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Vascularites systémiques Aspects thérapeutiques DES Médecine Interne Pierre Duffau (MCU-PH, Sce Pr Longy). 09/11/12.

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1 Vascularites systémiques Aspects thérapeutiques DES Médecine Interne Pierre Duffau (MCU-PH, Sce Pr Longy). 09/11/12.

2 PAN/HBV/HCV Cryo/HCV granulomateuses non granulomateuses nécrosantes non nécrosantes ANCA+ ANCA- Classification

3 Pronostic 1958: WG. 82% mortalité à 1 an, 89% à 2 ans. Walton EW. Br J Med, : Survie à 5 ans: WG=87% Eriksson P. J Intern Med, CS Endoxan Rituximab... Guillevin L., Medicine 2011 Jan;90(1):19

4 Objectifs Traitement dinduction (=obtention rémission) Traitement dentretien (=maintien rémission) Traitement des poussées Nouveautés

5 FFS (five factor score) –Age supérieur à 65 ans –Créatininémie > 145uMol/l –Atteinte digestive –Myocardiopathie spécifique –Absence datteinte ORL Traitement adapté à la sévérité BVAS: Birmingham vasculitis activity score

6 Traitement standard CYCAZA/MTX months Prednisolone CYC; cyclophosphamide, AZA; azathioprine, MTX; methotrexate InductionEntretien

7 Induction

8 CYCLOPS de Groot et al, Ann Int Med de leucopénie Dose cumulée plus faible

9 CYCLOPS Harper L et al, Ann Rheum Dis 2012 Suivi médian (4,3 ans) Plus de rechutes dans le groupe Pulse (p=0,029) Pas de différence mortalité, morbidité, fonction rénale

10 Induction: Traitement de référence Bolus IV de méthylprednisolone (15mg/kg/j J1, J2, J3), relais prednisone 1mk/kg/j) Cyclophosphamide IV: 600mg/m 2 (à adapter à la fonction rénale et lâge>65 ans), dose maximale: 2g/bolus J1, J15, J30, puis 750 mg/m2, dose maximale: 1.2g/bolus, toutes les 3 semaines (minimum 3 mois soit 6 bolus, maximum 12 bolus) Mukhtyar C. Ann Rheum Dis, (recommandations de lEULAR)

11 Induction: Stéroides seuls dans les vascularites de bon pronostic? In CSS patients with an FFS of 0, survival was excellent, confirming the predictive value of the FFS in this disease. First-line therapy with CS achieved remission in most patients, but relapses were common, and one-third of them required additional immunosuppressive therapy. AZA or pulse CYC was fairly effective in treating CS-resistant disease or major relapses. Over the long term, most patients continued to take oral CS, which might explain the high rate of CS-related adverse events. Guillevin L. Arthritis Rheumatism, (CHUSPAN)

12 Induction: Stéroides seuls dans les vascularites de bon pronostic? PAN: Oui Wegener: Non

13 Induction:Place du MTX? De Groot K. Arthritis Rheumatism, (NORAM) 20-25mg/semaine

14 Induction:Place des EP? EP>CS pour ESRD et indépendance dialyse Pas de =ce/survie

15 Induction:Place des anti-TNF alpha? CS + CYC + Etanercept vs CS + CYC + Placebo WGET.NEJM, Infliximab o Infliximab + traitement conventionnel: 88% de rémission o Infections sévères (21%) Booth A. J Am Soc Nephrol, Place de linfliximab dans les vascularites réfractaires Bartolucci P. Rheumatology, 2004.

