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1 Bioéquivalence et médicaments génériques : bases scientifiques et problématiques Bioéquivalence et médicaments génériques : bases scientifiques et problématiques.

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1 1 Bioéquivalence et médicaments génériques : bases scientifiques et problématiques Bioéquivalence et médicaments génériques : bases scientifiques et problématiques Mars 2014

2 Bioéquivalence : les hypothèses Plan de la présentation Bioéquivalence : des problèmes ? 2 Bioéquivalence : le marché des génériques

3 Change in phenytoin excipients results in epidemic toxicity [PHENYTOIN µg/mL WEEKS * Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9:

4 Lignes directrices européennes 4

5 Le site de LEMA Nouvelle ligne directrice adoptée en août

6 Bioequivalence: FDA Guidance for Industry Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) January

7 Ligne directrice européenne pour la médecine vétérinaire 7

8 Les génériques 8

9 Définition légale du générique (Directive 2001/83/EC, Article 10(2)(b)) Une définition légale a été introduite dans le Code de la Santé Publique depuis 1996 (article L CSP) : On entend par spécialité générique d'une autre spécialité, une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité. Possibilité de différences dans la composition excipiendaire 9

10 Médicaments génériques Historique : 10

11 Médicaments génériques Historique : Accès aux soins dans les pays émergents Réguler les coûts des médicaments dans le budget des comptes sociaux des pays développés (2008 : 1.3 milliards deuros économisés par la Sécurité Sociale) 11

12 Médicaments génériques Générique : dossier dAMM allégé Partie administrative Partie qualité Partie bioéquivalence In vitro In vivo RCP : identique au produit de référence Pas détude de toxicité ni defficacité Origine : USA « Hatch-Waxman Act » Soumission à la FDA dun dossier allégé sans essais cliniques Réglementation similaire pour lUE puis pour les médicaments vétérinaires 12

13 Prix des médicaments génériques en médecine humaine Si les prix baissent, la consommation devrait augmenter 13

14 14

15 Bioéquivalence : les hypothèses Plan de la présentation Bioéquivalence : des problèmes ? 15 Bioéquivalence : le marché des génériques

16 Médicaments génériques Définition : définition légale (article L.5121.CSP, 1996) Un médicament générique est une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité Deux produits sont bioéquivalents si leurs biodisponibilités après administration à la même dose sont suffisamment similaires pour que leurs effets et leur sécurité soient considérés comme étant essentiellement similaires 16

17 17

18 … similarity in terms of efficacy and safety 18

19 Le concept de bioéquivalence Exposition Profils de concentration similaires Effets similaires Concentrations Effets Temps pionnier générique 19

20 Le concept de bioéquivalence Profils de concentration similaires Effets similaires Concentrations Time pionnier générique Time Cmax (Tmax) AUC Paramètres PK similaires : AUC, Cmax 20

21 … bioavailaibities (rate and extent) … lie within acceptable predifened limits. ± 20 % 21

22 Quelles sont les limites acceptables ? Exposition = 20% Effet Marge de sécurité élevée Thérapeutique Indésirable 22

23 Exposition = 20% Effet Quelles sont les limites acceptables ? Marge de sécurité étroite Thérapeutique Indésirable 23

24 Quelles sont les limites acceptables ? Exposition = 20% Effet Thérapeutique Indésirable Effet Marge de sécurité étroite 24

25 Average Average Test Time Concentration Reference La bioéquivalence est « en moyenne » 25

26 Les 3 types de bioéquivalence Bioéquivalence moyenne Bioéquivalence de population Bioéquivalence individuelle 26

27 Bioéquivalence moyenne AUC pour le le princeps AUC pour la copie ligne didentité Population mean Intervalle déquivalence Population mean Les deux formulations sont bioéquivalentes en moyenne 27

28 Bioéquivalence moyenne AUC pour le le princeps AUC pour la copie Population mean Intervalle déquivalence Population mean Les deux formulations NE SONT PAS bioéquivalentes en moyenne 28

29 2.5% AUC pour le le princeps AUC pour la copie Intervalles déquivalence Bioéquivalence de population Un enjeux pour les traitements collectifs en médecine vétérinaire 29

30 2.5% Bioéquivalence individuelle AUC pour le le princeps AUC pour la copie Intervalles déquivalence Il y a bioéquivalence individuelle" 30

31 2.5% Bioéquivalence individuelle AUC pour le le princeps AUC pour la copie Intervalles déquivalence Il NY A PAS bioéquivalence individuelle" 31

32 Les 3 types de bioéquivalence Bioéquivalence moyenne La seule exigée pour les génériques de médicaments humains ou vétérinaires Bioéquivalence de population Un enjeu pour les traitements collectifs chez les animaux Trop exigeant en terme de tailles déchantillons ? Bioéquivalence individuelle Enjeu des substitutions en médecine humaine Trop exigeant en terme de tailles déchantillons 32

33 Bioéquivalence : les hypothèses Plan de la présentation Bioéquivalence : des problèmes ? 33 Bioéquivalence : le marché des génériques

34 Bioéquivalence et problématique des génériques 1. Bioéquivalence « en moyenne » et substitution en médecine humaine 34

35 35 La substitution nest pas traitée scientifiquement dans les guidelines Cest une mesure de gestion au niveau national

