., IAC Vienne juillet 2010, Abs. THLBB204. R génotypique et phénotypique n = 4 Q148R + N155H +T97A (n =1) Q148R (n = 1) N155H (n = 2) R génotypique et phénotypique n = 4 Q148R + N155H +T97A (n =1) Q148R (n = 1) N155H (n = 2) R phénotypique mais pas de mutation de R connue (n = 1) R phénotypique mais pas de mutation de R connue (n = 1) CV > 50 c/mL (n = 11) (8/11 avec CV J0 > c/mL) CV > 50 c/mL (n = 11) (8/11 avec CV J0 > c/mL) Résistance ATV (n = 0) Résistance ATV (n = 0) Résistance TDF/FTC (n = 0) Résistance TDF/FTC (n = 0) CV > 400c/mL (n = 1) CV > 400c/mL (n = 1) Résistance ATV (n = 0) Résistance ATV (n = 0) ATV + RAL Résistance RAL ATV/r + TDF/FTC CV > 400c/mL (n = 6) CV > 400c/mL (n = 6) Gène intégrase non amplifiable (n = 1) Gène intégrase non amplifiable (n = 1) CV > 50 c/mL (n = 8) (4/8 avec CV J0 > c/mL) CV > 50 c/mL (n = 8) (4/8 avec CV J0 > c/mL)

10 LOBSERVANCE : PIERRE ANGULAIRE DU SUCCÈS Enjeux et objectifs de lobservance

11 Bangsberg D et al. AIDS 2001:15: Observance IP et SIDA/Survie % sans SIDA/décès Temps en mois P = Observance O 90–100% O 50–89% O 0–49%

12 Observance IP et échec virologique Maggiolo et al. HIV Med 2007, Martin et al Antivir ther 2008, Paterson et al. Ann Intern Med 2001, Parienti et al., en préparation Qes>95% <55 Contage>90% <70 MEMS>95% <70

13 Observance facilitée Amélioration des rythmes de prise et diminution drastique du nombre de comprimés quotidiens –1 prise toutes les 4 h (monothérapie 1987) –3 prises par jour (bithérapies 1992) –>20 pilules, 3 fois/j (trithérapie 1996) –3-6 pilules, 2 fois/j (trithérapie 2002) –1 pilule, 1 fois/j (trithérapie 2007) –…? –Mais quelle « pardonnance »?

14 Lobservance Les déterminants Parienti et al. JAMA 2001 ; Mannheimer S et al. Clin Infect Dis 2002; Ammassari A et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; Ickovics JR et al. Antivir Ther 2002 ; WHO, Adherence to Long-term Therapies, 2003; Vervoort S et al. AIDS 2007 ; Glass et al. Antivir Ther Système de soin Relation Dr-Patient Traitement trop cher Pharmacie trop loin Contexte Maladie asympto. Maladie chronique Croyances et Santé Traitement Complexité du trt Lourdeur des prises Effets secondaires perçus Patient Dépression UDIV non substitué Connaissance des trts Pas prêt pour débuter Autres pathologies/trts TasP? Socio- démographique Minorité Jeune âge Pauvreté Prison – Garde à vue Soutien social

15 LEXPÉRIENCE BORDELAISE

16 Evaluation de lobservance différentielle Pharmacie de lhôpital Saint André-Bordeaux : 1 an de délivrance hospitalière exclusive du RTV (nbre de caps délivrées/jour de trmt) 100 patients 73% sous trithérapie 76,8% de bons observants 25% sous quadrithérapie 56% de bons observants 29% prennent moins de 90% de leur Norvir ® Trithérapie = meilleures observances (p = 0,048) S. Pillot-Barnetche RICAI, Paris, 07 décembre 2007 % patients observants à HommesFemmes Echantillon global 100 %35,4 %47,6 %38 % 90 %32,9 %33,3 %33 % 80 %7,6 %4,8 %7 % < 80 %24,1 %14,3 %22 % 100 % %80 %< 80 % Patients (%) TrithérapieQuadrithérapie Observance des patients (%) Relation entre lobservance et le type de thérapie

17 1.Gardner AIDS Shuter et al. CROI 2008, abstract # 803 Observance différentielle pour le RTV Augmente le risque déchec virologique et de résistance 1 Décrite pour les IP/r 2 : –35 malades suivis en double MEMS –9% ne prenaient pas de ritonavir –20% décalaient la prise du ritonavir –virosuppression si observance =>65%

18 Intérêt du « boost » des IPs par le RTV 0 0,001 0,01 0, Saquinavir/ritonavir 1600 mg/100 mg QD Saquinavir 1200 mg Temps après la dose du soir (heures) Saquinavir (ng x 10 3 /ml) 0 0,001 0,01 0, Lopinavir/ritonavir 400 mg/50 mg (dose unique) Lopinavir 400 mg (dose unique) Temps (heures) Lopinavirr (ng x 10 3 /ml) 0 0,001 0,01 0, Indinavir/ritonavir 1200 mg/200 mg Indinavir 800 mg Temps après ingestion (heures) Indinavir (ng x 10 3 /ml) 0 0,001 0,01 0, Amprenavir/ritonavir 1200 mg/200 mg QD Amprenavir 1200 mg BID Amprenavir (ng x 10 3 /ml) Temps (heures)

19 Et dans la vraie vie, quen est-il? Cohorte Aquitaine : file active 2010: 3360 patients, 3140 traités (cf rapport dactivité : « Top gagnants » des schémas thérapeutiques: –FTC+TFV+ATV/r = 16,1% –FTC+TFV+EFV = 15% –FTC+TFV+DRV/r = 8,4% –FTC+TFV+LPV/r = 5,6% –FTC+TFV+NVP = 4,8% Co-formulations utilisées dans 70% des schémas IP/r dans 68% des HAART (0,5% avec 2 IP) ATV 24%, DRV 15%, LPV 10% EFV dans 20%, RAL dans 10%

20 Descriptif des patients File active 2010 : 3360 patients –Médiane de CD4 à 557, CV<50 86% des patients AgHBs + chez 7% –3140 traités CV<50 chez 93,5% des patients traités… –200 inclus en 2010, 62% diagnostiqués 12 mois 124 mis sous traitement (17% stade C) avec une médiane de CD4 à 389 –46 FTC+TDF+DRVr –30 FTC+TDF+EFV –20 FTC+TDF+ATAr –5 FTC+TDF+LPVr –4 DRVr+RAL

21 Les recommandations ne sont pas toujours respectées intégralement… Changer un traitement efficace et bien toléré ne simpose pas toujours Le mieux peut être lennemi du bien Lextrême simplification est-elle une garantie defficacité sur le long terme? Le patient reste in fine le décideur pour son confort de vie, sa santé durant toutes ces années de traitement…

22 Conclusion Des traitements puissants et souvent plus robustes Une prise en compte indispensable –de la barrière génétique, du score génotypique Pour les IP, le boost toujours nécessaire par le ritonavir Facteur clef : lobservance à tous les étages+++! Mais quand même… Quels progrès et succès considérables…!

23 Remerciements Léquipe de la Cohorte Aquitaine Léquipe ABBOTT France


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