16 Induction:Place du Rituximab?

17 Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (1) ACR Daprès Stone (550) WG ou MPA sévères PR3- ou MPO- ANCA+ (n = 200) 1-3 g i.v. méthylprednisone Prednisone RTX i.v. (375 mg/m 2 x 4) CYC-PBO pour 3-6 mois Prednisone RTX-PBO i.v. CYC (2 mg/kg p.o.) pour 3-6 mois AZA-PBO pour moisAZA pour mois 115 Objectif : étude RTX versus CYC en induction de rémission des vascularites à ANCA –étude de non-infériorité évaluation à 6 mois critère principal de jugement : BVAS = 0 et corticothérapie = 0 critère secondaire : BVAS = 0 et corticothérapie < 10 mg –critère dinclusion vascularites à ANCA sévères (BVAS > 3) – BVAS moyen = 8 –MPO+ (34 %) ou PR3+ (66 %)

18 Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (2) Critère principal de jugement –rémission complète à 6 mois : BVAS = 0 et corticoïdes = 0 Analyse en ITT Rituximab (n = 99) Cyclophosphamide (n = 98) Différence (%)p Oui63 (63,6 %)52 (53,1 %)10,60,089 IC 95 54,1-73,243,1-63,0 Critère secondaire de jugement - rémission à 6 mois : BVAS = 0 et corticoïdes < 10 mg La Lettre du Rhumatologue Rituximab (n = 99) Cyclophosphamide (n = 98) Différence (%)p Oui70 (70,7 %)61 (62,2 %)8,50,103 IC 95 61,8-79,752,6-71,8 116 Stone JH.NEJM, 2010.

19 Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (3) – rechute ACR Daprès Stone (550) Rituximab (n = 99) Cyclophosphamide (n = 98) p Nombre total de poussées sévères 610- Avec au moins une poussée sévère 6 (6,1 %)10 (10,1 %)- Suivi total (mois)569,3561,3- Taux de poussées sévères0,0110,0180,30 Rechute sévère dans les 6 mois La Lettre du Rhumatologue 118 Stone JH.NEJM, 2010.

20 Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (4) Tolérance –32,7 % deffets indésirables dans le groupe CYC versus 19,2 % dans le groupe RTX, essentiellement liés aux leucopénies grade > 2 plus fréquentes dans le groupe CYC (n = 16) que dans le groupe RTX (n = 5) pas de différence sur infections tumeurs RTX non inférieur à CYC p.o. dans linduction de la rémission des vascularites à ANCA sévères Pas de différence dans les sous-groupes avec atteinte rénale sévère ou hémorragie intra-alvéolaire RTX : meilleur profil de tolérance que le CYC ACR Daprès Stone (550) ! La Lettre du Rhumatologue 119 Stone JH.NEJM, 2010.

21 Rituximab dans les vascularites à ANCA. RITUXVAS (1) Étude de supériorité du RTX versus CYC dans le traitement dinduction des vascularites à ANCA (Jones et al. NEJM 2010) R CYC 2 x 15 mg/kg + RTX 4 x 375 mg/m² (n = 33) CYC 6-10 x 15 mg/kg (n = 11) ACR Daprès Jones (676) Critère dinclusion : vascularites à ANCA de diagnostic récent, avec une atteinte rénale active (biopsie avec glomérulonéphrite nécrosante et/ou hématurie +) Patients –68 ans, 50 % de Wegener et 50 % de polyangéite microscopique, BVAS 18 –PR3-ANCA 57 %, MPO-ANCA 43 % –Débit de filtration glomérulaire 18 ml/mn, avec 20 % en dialyse Critère principal de jugement : rémission persistante (BVAS 0 à 6 mois et persistant sur 6 mois) et effets indésirables sévères évalués à 2 ans 126

22 Résultats –Rémission persistante RTX 76 % versus CYC 82 % (NS) –Taux de rechutes dans les 2 groupes RTX 21 % versus CYC 18 % (p = 1,00) –Amélioration du DFG RTX 20 ml/mn/m² et CYC 16 ml/mn/m² –Insuffisance rénale terminale RTX 6 % versus CYC 0 % (p = 0,57) –Tolérance respective des traitements effets indésirables sévères : 61 % RTX versus 36 % CYC (IRR = 1,16 ; IC 95 : 0,64-2,22 ; p = 0,64) décès : RTX 18 % versus CYC 27 % (NS) Dans cette indication, la supériorité du RTX nest pas démontrée mais les profils defficacité et de tolérance à 2 ans sont comparables à ceux du CYC ACR Daprès Jones (676) 127 Rituximab dans les vascularites à ANCA. RITUXVAS (2)

23 Entretien

24 Azathioprine: Entretien: traitement de référence o 2 mg/kg/j. 12 mois à compter de la rémission o puis 1.5 mg/kg/j pendant…. 5 ans? o intolérance o que faire en cas de rechutes?