36 Le droit de substitution: un droit au quiproquo ? Mot d'origine latine (latin médiéval). Il proviendrait de quid pro quod (latin classique juridique signifiant « qui pour quoi ») signifiant « une chose à la place d'une autre ». L'expression appartenait originellement au vocabulaire pharmaceutique qui nommait ainsi un médicament pris ou donné à la place d'un autreL'expression appartenait originellement au vocabulaire pharmaceutique qui nommait ainsi un médicament pris ou donné à la place d'un autre. 36 Les apothicaires se permettaient de replacer le quid par le quod ce qui est à lorigine de lordonnance pour éviter les quiproquos

37 Generic 1 Pioneer ? yes Generic 3 yes Generic 2 ? 37 La profusion des génériques

38 Le cas des anti-épileptiques 38

39 Le cas des anti-épileptiques: remise en cause de la substitution (pas du générique) 39

40 Suite à la publication d'un communiqué de la Ligue Française Contre l'Epilepsie le 3 juillet 2007, prenant position contre la substitution entre les générique dantiépileptiques, l'AFSSAPS a mené une enquête de pharmacovigilance et a interrogé les autres agences de santé européennes. Au terme de cette enquête, il semble que la substitution princeps/générique soit un facteur qui mérite une attention notamment pour l'acide valproïque, la carbamazepine et la lamotrigine.acide valproïquelamotrigine Dans le cas de la lamotrigine, on dénombre entre 20 et 40 notifications d'événements graves pour patient-années sur la période contre 191,1 pour le générique de Sandoz. 40 Le cas des anti-épileptiques

41 41 Le cas des anti-épileptiques

42 Les résultats de l'interrogation des agences européennes ont été présentés par l'Unité de pharmacovigilance. Parmi les 18 pays ayant répondu aux infofax adressés par l'AFSSAPS en avril et octobre 2007, 8 pays ont pris des mesures concernant les médicaments génériques antiépileptiques.AFSSAPS La Belgique et le Danemark ont décidé de réduire les bornes de l'intervalle d'équivalence. Six pays ont interdit (Espagne, Finlande, Slovénie, Suède) ou encadré (Norvège, Slovaquie) la substitution de médicaments antiépileptiques par des génériques. Malgré la demande de l'Unité, les raisons ayant conduit à ces différentes prises de position n'ont pas pu être obtenues. Les impacts des différentes mesures prises ne sont pas connus non plus. 42 Le cas des anti-épileptiques

43 Rem: le principe de précaution na pas été invoqué pour cette question Le cas des anti-épileptiques : la réponse de lAFSSAPS 43

44 La communication de lassurance maladie 44

45 Le médicament générique est la copie exacte du médicament de marque (Site Web de lassurance maladie) La communication de lAM est sans nuance 45

46 Autres signaux faibles: taux de retour à loriginal Le taux de retour au princeps après substitution est plus important avec certains antiépileptiques comme la lamotrigine (12.9%) quavec des antidépresseur et des antihyperlipidémiques ( %) Etude financée par Glaxo 46

47 Une revue récente faisant le point sur les génériques dantiépileptiques 47

48 Le cas des antiépileptiques: conclusions 1. Ce qui est contesté cest la substitution, pas le générique 2. Pas dévidences fortes de problème biologique 3. Probablement dorigine psychologique dappréhension à la substitution 4. Cas des vielles substances (phénytoïne, carbamazépine) La PHT a une cinétique non-linéaire 5. Respecter le droit du patient de non substitution 48

49 Reiffel JA. Formulation substitution and other pharmacokinetic variability : underappreciated variables affecting antiarrhythmic efficacy and safety in clinical practice. Am. J. Cardiol In patients with cardiac arrhythmias, arrhythmia recurrence proarrhythmia and death have been reported in association with antiarrhythmic drug formulation substitution. Despite their reported bioequivalence, the generic agents involved were clearly not therapeutically equivalent. Accordingly, this article was written to… 49 Le cas des génériques en cardiologie

50 Y. Juillières, L. Merle, F. Claudot, P. Lechat. Modérateurs : C. Ziccarelli, N. Danchin. Séance "Point de vue" lors des XIXes Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie (Paris, janvier 2009). "Les génériques en cardiologie, un bienfait pour qui ? 50 Le cas des génériques en cardiologie

51 Neurologie – psychiatrie Borgherini G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs. Clinical Therapeutics, 2003, 25 (6) pas déquivalence defficacité Haskins LS et coll. Patient and physician reactions to generic antileptic substitution in the treatment of epilpesy. Epilepsy and Behavior, 2005, 7 23% des patients présentent des crises lors de la substitution Autres exemples 51

52 Bioéquivalence et problématique des génériques 1. Bioéquivalence « en moyenne » et substitution en médecine humaine Le cas des anti-épileptiques Remise en cause de la substitution par les prescripteurs Réponses réglementaires Interdictions ou restrictions de la substitution Réduction de lintervalle déquivalence 52

53 Bioéquivalence et problématique des génériques 2. Génériques dantibiotiques et antibiorésistance, en médecine humaine 53

54 Prix des médicaments génériques en médecine humaine Si les prix baissent, la consommation devrait augmenter 54

55 Génériques et consommation dantibiotiques Pays à consommation élevée Pays à consommation faible Nb de spécialités In: Clinical infectious deseases

56 Antibiotiques génériques : facteurs démergence dantibiorésistance 56

57 Antibiotiques génériques : facteurs démergence dantibiorésistance Nombre de spécialités Generics Prix Génériques 57

58 Antibiotiques génériques : facteurs démergence dantibiorésistance Generics Consommation Prix 58

59 Antibiotiques génériques : facteurs démergence dantibiorésistance Generics Résistances Consommation 59

60 Utilisation des génériques de fluoroquinolones en médecines humaine et vétérinaire : conclusions 60


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