25 Entretien: place du MTX? MTX (7.5 mg/s à 20mg/s à 8s) vs LEF (100mg/j/3j. 20mg/j/4s. 30mg/J/2ans) Arrêt de lessai dans le bras MTX pour rechutes précoces Metzler C. Rheumatology, MTX (0.3 mg/kg/s) vs AZA (2mg/kg/j) pendant 12 mois Pas de différence pour ES (décès, arrêt du traitement) Pas de différence pour le taux de rechutes à 12 mois ES (56% MTX vs 46% AZA) Pagnoux C. N Eng J Med, 2008.

26 Entretien: place du MMF? Plusieurs essais ouverts suggèrent lefficacité du MMF dans le maintien de la rémission Hiemstra TF. Nephron Clin Prat, Mycophenolate Mofetil vs Azathioprine for Remission Maintenance in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2010;304(21): MMF (2g/j) vs AZA (2mg/kg/j) Rechutes: MMF 55% vs AZA 38% ES: pas de différence

27 Rituximab et maintien de la rémission A: Induction par ritux (n=28) B: Induction par ritux puis entretien ritux (1gr/6mois/2ans) (n=45) C: Patients A en rechute puis entretien (n=19) A B C Smith RM. Arthtritis Rheum,Nov 2012

28 La réponse au rituximab dans les vascularites à ANCA est stable sur le long terme (1) Les études RAVE et RITUXVAS ont démontré lefficacité du rituximab dans les vascularites à ANCA Objectif de cette nouvelle étude : –identifier le type de réponse et de rechute après un traitement par rituximab –identifier les marqueurs biologiques prédictifs dune rechute Étude ouverte et prospective chez des patients atteints dune vascularite sévère (n = 23) résistante au cyclophosphamide (ou contre-indication) EULAR Daprès Dass S. et al., abstract OP0049, actualisé BVAS 3.0 VDI CRP Retraitement à la suite dun diagnostic clinique de rechute J1 J15 M6 Réponse : Complète : BVAS = 0 Partielle : BVAS < 50 % Réduction des doses de corticoïdes ou dimmunosuppresseurs Prednisolone 60 mg/j30 mg/j Rituximab Méthylprednisolone M3 M9M12 M15

29 Diminution du BVAS de 9,9 à 1,2 à la 26 e semaine post-RTX Réponse prolongée, souvent beaucoup plus que 24 semaines Rechute moins sévère que la présentation initiale et avec une bonne réponse au nouveau traitement Pas daggravation des lésions séquellaires avec ce traitement instauré en cas de rechute Pas didentification de biomarqueurs permettant de prédire la réponse ou la rechute La réponse au rituximab dans les vascularites à ANCA est stable sur le long terme (2) Taux de rémission après chaque cycle EULAR Daprès Dass S. et al., abstract OP0049, actualisé Délai de rechute Patients (%) (n = 23) (n = 16)(n = 13) Cycle 1Cycle 2Cycle 3 ComplètePartielle Non Cycle 1 : 82 semaines Cycle 2 : 76 semaines Cycle 3 : 92 semaines Semaines post-RTX Patients sans rechute (%) p = 0,376 Délai moyen avant rechute

30 Rechutes

31 Rechutes: PEC mal codifiée Corticothérapie CYC EP MMF LEF IgIV Infliximab Rituximab WG: Penser au Bactrim (diminution du portage de Staph Aureus, mais pas de preuve sur la prévention des rechutes))

32 - Etude phase II prospective, randomisée, multicentrique, ouverte avec 2 groupes parallèles évaluant le Rituximab pour maintenir la rémission des patients atteints de vascularites à ANCA après une 1ère poussée ou une rechute Traitement conventionnel pour obtenir la rémission (corticoïdes et cyclophosphamide) Randomisation pour recevoir pendant 18 mois: - soit du Rituximab 500 mg J1 et J15, puis une inj systématique tous les 6 mois avec 5 perfusions au total - soit azathioprine 2mg/kg/j Protocole MAINRITSAN

33 IgIV/6mois chez patients en rechutes Martinez V. Arthritis Rheum, 2008.

34 - Essai prospectif multicentrique randomisé - 21 patients avec maladie de Wegener, âge moyen 52 ans en rechute ou en échec sous corticoïdes et immunosuppresseurs Rituximab n=10 Infliximab =11 pas été mis en évidence de différence significative au mois 12 pour le taux des ANCA, le nombre de rémissions complètes ou partielles et le nombre d'échecs de traitement 2 décès, un en rapport avec une aspergillose invasive sous infliximab, et un d'une mort subite sous rituximab Guillevin L. ACR 2008; Abstract 1873 Etude RATTRAP

35 REMAIN Protocole EUVAS - coordonné en France par le GFEV (promotion CHRU Lille) Granulomatose de Wegener (formes systémiques), polyangéite microscopique, glomérulonéphrite pauci- immune avec anticorps anti-MPO : traitement d'attaque par cyclophosphamide et corticoïdes (maxi 12 mois), puis comparaison d'un traitement d'entretien par azathioprine (Imurel) "court" (arrêt entre le 21 et 27 mois après le diagnostic) versus "long" (arrêt entre 48 et 54 mois après le diagnostic). Inclusions closes

36 PAN -VHB, PAN-VIH Corticothérapie courte (- de deux semaines) Echanges plamsatiques combinés traitement anti-viral Cryoglobulinémie-VHC Traitement antiviral +/- Corticothérapie faible dose Rituximab (protocole lymphome) Echanges plasmatiques +/- Anti-IL2????

37 Rituximab – Traitement des cryoglobulinémies mixtes de type 2 (1) Schéma général Étude de phase III Objectif : évaluer lefficacité et la tolérance du rituximab (RTX) [groupe B] en comparaison avec le meilleur traitement (groupe A) actuellement disponible pour des patients atteints dune cryoglobulinémie mixte secondaire ou non à une hépatite C et présentant : –une glomérulonéphrite active –des ulcères cutanés –une neuropathie périphérique Critères dinclusion : échec, contre-indication ou mauvaise tolérance du traitement antiviral (interféron + ribavirine) chez les patients atteints dune hépatite C Critère principal dévaluation : maintien thérapeutique : RTX vs traitement conventionnel 93 % des patients étaient atteints dune hépatite C R Groupe A (n = 29) Groupe B (n = 28) EULAR Daprès de Vita S.J. et al., abstract OP0120, actualisé

38 Maintien du traitement : A vs B (RTX) Rituximab – Traitement des cryoglobulinémies mixtes de type 2 (2) Résultats Jours Survie (%) EULAR Daprès de Vita S.J. et al., abstract OP0120, actualisé Répondeurs Nombre de patients % Groupe A1/293,4 Groupe B20/2871,4 Groupe A>B 13/2356,5 Efficacité globale du RTX (B + A>B) Réponse clinique chez 34/51 patients : - néphrite : 10/15 - ulcères cutanés : 7/7 RTX (B) Traitement conventionnel (A) À M6 71 vs 3 % À M24 61 vs 3 % p < 0, neuropathie périphérique : 17/29 Maladies auto-immunes : cryoglobulinémie

39 Rituximab – Traitement des cryoglobulinémies mixtes de type 2 (3) Résultats Répondeurs RTX (B + A>B) n = 36 Délai de rechute sous RTX 12 mois Survie (%) 65 % 50 % AB A>B Effets indésirables (EI) 2/297/284/23 EI sévères (infection) 3/29 (1/3) 5/28 (1/5) 6/23 (2/6) Total5/2912/2810/23 RTX est plus efficace quun traitement conventionnel sur latteinte rénale, cutanée et neurologique Pas de problème de tolérance majeur Changement rapide pour RTX EULAR Daprès de Vita S.J. et al., abstract OP0120, actualisé 22 mois Tolérance

40 Conclusion D Rituximab: en induction et maintien

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